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摘要
簡介2型糖尿病(T2DM)患者存在各種嚴重的衰弱影響的風險。T2DM患者最嚴重的並發症之一是由骨微環境變化引起的骨骼疾病。因此，T2DM患者易碎性骨折發生率較高。有各種各樣的治療方法可以抵消這種影響。一些抗糖尿病藥物，如二甲雙胍，已被證明對骨骼健康有積極的影響，無需在患者的治療計劃中添加額外的藥物。中國的隨機對照試驗(RCT)研究也提出了抗骨質疏鬆藥物治療作為一種可行的替代治療策略。之前的網絡meta分析(NMAs)和關於這個主題的meta分析沒有包括所有可用的RCT試驗，或者隻進行了成對比較。我們提出了一種兩部分NMA方案，該方案結合了所有可用的RCT數據，從降低T2DM成人患者骨折發生率、增加骨密度(BMD)和改善骨轉換標誌物(BTMs)適應症的能力方麵對抗糖尿病(第一部分)和抗骨質疏鬆(第二部分)藥物治療進行了最全麵的排名。
方法與分析我們將在在線醫學文獻分析與檢索係統、摘要pta Medica數據庫、PubMed、Web of Science、護理及相關健康文獻累積指數、Cochrane中央對照試驗注冊中心和中文文獻來源(中國國家知識基礎設施、重慶維普信息、萬方數據、萬方醫學在線)中搜索符合我們標準的rct。我們將納入采用抗糖尿病(第1部分)或抗骨質疏鬆(第2部分)治療的T2DM成年患者，並將其納入我們的研究中。我們將執行標題/摘要和全文篩選以及數據提取副本。將對每項研究的偏倚風險進行一式兩份的評估，並根據推薦評級評估、發展和評估框架，使用網絡薈萃分析的置信度來檢查證據的質量。我們將使用R和gemtc來執行NMA。我們將以加權或標準化的平均差異報告BMD和BTMs的變化，並將骨折發生率作為or報告。我們將使用累積排名曲線下的表麵分數來提供幹預措施排名的數值估計。
倫理與傳播這項研究不需要倫理批準。NMA的兩部分研究結果將在同行評議的期刊上發表，並在會議上發表。我們的目標是對T2DM骨病的治療進行最全麵的定量分析。我們的分析應該能夠為醫生和患者提供最新的抗糖尿病藥物和抗骨質疏鬆藥物治療建議，以維持T2DM患者的骨骼健康。
PROSPERO注冊號CRD42019139320。
- 糖尿病
- 骨骼疾病
- 骨折
- 網絡分析
- anti-osteoporotic代理
- 抗糖尿病
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
統計數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
在中文數據庫中檢索抗糖尿病藥物治療2型糖尿病骨病的療效，將獲得新的隨機對照試驗(RCT)證據。
使用網絡元分析技術來分析抗骨質疏鬆治療的相對療效，將允許我們包括新的治療武器，如唑來膦酸和利塞膦酸。
隻納入隨機對照試驗，並使用偏倚風險、推薦分級評估、發展和評價以及比較調整漏鬥圖對試驗和網絡的質量進行評估。
中國臨床醫生可能不使用與西方臨床醫生相同的程序和實踐，因此，中國rct的結果可能不適用於西方醫療保健係統。
本研究設計不允許比較抗糖尿病藥物與抗骨質疏鬆治療或兩者的組合。
簡介
糖尿病(DM)是一種代謝性疾病的流行病，在全球範圍內發病率和死亡率都很高。2型糖尿病(T2DM)占美國所有成人糖尿病病例的90%-95%，是最常見的糖尿病類型。12型糖尿病的特征是相對胰島素缺乏，源於胰腺β細胞功能障礙和器官的胰島素抵抗。2T2DM可由多種因素引起，包括體重過重、缺乏運動以及糖和脂肪攝入。3.在過去幾十年裏，全球2型糖尿病發病率顯著增加，從1980年的1.08億人增加到2017年的4.51億人。4個5由於這一趨勢，到2045年，全球2型糖尿病患者人數預計將增加到6.93億人。5隨著發病率的上升，對醫生來說，了解最優的臨床策略以抵消T2DM的衰弱效應至關重要。
T2DM患者的眾多並發症之一是骨骼虛弱和脆弱性骨折。6與沒有T2DM的患者相比，T2DM患者的骨吸收加速，成骨細胞介導的骨形成受損，骨質量較差。7研究表明，胰島素抵抗引起的高血糖可導致膠原蛋白產生晚期糖基化終產物(AGEs)，刺激成骨細胞凋亡，誘導膠原蛋白排列排列異常。8AGEs對骨微環境的影響，以及細胞因子產生異常和神經骨骼功能受損，使T2DM患者患骨質疏鬆和夏科關節病等骨骼疾病的風險更高。9日10
幾項觀察性研究調查了骨密度(BMD)(骨質疏鬆症的指標和脆性骨折的替代標記物)與2型糖尿病之間的關係，結果顯示，與健康對照組或基線相比，2型糖尿病患者的BMD值增加。11 - 14號然而，先前的研究表明，T2DM患者發生骨折的風險增加與骨密度無關。15 - 17日骨轉換標誌物(BTMs)是衡量骨形成和吸收速率的指標，已被證明在T2DM患者中也會惡化。18這些體征和症狀，加上T2DM人群中椎體骨痛的高患病率，表明管理T2DM誘導的骨病對於改善患者的生活質量和臨床結果至關重要。19
最近的研究表明，一些抗糖尿病藥物，如二甲雙胍和磺酰脲類藥物，對骨骼健康有積極作用，並可能降低T2DM患者骨折的發生率。20 21因此，抗糖尿病藥物可以作為2型糖尿病骨病的潛在治療策略，而不必在患者的治療計劃中引入新的藥物。然而，並不是在每一類抗糖尿病藥物中都觀察到這種效果。例如，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑製劑可增加T2DM患者的骨吸收，並對骨健康產生負麵影響。22與此同時，一係列大規模隨機對照試驗(rct)提出了通過使用抗骨質疏鬆治療(如雙磷酸鹽、降鈣素、維生素D和鈣補充劑)來對抗2型糖尿病骨病的替代策略，並取得了令人滿意的結果。23日24
我們確定了兩個以前評估抗糖尿病藥物對T2DM患者骨折風險影響的網絡薈萃分析(NMAs);然而，這些研究隻關注SGLT2抑製劑，因此沒有納入所有可用的RCT數據。25日26日我們確定了一項來自中國的關於使用阿侖膦酸鈉作為T2DM患者抗骨質疏鬆治療的meta分析;盡管如此，meta分析並沒有考慮到所有可用的抗骨質疏鬆治療藥物。27
因此，我們建議對rct進行兩部分的係統回顧和NMA，以調查以下研究問題:不同的抗糖尿病和抗骨質疏鬆藥物治療對成年T2DM患者的比較效果(就骨折發生率而言)是什麼?我們還將研究這些藥物對BMD和BTMs的比較效果，作為我們的次要結果。我們將比較第一部分分析的抗糖尿病藥物和第二部分分析的抗骨質疏鬆藥物治療。
方法與分析
我們將根據納入醫療幹預的NMA的係統審查和薈萃分析的首選報告項目進行這兩部分的係統審查和NMA。28本議定書的任何重大修訂將連同審查結果一起報告和公布。
合格標準
參與者類型
我們將納入根據世界衛生組織(who)、美國糖尿病協會(ADA)或國際糖尿病聯合會(IDF)推薦的標準診斷為T2DM的成年患者(18歲或以上)。29-31
我們的數據庫搜索可能會產生出版日期範圍廣泛的研究;因此，我們可能會看到來自世衛組織、ADA和IDF的不同標準，因為這些建議往往會定期更新。為了包括足夠數量的數據用於分析，我們將不限製研究使用的確切標準集。
在分析的第一部分中包括的患者不應接受任何形式的可能影響骨代謝的額外抗骨質疏鬆治療。然而，由於抗糖尿病藥物有時對阻止T2DM的進展至關重要，基於倫理考慮，抗糖尿病治療將被允許用於分析的第二部分。
根據診斷標準，被標記為“糖尿病前期”的患者將不包括在本研究中。
研究類型
我們將包括平行組隨機對照試驗。如果隨機對照試驗采用交叉設計，則將使用第一次交叉之前的最新數據。
幹預措施的類型
在第一部分的分析中，我們將包括任何常用的抗糖尿病藥物。這可能包括(但不限於)磺酰脲類、甲酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α -葡萄糖苷酶抑製劑、二肽基肽酶-4抑製劑、胰高血糖素樣肽-1激動劑和SGLT2抑製劑。如果數據允許，安慰劑、胰島素補充和/或生活方式改變/不包括藥物治療。因為同時治療在臨床環境中很常見，任何抗糖尿病治療的組合也將包括在治療武器中。
在第二部分的分析中，我們將包括任何用於管理骨質流失的抗骨質疏鬆藥物治療。這可能包括(但不限於)雙磷酸鹽(如阿侖膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸)、降鈣素、鈣、維生素D或D類似物(如骨化三醇或阿爾法骨化醇)。如果數據允許，安慰劑和未治療(即，沒有抗骨質疏鬆治療)也將包括在治療部分。我們將包括多種抗骨質疏鬆治療的組合。
我們將根據每日劑量來區分治療組(例如，阿侖膦酸鹽5 mg vs阿侖膦酸鹽10 mg);然而，如果有rct由於劑量的原因不能被納入網絡，我們將忽略劑量，合並治療組以促進網絡連接。
主要的結果
骨折的發生率
我們將根據最新隨訪收集的數據評估骨折發生率。如果數據允許，我們將對椎體和非椎體骨折進行單獨分析。骨折的定義將根據個別研究標準進行定義。
二次結果
骨密度的變化
我們將從基線開始評估骨密度的變化，包括百分比和絕對變化。骨密度變化的計算必須基於最近一次隨訪時收集的骨密度數據。
我們將分析腰椎、股骨頸、全髖關節、沃德三角和大轉子的骨密度讀數。T-score和Z-score的絕對變化和百分比變化不包括在本分析中。
研究鑒定的檢索方法
電子資料庫查冊
從創建到2019年10月，我們將對醫學文獻分析與檢索係統(MEDLINE)、摘錄pta醫學數據庫(EMBASE)、科學網絡、護理及相關健康文獻累積索引(CINAHL)和Cochrane對照試驗中央登記處(Central)進行圖書館輔助檢索。我們將使用相關的醫學主題標題(MeSH)術語，以確保廣泛和適當的標題和摘要(見在線補充數據1）.
主要的中文數據庫，包括萬方數據、萬方醫療在線、中國知網(CNKI)和重慶維普信息(CQVIP)，也將使用定製的中文搜索策略進行搜索在線補充數據2）.
將使用一套單一的、全麵的搜索策略來確定與分析的兩個部分相關的研究。我們不會對分析的兩個部分分別執行數據庫搜索。
其他數據來源
我們將手動搜索以前的元分析和NMAs的參考列表，以獲得被收錄的文章。我們還將審查已發表或未發表的已注冊研究的ClinicalTrials.gov和世衛組織國際臨床試驗注冊平台。
數據收集和分析
研究選擇
我們將獨立進行標題和摘要篩選，並使用Rayyan一式兩份。35隻有當兩名審稿人認為該研究與分析的第一部分或第二部分相關時，才會選擇該研究進行全文篩選。
全文篩選亦會一式兩份進行。我們將通過討論和協商一致解決任何衝突，或聘請第三方作者進行仲裁。我們將確定特定於第一部分和第二部分的文章，並在文章篩選的這一階段將它們分開。根據我們的收錄標準，我們不期望任何文章同時出現在第一部分和第二部分。
數據收集
我們將獨立進行數據收集，並使用事先開發的數據提取表一式兩份。我們將通過聘請第三方作者來審核數據來解決差異。提取表對於分析的兩個部分是相似的，如數據項部分所述。
偏頗的風險
我們將獨立評估偏倚風險(RoB)，並使用Cochrane協作網的工具在隨機試驗中評估RoB。36兩名審稿人將從七個方麵評估每篇文章中的偏見:隨機序列生成、分配隱藏、參與者和人員的盲化、結果評估的盲化、結果數據的不完整、選擇性報告和其他偏見來源。
如果大多數領域被認為是低風險的，該研究將被分配為低RoB。同樣，如果大多數領域被認為是高風險或不明確的風險，該研究將分別被分配為高風險或不明確的RoB。如果一項研究的低域和高域、低域和不清楚域、高域和不清楚域(例如，三個高風險域、三個低風險域和一個不清楚域)的數量相等，則該研究將被分配為一個不清楚的總體RoB。
中國試驗的特殊考慮
中國的隨機對照試驗經常被報道對盲法、隨機化和分配隱藏技術的描述很差。部分原因是中國臨床醫生對RCT設計的認識不夠;我們還推測，與西方研究相比，中國期刊文章的篇幅通常被限製在較短的長度(1-2頁)，這迫使中國作者對他們的方法進行精簡描述。37
由於這些因素，我們將分別報道西方和中國文章的RoB結果。如果我們觀察到兩組文章的RoB有顯著差異，我們將在最終出版物的補充材料中加入額外的分析，並分別分析中文和英文rct。
數據項
文獻數據
作者、出版年份、試驗注冊號、數字對象標識符、出版期刊、資金來源和利益衝突。
方法
參與中心數量、研究設置、盲法、研究階段、登記時長、隨機和分配方法、骨密度測量技術、骨折檢測技術、BTM檢測方法和檢測類型。
基線數據
#隨機，#分析，#失隨訪，平均年齡，性別，#絕經後，自糖尿病診斷以來的平均持續時間，基線骨折(椎體和非椎體)患病率，基線骨密度，BTMs。
結果
最終骨密度測量值或骨密度與基線相比的百分比/絕對變化，#最新隨訪時椎體骨折發生率，#最新隨訪時非椎體骨折發生率。與基線相比，BTMs的變化百分比。
其他數據
不良事件，抗糖尿病和抗骨質疏鬆治療的描述(即，劑量，持續時間)，平均隨訪。
統計分析
網絡分析
我們將使用R V.3.5.1進行所有統計分析。38我們將使用基於貝葉斯概率框架的gemtc 0.8-3庫執行NMAs。39由於我們預計由於方法的差異，研究之間存在顯著的異質性，因此我們將使用隨機效應模型。40
在分析的第一部分中，我們將使用未接受有效抗糖尿病藥物的患者，如使用生活方式選擇管理2型糖尿病的患者作為對照。如果不存在這種治療手段，將使用安慰劑或隻使用胰島素的患者。
在第二部分的分析中，未接受抗骨質疏鬆治療的患者將作為對照。如果這個治療組不存在，將使用安慰劑患者代替。為了簡化我們的分析，我們將不在這部分分析中考慮同時服用抗糖尿病藥物。
對於骨密度的變化，如果所有納入的研究使用相同的刻度(例如，如果骨密度變化僅以百分比變化報告)，我們將以加權平均差異(WMDs)和95%可信區間(CrIs)的形式報告分析結果。否則，我們將以標準化平均差異(smd)的形式報告這些結果，以包括所有可用的RCT數據。對於BMD結果，我們將使用SMD，即使BMD變化可以在絕對變化和百分比變化之間轉換，以避免SD值的估計。然而，由於smd對大多數臨床醫生來說難以解釋，我們將用wmd補充我們的BMD結果，隻考慮BMD的百分比變化。41 42btm將作為百分比變化的WMD進行分析。骨折發生率將被報告為OR，對應的95% CrIs，對於治療組中沒有骨折事件的研究，將應用0.5的連續性校正因子。43我們將運行所有網絡模型至少10萬次迭代，以確保收斂。
由於我們預計裂縫事件的數量是適中的，如果沒有足夠的裂縫數據進行NMA(例如，沒有可用的網絡連接或在任何研究中沒有裂縫事件)，我們將敘述描述我們納入的關於裂縫發生率的研究結果。
治療排名
我們將使用累積排名曲線下表麵(SUCRA)分數來提供對治療排名的估計。SUCRA評分範圍從0到1,SUCRA評分越高，說明治療組越有效。44
缺失的數據
我們將嚐試聯係原始研究的作者，以獲取缺失或未發表的數據。缺失的SD值可以使用《Cochrane幹預係統評論手冊》中描述的方法進行計算。45
非均質性評價
我們將使用I來評估每個結果網絡的統計異質性2統計學和Cochrane Q測試。46我們會考慮一個I2指數≥50%表示異質性嚴重2>指數75%表明異質性非常嚴重。我們將使用元回歸分析來探索異質性的潛在來源。
不一致
我們將使用節點分裂方法來評估不一致性。47我們將使用元回歸分析來探討任何顯著不一致的跡象。
證據的質量
我們將使用網絡薈萃分析(CINeMA)的可信度web應用程序來評估NMA調查結果的可信度。50CINeMA堅持推薦分級評估、發展和評價(GRADE)方法，通過基於六個標準評估網絡質量來評估證據質量:研究內偏差、跨研究偏差、間接性、不精確性、異質性和不連貫性。51 52
CINeMA對NMAs使用頻率論方法，這與gemtc使用的貝葉斯方法不同。然而，以往的研究表明，頻率估計和貝葉斯網絡估計之間沒有顯著差異，因此，CINeMA分析的結果應該適用於我們的貝葉斯網絡。53我們將使用結果彙總表報告我們的GRADE分析結果。
多元回歸
除了T2DM外，骨吸收增加和骨折發生率增加還有幾個潛在因素，如性別、絕經後狀態和年齡。54既往基線骨折也與後續骨折的較高風險相關。55 56研究之間這些特征的差異可能導致顯著的異質性和不一致性。因此，我們將進行元回歸分析，以檢查與這些特征相關的協變量效應。
我們將對患者中女性比例、絕經後患者比例以及BMD、BTM和骨折結果的中位年齡進行meta回歸分析。我們還將對常見的臨床參數進行meta回歸，如診斷時間、給藥時間和所有結果的隨訪時間。對於骨折發生率，我們將對基線時的骨折患病率進行meta回歸。我們假設，平均年齡的增加，以及女性和絕經後患者在人群中的比例的增加，將導致較少的陽性BMD變化，骨形成BTM水平的降低和骨折發生率的增加。較長的診斷時間也會引起這些影響。同樣，基線時普遍骨折數量的增加也會導致骨折發生率的增加。我們假設延長用藥時間將增加骨密度和骨形成BTM水平，同時減少骨折。增加隨訪時間和診斷後的時間會產生相反的效果。
由於我們在分析的第二部分中不會考慮同時使用降糖藥的效果，我們將對第二部分中同時使用降糖藥的情況進行分類薈萃回歸，以檢驗降糖藥的影響。我們還將對研究地點進行分類元回歸，以檢驗中西方醫療保健環境差異的影響。
患者和公眾的參與
我們邀請了一些專攻糖尿病、內分泌學或矯形外科的醫生來幫助我們完善我們的研究問題以及主要和次要結果。然而，他們沒有參與本研究的任何其他方麵的設計，也沒有參與本方案的起草。由於我們提出的研究設計的性質，讓患者參與我們的方案或研究是不合適的。
討論
以前關於抗糖尿病藥物和骨折風險的NMAs主要集中在SGLT2抑製劑上，文獻搜索僅限於西方數據庫。25日26日中國有關T2DM患者使用抗骨質疏鬆治療的meta分析僅限於阿侖膦酸鈉，並且僅對中國數據庫進行了搜索。27因此，這些最新的分析沒有包括所有可用的隨機對照試驗數據。
這項由兩部分組成的研究旨在通過整合現有的全部全球隨機對照試驗證據，顯著擴展之前的所有分析。據我們所知，我們提出的研究將是第一個使用NMA方法評估多種抗骨質疏鬆藥物在T2DM患者中的相對效果的綜述，它將是使用多語言搜索策略評估抗糖尿病藥物對骨骼健康影響的最全麵的分析。
我們的回顧有幾個優點。首先，我們將把我們的數據庫搜索擴展到我們分析的第一部分的中文數據庫。由於中國龐大的患者群體和促進藥物研究的法規，納入中國rct將有助於加強我們分析的力量和準確性。57此外，我們將使用NMA技術分析抗骨質疏鬆藥物治療的rct。這一戰略將使我們能夠包括所有可用的治療手段，包括利塞膦酸、唑來膦酸和降鈣素。我們已經確定了檢驗這些治療方法的試驗，但是，由於成對元分析研究設計的限製，它們沒有包括在最新的分析中。23 24 58最後，我們將隻納入RCT數據，並使用Cochrane協作網(The Cochrane Collaboration)用於評估隨機試驗RoB的工具、CINeMA和比較調整漏鬥圖來評估納入研究和網絡的質量。
我們的審查也有局限性。中國臨床醫生可能不采用與西方臨床醫生相同的程序和做法(如更高的藥物劑量和不同的藥物配方);因此，中國rct的結果可能並不適用於西方醫療體係。此外，我們不能直接比較抗骨質疏鬆治療和抗糖尿病治療的療效，也不能將抗骨質疏鬆治療和抗糖尿病治療的組合與我們的研究設計進行比較。
盡管存在這些局限性，我們的兩部分NMA可能是迄今為止在T2DM患者中評估抗糖尿病和抗骨質疏鬆治療的最大定量綜合。我們的研究將幫助醫生和患者選擇對2型糖尿病患者骨骼健康最有利的抗糖尿病方案，以及選擇最佳的抗骨質疏鬆方案作為並發的補充治療。我們的研究也可能突出了在之前的分析中沒有討論的有前景的治療策略，為醫生和研究人員提供了未來的研究方向。
倫理與傳播
我們不希望從事出版最低出版單位(public)的做法。59因此，我們將嚐試將擬議的兩部分研究合並為一份出版物進行傳播，因為這兩部分都與t2dm誘導的骨病主題高度相關。然而，如果合並的出版物超過了出版商所規定的字數和數字限製，我們將以兩份單獨的出版物出版擬議的研究。擬議的審查結果將在同行評議的期刊上發表，並在會議上發表。
致謝
我們要特別感謝麥克馬斯特大學健康科學學院的Emma Huang，她花了大量時間來徹底審查我們的方案。
參考文獻
腳注
貢獻者JD對作品的構思和設計做出了重大貢獻，起草了作品並進行了實質性的審查。UA和TD起草了工作並進行了實質性的審查。OC和SS對工作方法作出了重大貢獻。AB對作品的構思做出了貢獻，對作品進行了實質性的審查，並對最終作品進行了修改。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人同意發表不是必需的。
倫理批準這項研究不需要倫理批準。
來源和同行評審不是委托;外部同行評審。