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摘要
目標原發性醛固酮增多症(PA)的準確亞型分類對於評估最佳治療方案至關重要。本研究旨在評估腎上腺影像學對單側PA分類的診斷準確性。
方法從2000年1月1日至2020年2月1日，對PubMed、EMBASE和Cochrane數據庫進行了係統檢索，用於所有使用CT或MRI確定單側PA的研究，並對侵入性腎上腺靜脈采樣(AVS)的結果進行了驗證。使用雙變量隨機效應模型評估總結診斷準確性。進行亞組分析、meta回歸和敏感性分析，探討可能的異質性來源。
結果共確定了25項研究，涉及4669名受試者。總體分析顯示，CT/MRI識別單側PA的綜合敏感性為68% (95% CI: 61%至74%)，特異性為57% (95% CI: 50%至65%)。對比傳統CT組，CT增強組的敏感性更高(77% (95% CI 66% ~ 85%) vs 58% (95% CI 50% ~ 66%)。PA篩選試驗分層亞組分析顯示，醛固酮-腎素比例(ARR)組敏感性高於非ARR組(78% (95% CI 69% ~ 84%) vs 66% (95% CI 58% ~ 72%))。四項研究報告了年齡≤40歲PA患者的診斷準確性，總體敏感性為71%，特異性為79%。meta回歸顯示樣本量對敏感性有顯著影響，年齡和研究質量對特異性有顯著影響。
結論CT/MRI在正確識別單側PA方麵沒有出色的敏感性或特異性，不是侵入性AVS的可靠替代方案。即使是年輕患者(≤40歲)，僅根據影像學結果，21%的患者也會進行不必要的腎上腺切除術。
- 高血壓
- 內分泌腫瘤
- 心髒病學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
這項研究是第一個綜合關於腎上腺成像對原發性醛固酮多症分類診斷價值的證據的薈薈性分析，並證明即使在年輕患者(≤40歲)中，CT/MRI也不是侵入性腎上腺靜脈采樣(AVS)的可靠替代方法。
本係統綜述和薈萃分析的主要方法限製是排除了未發表的高質量試驗和外語出版物。
另一個潛在的限製是我們遇到了不同的AVS方法和側化標準的巨大差異，這也可能影響診斷準確性的結果。
簡介
原發性醛固酮增多症(PA)是內分泌高血壓最常見的原因之一，在頑固性高血壓患者中患病率約為20%，在重度高血壓患者中患病率為10%，在無並發症高血壓患者中患病率為6%。1越來越多的臨床和流行病學證據表明，即使在控製了血壓升高後，PA在治療前也會放大原發性高血壓以外的心腦血管並發症。2 3然而，單側切除PA的患者比匹配的原發性高血壓患者的風險略高。雙側PA患者血漿腎素活性未被抑製與原發性高血壓患者具有相同的風險概況;腎素活性仍然被抑製的患者的風險是對照組的四倍，而通過滴定礦化皮質激素受體拮抗劑治療來提高腎素可能會降低這種額外的風險。4個5因此，早期診斷和特異性治療是逆轉靶器官損傷、預防心腦血管事件發生的關鍵步驟。
為PA患者選擇最合適的治療策略需要區分單側和雙側形式的PA。前者需要單側腎上腺切除術，主要包括醛固酮產生腺瘤和單側腎上腺增生(不常見)。相比之下，後者，也被稱為特發性醛固酮增多症，是最佳的治療目標藥物治療。3.關於單側和雙側亞型的區分，目前所有臨床實踐指南都推薦腎上腺靜脈取樣(AVS)作為亞型診斷的標準程序。6 7然而，AVS的一些缺點已經被報道，例如它的技術挑戰，侵入性，不標準化的程序，高成本和缺乏可用性。因此，迫切需要在不犧牲準確性的情況下探索替代診斷方法。
腎上腺CT或MRI成像，由於表現容易和相對可及性，建議作為亞型分類的第一步。8目前已有大量研究評價了CT/MRI在PA亞型診斷中的診斷效果，但結果並不一致。此外，所有這些研究都受限於單一中心的小樣本量，這限製了結果的可信度。在這種情況下，係統綜述和薈萃分析具有增加樣本量、產生更精確結果的優點，已廣泛應用於臨床研究。92009年，一項係統綜述報道，37.8%的PA患者的CT/ mr診斷與AVS結果不一致。10然而，由於潛在的偏差和對納入研究的可比性的擔憂，結論可能不可靠。此外，在這一係統綜述之後，還報道了幾項額外的研究。因此，我們對所有現有研究進行了全麵的薈萃分析，以評估腎上腺影像學(CT/MRI)對PA亞型分類的診斷價值。
方法
患者和公眾參與
患者和公眾參與
搜索策略
該研究遵循了係統評價和元分析方案首選報告項目中指定的指導方針。11從2000年1月1日至2020年2月1日，我們搜索了PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館數據庫，使用以下術語組合作為醫學主題標題(MeSH)或Emtree術語和文本詞:“原發性醛固酮增多症”、“腎上腺靜脈采樣”和“醛固酮增多症”。PubMed的電子搜索策略見在線補充表S1．為反映現代慣例，我們決定將出版日期限製在2000年1月1日以後。我們檢索了英文發表的文章，也檢索了相關研究的參考文獻。所有研究都經過仔細檢查，以排除重疊或潛在的重複數據。
合格標準
我們納入了一項研究，如果:(1)它使用CT或MRI作為PA亞型的診斷測試;(2)以AVS作為參考標準。成功的AVS應通過計算選擇性指數(SI)來確定，SI定義為腎上腺/外周靜脈皮質醇比率。單側PA應通過計算偏側化指數(LI)來確定，LI定義為優勢腎上腺和非優勢腎上腺之間的醛固酮/皮質醇比值，(3)提供或可以推導出真陽性、真陰性、假陽性和假陰性結果的絕對數量。確定的研究必須是獨立的。如果對同一人口或亞人口有多個報告，則使用最近或最全麵的資料。
數據提取和質量評估
兩名獨立研究者(YZ和PW)使用標準化的數據提取表格從符合條件的研究中提取數據。該表格包括每個試驗的以下特征:第一作者的姓名和出版年份;研究人口特征，包括樣本量、地理位置、平均年齡和性別;診斷標準特征，包括PA篩查試驗和確認試驗;AVS特征，包括有無促腎上腺皮質激素(ACTH)刺激，SI和LI;診斷性測試特征，包括成像方法和是否使用造影劑。審稿人之間的分歧在必要時通過討論和共識來解決。
由兩名獨立評審員(YZ和PW)使用改良的診斷準確性研究質量評估-2 (QUADAS-2)標準評估確定的研究的方法學質量。如果一項研究在與偏倚或適用性有關的所有領域都被判定為“低”，則該研究被判定為高質量研究。如果一項研究在多個領域被判定為“高”和/或“不清楚”，那麼它就被判定為低質量研究。如果一項研究在某一領域被判定為“不清楚”，則該研究被認為是質量不清楚的研究。12分歧通過討論和協商一致解決。
統計分析
診斷準確性的測量報告為95% ci的點估計。敏感性、特異性、陽性似然比(+LR)和陰性似然比(−LR)基於每個試驗的真陽性、真陰性、假陽性和假陰性率進行建模。13+LR與−LR的比值被結合在一個單一的全局準確度測量中，即診斷OR (DOR)。采用雙變量隨機效應模型評估敏感性、特異性、+LRs、−LRs和DORs。該方法假設個體研究的敏感性和特異性的logit轉換為二元正態分布。這些雙變量模型可以使用線性混合模型技術進行分析，這些技術目前在統計包中廣泛可用，如STATA gllamm。14日15進行分層彙總的受試者工作特征曲線分析，得出每個試驗和彙總特征的點估計值，包括95%預測區域和95%置信區域。
通過亞組分析、敏感性分析和元回歸分析探討統計學異質性的來源。16其中包括I2統計;以下解釋適用於I2:<50%=低異質性，50% ~ 75%=中等異質性，>75%=高異質性。
多項研究表明，MRI分辨率較CT低，采集速度較慢，存在呼吸道偽影的風險，MRI在PA亞型評估方麵不如腎上腺CT。17日造影劑可以提高CT和MRI掃描腎上腺結構的可見性，並可能對診斷的準確性有積極影響。21因此，成像方法和對比材料被認為是亞組分析的混雜因素。此外，大樣本量可能代表經驗豐富的介入放射科醫生，並支持納入研究的可信度。因此，小樣本量被認為是亞組分析的另一個混雜因素。PA的不同診斷標準，AVS程序(有或沒有ACTH刺激)，LI標準的不同截止點和方法學質量也可能影響診斷準確性的結果。20.因此，我們還根據這些參數進行了亞組分析。因此，亞組分析由以下因素進行:成像方法(CT或CT/MRI)、造影劑使用、AVS程序(有或沒有ACTH刺激)、LI的臨界值(2或4)、PA的診斷標準、樣本量(按100個受試者劃分)和方法質量(高質量、低質量和質量不明確)。
使用Deeks檢驗潛在的發表偏倚。22Cohen ĸ檢驗用於評估兩個觀察者之間的質量評估的評分者之間的信度。如果意見不一致，則由第三個審查員來解決分歧，最終決定由協商一致決定。使用Stata V.13.0 (StataCorp)和Review Manager V.5.3進行統計分析。
結果
研究選擇
在去除548個重複後，係統評價生成了1022篇參考文獻，根據標題和摘要篩選可能納入的文獻。其中962項研究被排除，原因如下:489項研究不相關;280項研究是回顧或實踐指南;92項研究不包括人類，101項研究是病例報告/信件。篩選後，60項研究被確定為可能符合條件，並檢索其全文進行詳細評估。共有35項研究被排除，原因如下:未提供或無法獲得計算診斷準確性的數據(25篇)，報告相同人群(4篇)，以及沒有比較個別患者的CT/MRI和AVS結果(6篇)。最後，25篇文章被認為符合條件，並在我們的薈萃分析中進行分析17日23-43（圖1)．
審核流程流程圖。AVS，腎上腺靜脈取樣。
研究特點
總體而言，共有4669例患者(平均年齡51歲;54%男性)從25篇文章中納入。所確定的研究的樣本量從35到1591不等，最大的研究招募了1000多名參與者。415項研究(包括724名參與者)進行了CT或MRI橫斷麵成像，其餘20項研究(包括3945名患者)僅使用CT掃描(8項研究使用了造影劑)。17項研究進行了ACTH刺激AVS, 7項研究進行了不刺激ACTH，剩下的一項研究提供了上述兩種方法。在納入的21篇文章中，醛固酮-腎素比值(ARR)被用作PA篩查工具，ARR >20通常被用作PA陽性篩查的閾值。其餘四項研究沒有使用ARR作為PA的篩查試驗。在12篇文章中，進行了鹽負荷試驗來確認PA的診斷。8項研究使用了額外的選項，包括氟化可的鬆抑製試驗、卡托普利挑戰試驗、直立速尿負荷試驗和姿勢刺激試驗，作為PA的確認試驗。在其餘5項研究中，PA的診斷未通過其中一項驗證性試驗得到證實。2016年內分泌學會指南推薦了更嚴格的LI標準(非刺激條件下大於2.0和/或ACTH刺激下大於4)和SI標準(非刺激條件下大於2.0和/或ACTH刺激下大於3)。8在薈萃分析中，一項納入的研究對LI使用了不太寬鬆的標準，426項納入的研究采用了不那麼寬鬆的SI標準。20 27-30 42在四項研究中，SI的閾值無法達到，18 23 33 34在兩項研究中，LI無法獲得該數據。1) 26有關合格研究和分析研究的進一步細節載於表1而且在線補充表S2．
質量評估
總體而言，所確定的研究在適用性和偏倚風險方麵具有良好的質量。在175個QUADAS-2項目(25個articles×7項目)中，172個(98%)是由兩位審稿人同意的，評分者之間的一致性κ=0.9。圖2總結QUADAS-2評估，以及在線補充表S3顯示25個單獨的QUADAS-2評估。
使用QUADAS-2標準評估納入研究的方法學質量。堆疊的柱狀圖表示存在較高(紅色)、不清楚(黃色)或較低(綠色)偏倚和適用性風險的研究的比例。QUADAS-2，診斷準確性研究質量評估-2標準。
在三項研究中，偏離參考標準的偏倚風險很高，28 38 42在五項研究中還不清楚18 20 25 26 30因為不清楚在不了解腎上腺成像結果的情況下是否解釋了參考標準，也不清楚SI和LI的臨界值是否正確地分類了目標狀況。在六項研究中，關於流量和時間的偏倚風險尚不清楚20 24 25 30 39 41由於指標試驗與參考標準之間的時間間隔不明確;在一項研究中，這一比例很高23因為並非所有患者都有相同的參考標準(圖2)．最後，有13項研究被認為是高質量研究，17 19 27 29 31-38 437項被認為是低質量的研究20 23 25 28 30 38 425項是質量不明確的研究。18 24 26 39 41
全麵的分析
使用雙變量模型，發現敏感性的統計異質性(I2= 86.9%;p=0.001)，特異性(I2= 86.9%;p=0.00)，正LR (I2= 76.3%;p=0.00)，負LR (I2= 79.2%;p=0.00)和DOR (I2= 100.0%;P =0.00)，表明所有彙總測量的研究間異質性較高，這可能會損害研究的可信度。
在整體分析中，腎上腺影像學的合並敏感性、特異性、陽性LR、陰性LR和DOR分別為68% (95% CI 61% ~ 74%)、57% (95% CI 50% ~ 65%)、1.6 (95% CI 1.4 ~ 1.9)、0.56 (95% CI 0.47 ~ 0.68)和3 (95% CI 2 ~ 4) (圖3及4)．
腎上腺成像森林圖與AVS的敏感性和特異性比較。水平線是95% ci。AVS，腎上腺靜脈取樣。
分層SROC圖顯示研究結果的平均敏感性和特異性估計，置信區為95%。95%預測區域代表未來研究中真實敏感性(SENS)和特異性(SPEC)預測的置信區域。AUC，曲線下麵積;SROC，總結受試者工作特征。
亞組分析
按成像方法分層的亞組分析發現，CT的特異性(60%)高於CT/MRI(45%)。值得注意的是，亞組分析顯示，與傳統CT組相比，在CT掃描期間使用對比劑時敏感性增加(77% vs 58%)。CT/MRI組的敏感性異質性較低(I2= 30%)。然而，無論敏感性或特異性如何，所有其他組的異質性都很高(I2> 75%)。
基於AVS過程的亞組分析(有或沒有ACTH刺激)顯示，在AVS過程中使用ACTH時敏感性略有下降(66% vs 70%)。LI≥4時敏感性和特異性高於LI≥2時。然而，在所有組中觀察到很大程度的異質性(I2所有> 75%)。
篩選試驗分層亞組分析顯示，ARR組敏感性高於非ARR組(78% vs 66%)。異質性較高(I2在ARR亞組中=87.7%)，而在非ARR亞組中消失(0%)。關於特異性，兩組的異質性都很高(86.2% vs 89.1%)。通過驗證性試驗對PA進行分層的亞組分析表明，與其他選項組相比，鹽負荷試驗組的敏感性增加(71% vs 57%)，特異性略有下降(60% vs 66%)，在上述所有組中均觀察到中度至高度異質性(I2所有> 50%)。
基於方法學質量(高質量、低質量和不明確質量)的亞組分析顯示，上述所有組的敏感性異質性均較低(I2所有< 50%)。高質量組的診斷集合敏感性最高，其次是不清晰質量組和低質量組(78% vs 62% vs 48%)。不清晰質量組的特異性最高，其次是高質量組和低質量組(69% vs 62% vs 51%)。在特異性方麵，異質性有所下降，但在所有組中仍然很高。
有四項研究報告了年齡在40歲或以下的PA患者的診斷準確性。使用雙變量模型，合並敏感性和特異性分別為71% (95% CI 54% ~ 84%)和79% (95% CI 37% ~ 96%)，具有中度異質性(53.1% vs 70.1%) (在線補充圖S1)．彙總評估診斷準確性的方法見表2．
多元回歸分析
元回歸分析結果顯示，樣本量是唯一對敏感性有負影響的協變量。此外，低年齡、高方法學質量和CT/MRI檢測單側PA形式的高特異性之間存在顯著的相互作用(在線補充圖S2)．
敏感性分析
擬合優度及二元正態性分析(在線補充圖S3A,B)表明雙變量模型具有中等魯棒性。影響分析和異常值檢測確定了四個異常值(在線補充圖S3C,D)．排除這些異常值後，整體結果無明顯變化，說明本研究結果在統計學上是可靠的(表2)．
發表偏倚
Deeks漏鬥圖和Deeks檢驗(t=0.46, p=0.65)均未顯示發表偏倚的證據(在線補充圖S4)．
討論
主要發現
準確區分單側和雙側PA是臨床最佳治療的關鍵。雖然AVS是診斷亞型的“金標準”測試，8由於AVS的一些不可克服的缺點，大量研究探討了CT/MRI對亞型診斷的潛在診斷價值。本meta分析涉及25項研究中的4669人，結果顯示，當AVS作為參考標準時，CT/MRI在亞型分類方麵的敏感性(68%)和特異性(57%)較差。
在PA的亞型診斷中，AVS最早應用於20世紀60年代。隨後采用CT作為區分PA單側和雙側形式的主要方法。由於其侵入性小、成本低和廣泛應用，許多醫生傾向於將CT/MRI作為PA亞型的第一次，有時是唯一的檢查。然而，其敏感性和特異性差異很大。報告的敏感性範圍為29%3.到94%,31報告的特異性從18%不等19到87%。30.盡管有五項研究的敏感性超過了80%，19 27 29 31 37報道的特異性相對較差，隻有一項研究顯示特異性為72%。42同樣，有三項研究報告稱其敏感性超過80%，30 34 35但據報道特異性低於76%。34本薈萃分析顯示，合並敏感性為68%，特異性為57%，這意味著僅基於CT/MRI單側疾病的治療決定可能導致43%的患者不適當的單側腎上腺切除術。僅基於CT/MRI的這一決定將錯過32%的患者通過手術進行潛在治療的可能性。然而，未能對PA進行早期診斷並提供特異性治療，使這些患者麵臨更高的不可逆腎和心血管損傷風險。我們的結果表明，CT/MRI在PA亞型分類方麵沒有令人滿意的診斷性能。
1979年在AVS過程中引入ACTH刺激，在許多中心仍然流行。今天，AVS手術，無論有無ACTH刺激，仍有爭議。44本薈萃分析顯示，就CT/MRI診斷單側PA的準確性而言，兩種AVS程序(有無ACTH刺激)之間沒有顯著差異。理論上，應用更嚴格的側化標準(更有可能捕捉到真正的單側PA病例)將導致CT/MRI識別單側PA的敏感性增加，特異性降低。然而，我們的分析表明，更嚴格的AVS側化閾值會導致更高的敏感性和特異性，這與理論情況並不完全一致。
盡管總體分析表明CT/MRI在PA亞型分類方麵沒有令人滿意的診斷表現，但由於幾個潛在混雜因素導致的中度至高度異質性，因此應謹慎解釋結果。首先，PA的篩選試驗和確認試驗可能會影響結果。在我們的薈萃分析中，一些患者沒有接受PA篩查試驗和確診試驗，這是診斷參考標準試驗，其中一些患者可能沒有PA。一般來說，不經意間納入無PA的患者應增加CT/MRI在識別單側PA時的特異性，因為這些受試者在AVS上不會顯示偏側化或在CT/MRI上不會顯示單側醛固酮瘤。然而，盡管篩查試驗的差異在一定程度上造成了敏感性和特異性的異質性，但根據我們的分析，沒有證據表明驗證性試驗影響CT/MRI的特異性。
其次，meta回歸分析顯示，特異性的異質性可能部分與年齡有關。鑒於無功能腎上腺皮質腺瘤(“偶發瘤”)在年輕人(≤40歲)中相對少見，2009年治療PA的指南認為，明確生化診斷為PA的年輕患者和腎上腺CT掃描上明確的單側腺瘤應直接進行手術，而AVS手術可以跳過。45在本薈萃分析中納入的研究中，有4項報道了CT/MRI對≤40歲患者單側PA的診斷準確性。通過結合這四項研究，我們的結果表明，盡管敏感性(71%)和特異性(79%)有所提高，但診斷性能仍不理想，因為僅根據影像學結果，21%的患者將進行不必要的腎上腺切除術。2016年，更新的臨床實踐指南發布，並建議保留AVS的年齡截止為35歲。8對於年齡≤35歲的患者，多項回顧性研究評估了CT的診斷價值。CT和AVS之間的一致性報告率為59%至90%。19 38 41綜上所述，對於≤35歲的患者，CT似乎仍不能替代AVS。然而，由於缺乏假陽性和真陰性的數量，我們沒有進行彙總分析。CT對≤35歲患者的診斷價值有待進一步研究。
如上所述，雖然腎上腺影像學不是鑒別PA亞型的可靠方法，但並不意味著CT/MRI一定是錯誤的，不應作為臨床管理的依據。在目前沒有AVS設施的中心，醫生應該怎麼做?在過去的幾年裏，人們對測試混合類固醇(如18-氧皮質激素/18-羥基皮質醇)對PA亞型的效用的興趣迅速增長，結果表明，在那些沒有AVS設施的中心，特別是在日本和中國，考慮到KCNJ5突變的非常高的百分比，18-氧皮質激素/18-羥基皮質醇水平加上CT/MRI上的腺瘤可能有更多的幫助。46-48希望外周血樣本中多類固醇指紋的可能性能夠高度準確地區分單側和雙側PA，從而大大減少或取代AVS的側化使用。
限製
目前的元分析有幾個局限性。首先，納入的研究之間存在很大的異質性，這可能會影響可信度。亞組分析和meta回歸結果提示PA篩查試驗、年齡、研究質量、樣本量等未知因素也可能導致上述異質性。然而，亞組分析和敏感性分析的結果都證實了我們元分析結果的穩健性。其次，少數研究參與者接受了CT或MRI的橫斷麵成像，但沒有提供絕對數字，或者無法根據所使用的特定成像方法推導出絕對數字，這限製了我們確定哪種成像方法可以提供更準確的診斷性能的能力。此外，在所有元分析中存在的選擇偏倚的可能性也不容忽視。
結論
綜上所述，我們認為以AVS為參考標準時，CT/MRI檢測單側PA的敏感性(68%)和特異性(57%)較差。即使是年輕患者(≤40歲)，僅根據影像學結果，21%的患者也會進行不必要的腎上腺切除術。鑒於這些發現，我們建議，如果中心能夠獲得AVS，無論年齡和影像學結果如何，常規將所有AVS患者轉診。然而，由於異質性中度至高度，我們的研究應謹慎解釋，需要進一步大樣本量的高質量研究。
參考文獻
腳注
貢獻者PW是擔保人。所有作者都為項目的概念和設計提供了實質性的貢獻;起草並修改稿件。YZ主導文獻檢索，與PW一起完成研究選擇、數據提取和批判性評價。LJ對數據分析的完整性承擔責任。FR在與所有共同作者協商後主導了文章的所有部分的起草。DW、SC和PZ在背景、先前研究的批判性評估和元分析結果的解釋方麵做出了重大貢獻。PZ對方法部分作出了重大貢獻。
資金本研究由國家自然科學基金(NSFC)資助(NO.;81970262)。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與聲明患者和公眾均未參與該研究的設計或實施。
患者發表同意書不是必需的。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據可用性聲明數據可以在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得。額外的數據可以通過Dryad數據存儲庫訪問http://datadryad.org/使用doi: 10.5061/dryad.jm63xsj8t。
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