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文摘
介紹每日放療交付radiosensitisation提供肌肉浸潤性膀胱癌患者(MIBC)可比的結果與功能器官保護膽囊切除術。大多數複發放療後發生在膀胱內。增加了腫瘤的放療劑量可能進一步提高局部控製。圖像引導放射治療的發展使膀胱tumour-focused放療交付計劃的一天。我們的目標是測試在一個隨機多中心II期試驗是否這種技術將使劑量升級率可接受的毒性。
和分析方法患者T2-T4aN0M0單焦MIBC將隨機(1:1:2)之間的標準/控製整個膀胱單一放療計劃,標準劑量適應性tumour-focused放療或dose-escalated適應性tumour-focused放療(DART)。自適應tumour-focused放療將使用一個庫三個計劃(小、中、大)治療。錐束CT采取每個將被用於治療之前想象的解剖學和通知選擇最適當的治療計劃。
兩個放療分餾時間表(32和20 f)是允許的。至少120名參與者將在每個分段隨機隊列(確保57可評價的飛鏢患者隊列中)。
綜合放療質量保證計劃包括審前和受審組件是確保標準化製定放療計劃和交付。
試驗有兩級non-comparative設計。階段的主要終點我是病人的比例會議預定義的飛鏢組正常組織約束。第二階段的主要終點是晚期常見的術語標準3級或不良事件嚴重毒性旨在排除率> 20%(80%的力量和5%的α,單側)在每個飛鏢分餾隊列。次要終點包括局部區域MIBC控製,無進展生存總體存活率和patient-reported結果。
道德和傳播這個臨床試驗批準London-Surrey邊界研究倫理委員會(15 / LO / 0539)。結果將通過同行評議的科學期刊傳播可用時,會議報告和提交監管機構。
試驗注冊號碼NCT02447549;Pre-results
- 腫瘤學
- 泌尿腫瘤
- 放射治療
- 臨床試驗
這是一個開放的分布式依照創作共用署名4.0條Unported (4.0) CC許可,允許他人複製、分配、混音、轉換和發展這項工作為任何目的,提供了最初的工作是正確地引用,執照的鏈接,並表明是否變化。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
二期國際多中心隨機對照研究評估一種新穎的自適應放療技術(強度)。
治療分配支持75%的參與者接受新穎的自適應放療技術(強度)。
輪廓,提供了詳細的指導和培訓規劃和交付的放射治療技術以確保在參與標準化中心與健壯的預審、審判放射治療質量保證計劃(強度)。
主要終點的重點是基於確定的安全治療基於三年級末毒性評分(強度)。
Non-comparative試驗設計(限製)。
文章總結
我們提出第一個國際隨機對照試驗協議評估dose-escalated tumour-focused導航下自適應放射治療技術。研究人口是單焦局部肌肉浸潤性膀胱癌患者。病人將隨機(1:1:2)標準(控製)整個膀胱單一計劃放射治療(WBRT)或標準劑量適應性tumour-focused放療(SART)或dose-escalated適應性tumour-focused放療(DART)。對於那些隨機自適應tumour-focused放射治療組治療將使用圖書館的三個計劃(計劃一天)。下的多中心試驗如果成功,將展示這個新的放療技術的實現和通知設計未來的三期臨床試驗建立最優器官保存MIBC患者的治療選擇。
介紹
激進的管理本地化肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)包括根治或每日放療的交付與radiosensitisation 4 - 7周。1 - 5雖然都有類似的總體生存適當選擇結果病人,放射治療為癌症治療功能器官保存提供了機會。6
大多數複發放療後發生在膀胱內,其中大部分被認為發生在原始MIBC腫瘤站點,建議持續神秘地方的疾病。7MIBC到放射治療的劑量反應關係建模表明改進的局部控製和總生存期預計將在更高的劑量。8 - 10
能夠安全地增加劑量超出當前公認的標準已被可靠的放療傳遞抑製膀胱。膀胱是一個移動的器官而受到顯著的形狀和體積變化的過程中治療。11 - 13這膀胱運動意味著曆史上57%的分數(f)招致一些地理元素即使小姐安全利潤率高達1.5厘米是用於創建規劃目標卷(PTV)。14預期的結果改善膀胱腫瘤放射治療的目標是提高控製和減少治療相關的毒性。
啟用了優化目標覆蓋技術集成當代線性加速器,允許一個三維(3 d)圖像稱為錐束CT (CBCT)收購。這是足夠的對比讓軟組織可視化。當獲得立即治療之前,它通知位置調整,以確保目標與放射治療計劃的報道。15
CBCT軟組織可視化解決方案啟用的一天的計劃。而不是一個單一的計劃用於治療,不同PTV膀胱大小的一個圖書館的計劃可以覆蓋的範圍創建預期的填充和位置變化的膀胱。的計劃最適合目標至少正常膀胱組織照射在CBCT立即治療之前每天然後選擇使用。14在放射治療膀胱癌交付基於圖書館計劃報告了受益減少正常組織的照射而單一治療交付計劃。16 - 19沒有被證明這種方法是否可以改善臨床結果。
Tumour-focused放療交付可能提供進一步減少正常組織的照射的機會。保留膀胱的冷漠似乎妥協局部控製但沒有隨機對照研究未能證明毒性顯著改善。20 21保留膀胱不太可能一直在優化實現放療交付比CBCT形象指導給定位置的不確定性,巨大的利潤和治療應用交付在一個空的膀胱。
在一個隻有第一階段研究(NCT01124682tumour-focused劑量)、可行性和安全性升級到70 Gy交付使用一天的計劃已被證明。掠襲者試驗旨在研究這種方法的可行性在多中心設置和確定膀胱tumour-focused劑量的臨床效益升級。
下麵,我們描述掠襲者試用協議特別強調放療過程方麵,包括預備成像、治療計劃和交付,目的是提供全麵的描述實現的放射治療研究。
假設
Tumour-focused dose-escalated適應性放療使用圖書館的三個計劃可以被轉換到多個中心。這將是良好的耐受性,並提供機會來改善當地的膀胱癌患者的疾病控製。
材料和分析
研究設計
掠襲者是一個國際多中心、多臂機、兩級破盲二期隨機對照試驗按照研究治理框架進行衛生和社會保健和良好的臨床實踐的原則。該試驗是在clinicaltrials.gov數據庫(NCT02447549),包括在國家衛生研究所(NIHR)臨床研究網絡組合。掠襲者的最終的倫理批準版本試用協議中提供補充文件(在線補充附錄1)。
病人將隨機(1:1:2)之間的標準(控製)WBRT SART或飛鏢。治療分配是通過最小化一個隨機元素;平衡因素將中心,新輔助化療useand伴隨radiosensitising治療使用。隨機臨床試驗和統計將集中的單位,癌症研究協會(ICR-CTSU)最大的前10周計劃內放射治療開始日期。
在英國,有兩種常用的放療計劃治療膀胱癌,都支持的國家健康和臨床研究所。1因此,為了適應這種做法放療將每日20 f / 4周或32 f / 6.5周按照參與中心的標準做法。的選擇分離試驗開始前將確認每個站點,將用於在該站點的所有病人。兩個分離群體為主要終點另行分析。
I期,主要終點是飛鏢小組會議的參與者的比例預定義的正常組織放射治療劑量約束。次級終點的階段我參與中心的招聘率和能力提供迴旋和飛鏢治療根據協議。
為第二階段,主要終點是3級或更大的毒性發生6 - 18個月後放射治療評估使用常見的術語標準不良事件(CTCAE V.4)。次級終點的II期急性毒性以CTCAE V.4, patient-reported結果以許多樂器包括patient-reported結果版本的常見的不良事件(PRO-CTCAE)術語標準,評估RadioTherapy-Bowel的後遺症,國王的健康調查問卷,性功能問題和5級EQ-5D版本。額外的次要終點包括民眾健康措施,局部區域MIBC控製,無進展生存和總生存期。
探索性的試驗有很多次要終點相關使用自適應計劃包括適當的識別方案選擇、目標覆蓋率和劑量體積比較控製(WBRT)和自適應(SART和標槍)計劃。
圖1顯示了審判模式和後續的概述。表1提供的總結計劃prerandomisation、治療和治療評估。
審判模式。f,分數;箴patient-reported結果;RTOG,腫瘤放射治療組。
參與者和資格
總目標設置招聘至少240名參與者,最低120被分配來分餾組(20 f或32 f組)。最後在每個分餾隊列將決定樣本大小,足以獲得57飛鏢病人可評價的主要終點的晚期毒性。
組織學或細胞學證實患者單焦(T2-T4aN0M0)在膀胱移行細胞癌適合激進每日放療將接近包容。符合條件的患者應該願意接受評估膀胱鏡檢查和後續計劃中概述表1。
多病灶的患者侵襲性疾病或其他惡性腫瘤史的2年內隨機除了non-melanomatous皮膚癌,先前non-muscle浸潤性膀胱腫瘤和低風險前列腺癌(國家綜合癌症所定義的網絡,發現風險分層T1 / T2a,格裏森6前列腺特異抗原(PSA) < 10)將被排除在外。那些雙邊人工髖關節置換,先前曆史的輻射骨盆或其他禁忌盆腔放療,例如,炎症性腸病也被排除在外。
研究治療
參賽者必須有經尿道膀胱腫瘤(TURBT)完成執行膀胱地圖的泌尿科醫生幫助腫瘤放療的本地化。插入的基準標記進一步幫助腫瘤放療本地化也推薦在膀胱鏡檢查。新輔助化療使用隨機之前是允許和鼓勵合適的患者。
放射治療計劃應開始後最多10周內隨機或新輔助化療完成(如果使用),允許足夠的時間治療計劃。
交付的放射治療伴隨radiosentiser是允許的。政權批準使用的協議包括絲裂黴素C和5 -氟尿嘧啶、2吉西他濱,22順鉑23或carbogen。3每個中心應該使用相同的方案他們所有的參與者。,這是不可能的合適的替換是允許的,參與者討論後掠襲者帶領調查人員。
參與者分配給WBRT(控製)集團將有一個放射治療計劃創建了治療整個空膀胱64 Gy在32 f或55 Gy 20 f。CBCT掃描獲得治療交付之前可以使用由當地調查人員告知在線位置校正按照國家放療實施集團報告圖像引導放射治療(IGRT)15和當地標準實踐。
參與者分配自適應tumour-focused規劃組(SART和標槍)將有三個放療計劃生成的一個小,中型和大型計劃。膀胱腫瘤增加體積將是標準劑量(64 Gy 32或55 Gy 20 f)或升級劑量(70 Gy 32或60 Gy 20 f)取決於參與者分配SART或飛鏢,分別。冷漠膀胱將獲得一個低劑量計劃52 Gy 32或46 Gy 20 f取決於分餾組無論SART或飛鏢隨機。CBCT采取立即每個治療之前交付將被用來選擇最合適的一天的計劃取決於膀胱體積和形狀。第二個訓練個人驗證計劃選擇治療。
計劃選擇授權隻有進行摘錄或其他授權人員達到一致性通過放療與金本位PTV選擇試驗質量保證團隊(RTTQA) IGRT的認證英國中心和跨塔斯曼放射腫瘤學集團(曲格列酮)對澳大利亞和新西蘭IGRT的認證中心。這是確保所有那些參與計劃選擇所需的必要的先進技術水平的研究。
一個全麵的質量保證(QA)計劃已經實現了掠襲者的審判。這包括預審、審判組件。選擇適當的治療計劃的自適應規劃小組也將獨立監測病人期間招聘作為放射治療質量保證過程的一部分。
放射治療計劃和交付
放射治療計劃CT掃描
膀胱製備過程取決於隨機群體。WBRT,空膀胱是必需的。病人應該被要求放棄喝水之前30分鍾預定計劃CT掃描和被要求立即無效膀胱前規劃CT掃描獲得(CT0)。
迴旋和飛鏢組患者指示取消他們的膀胱,然後喝350毫升的水。兩個計劃掃描獲得,第一個在30分鍾後飲用(CT30)和第二個60分鍾後飲用(CT60)。不允許兩個掃描之間的空洞。然而,如果排尿是不可避免的,因為病人不適,則隻用於可用CT30掃描計劃。
鑒於膀胱與直腸加載可能發生變形,應該鼓勵所有參與者撤離他們的腸胃脹氣及糞便收購前放療計劃掃描。允許使用microenemas如果是當地實踐但不強製標準。
所有患者將定位仰臥,雙臂輕鬆定位的放射治療領域使用適當的固定規劃CT掃描獲取的技術。CT片≤3毫米厚度將獲得至少4厘米以上的圓頂膀胱2厘米低於坐骨結節。不需要口服或靜脈注射對比。
規劃CT掃描是通過DICOM出口轉移到放射治療的治療計劃係統目標和器官的風險(漿)本地化。膀胱充盈CT30之間發生和CT60掃描確定的隨機SART或飛鏢。這是通過融合CT30和CT60數據集和輪廓膀胱掃描。如果膀胱體積之間的差異兩個掃描是< 50毫升,沒有明顯的膀胱充盈時,那麼所有目標和槳使用CT30創建輪廓。如果> 50毫升膀胱充盈的差異,也就是說,膀胱充盈時,大的目標卷計劃創建使用CT60解剖學。
目標量的定義
卷將定義根據國際輻射單位和測量委員會(ICRU)報告,62年ICRU補充報告,ICRU 83。24結構一致的命名慣例為目標卷和器官的風險采用內所有病人參與試驗。
腫瘤體積總值(製造)被定義為膀胱腫瘤或切除腫瘤床。描述使用基準標記的位置(如果有),診斷成像(新輔助化療之前,適用)和手術膀胱地圖(可用)。當描述腫瘤任何extravesical腫瘤應該被包括在製造中心。如果沒有可見腫瘤膀胱的適當部分應包括基於手術後膀胱地圖TURBT與泌尿科專家進行討論。另外,重複膀胱鏡檢查,將基準標記毗鄰膀胱腫瘤切除疤痕應該考慮。
臨床靶體積(CTV)是經由包括製造中心,整個extravesical膀胱和任何領域蔓延。CTV還應該包括1.5厘米的前列腺尿道尿道的男性患者或1厘米女性患者如果膀胱腫瘤的基礎或者遙遠的原位癌。
一個清單提供了輪廓線放療計劃和交付指南(在線補充附錄2,17頁)。擴展應用於生成PTVs總結表2。PTV擴張利潤來自早期階段我工作。14個16 25
器官的風險界定
器官的風險(槳)被確定為其他腸,直腸和股頭組。量化正常膀胱愛惜,正常膀胱外提高參與者(PTV2)也確定了在自適應tumour-focused放療組。
所有槳將概述了固體結構通過定義他們的外牆。直腸概述包括完整的圓周和直腸內容。直腸概述應該延長最低水平的坐骨結節的rectosigmoid結確認為的水平有一個前腸的音調變化,最好的欣賞上矢狀重建CT掃描。
小型和大型腸(包括乙狀結腸)將作為一個單獨的結構概述貼上“其他腸”。小型和大型腸可見有關軸向片概述的計劃掃描將作為單獨的循環。顱的程度的其他腸道的概括應該是2厘米以外的優越程度標準PTV或大型PTV合適。
兩股頭了股骨頭曲率的底部。股骨頸不包括在內。
外的正常膀胱刺激(PTV2)是由減去PTV2從相應的電台記者。
放射治療計劃
所有患者CT計劃。WBRT,創建一個計劃使用三維適形放射治療(3 dcrt)與三個或四個字段,靜態5——7-field調強放射治療(IMRT)或體積調製電弧放療(VMAT)技術是允許的。是公認的首選治療計劃方法參與網站之間會有所不同,但應該指定的中心的審前程序文檔和用於所有病人注冊中心。改變中心優先規劃方法從指定應該帶到RTTQA的注意。
自適應tumour-focused放療組的參與者,規劃和劑量計算是以CT30數據集,因此被分配到所有目標和槳卷CT30掃描。他們將會有三個計劃創建(小的、中等的、大的)產生的各自的PTV和PTV2卷。使膀胱保留,這些計劃是使用靜態5-7-field IMRT或VMAT創建的。相同的技術應該用於所有患者隨機自適應tumour-focused放射治療中心。
的處方劑量PTV中概述表3。所有計劃都應該創造與實現目標體積目標的意圖中概述表4。應該盡可能低劑量槳。槳劑量體積約束歸納了分餾表5。
腸,rectumand股頭限製為32 f安排來自前三期前列腺癌(CHHiP convential或hypofractionated高劑量強度調控放射治療前列腺癌;ISRCTN97182923)和膀胱(BC2001;ISRCTN68324339)研究2 26日27日從第一階段的工作。28沒有之前定義的槳約束時劑量升級在20 f意味著槳約束在較高劑量略微比如果否則轉換完全來自32個f保守約束水平僅使用線性二次模型。29日約束用於20的時間表估計32 f約束水平使用線性二次方程假設所有α/β器官的風險是3但劑量約束達到3 Gy /分數。
劑量目標不應妥協的PTV實現劑量槳約束。推薦的規劃層次重點提供放射治療計劃和交付指南(在線補充附錄2,27頁)。
對病人隨機WBRT來說,這是在當地的主要研究者(PI)謹慎接受槳劑量。對於那些隨機自適應tumour-focused放療組建議預定義的最佳劑量約束滿足的小計劃,並盡可能媒介計劃的強製性約束。接受,直腸和腸劑量約束的大型計劃可能無法實現,盡管適當的優化。評估其他腸道的劑量的大型計劃代表了過高的實際劑量與“其他腸”這個計劃實際上是用來提供治療。這是因為當大計劃是選擇治療,部分腸和膀胱充盈的移動。
病人分配到飛鏢,如果強製性約束條件沒有得到滿足的媒介計劃必須從RTTQA團隊尋求建議。決定將由掠襲者審判小組關於程序的適當性的飛鏢處方劑量或降低劑量按規定薩爾隨機。因此建議先優化媒介計劃。如果患者不能夠接收飛鏢(無論是分餾組)任何理由然後偏離的細節將請求分配的治療
Preradiotherapy檢查
錯誤的風險降到最低的時候計劃進口,出口和計劃的選擇,建議每個計劃,梁名稱和ID反映分配的計劃,例如,Sm_Plan用於標簽梁組成的小計劃適應tumour-focused放療組。同樣重要的是確保本地記錄和驗證係統3 dcrt和IMRT不能混合梁不同計劃出口或交付的時候不止一個治療計劃。
治療計劃
放療可以開始一周的任何一天,應該每周5天,直到完成交付。中斷放療期間應避免有害影響的結果。30.錯過的分數都要報ICR-CTSU和RTTQA團隊。
如果錯過了分數由於機器故障,銀行假日或任何其他後勤原因賠償錯過的部分建議。這預計將通過把一個周末或者hyperfractionating,也就是說,每天進行兩分數(理想情況下周五)至少6小時治療之間的差距。治療應該破壞發生由於毒性,建議中心ICR-CTSU和/或RTTQA聯係。薪酬預計不會在錯過了治療的情況下,由於radiotherapy-related毒性。
對於那些分配自適應tumour-focused放療組如果計劃選擇功能不可用,要麼因為缺少訓練有素的工作人員,機器故障和/或差距一天治療,可能5天治療的患者使用PTV媒介計劃,沒有計劃的選擇。這些預處理CBCTs(如果收購)應該被送到RTTQA進行審查。
治療交付
同一個病人準備指令用於規劃CT應該實現每個分數之前交付。
對那些病人分配到迴旋或飛鏢,CBCT骨盆前應獲得的每一個部分。對那些病人隨機WBRT,應該使用預處理CBCT按照提供的指導NRIG IGRT報告。15因此預計這CBCT會通知適當的修正(手動或自動)應用交付前分數按照中心的地方實踐,以確保治療精確定向。任何更改的基礎上掃描包括曝光,不導致治療,因為患者因素應該報道病例報告形式(CRF)和RTTQA。
對於那些隨機自適應tumour-focused放療組,預處理CBCT收購和注冊骨頭根據提供的指導NRIG IGRT報告。15一個訓練有素的放射線技師或醫生評論bone-matched CBCT評估膀胱大小和位置與PTVs和他們所提供的保險。
協助訓練摘錄或從業人員最優方案選擇以下順序評估建議:
CBCT收購後,膀胱充盈和形狀是首先檢查CTV_30輪廓。如果膀胱相似的大小和形狀的CTV計劃(即CTV_30),然後小計劃應該考慮首先接受治療。
適當的計劃提供了合適的CTV的報道和促進地區相應的PTV和PTV2輪廓與正常組織輻射最小。
手冊(軟組織)應該采取行動確保膀胱(CTV)充分覆蓋而選擇最小的計劃可能多餘的正常組織。
應該小心當應用任何軟組織變化> 1厘米,因為它可以影響預期劑量測定法的準確性。如果發生變化超過1厘米,他們應該討論與規劃部門和RTTQA應該聯係後治療。
手動移動應該如果進行進一步優化PTV2覆蓋率可以實現。手動移動優先報道促進地區在正常膀胱壁是允許如果避免過度正常組織發生輻照,通過選擇一個更大的計劃。
最後,CBCT看到的槳是審查並與規劃CT上的位置。槳的位置相對於提高評估以確保過度PTV2內正常組織不坐,尤其是對飛鏢的病人。如果是這種情況,手動移動允許減少正常組織輻射,但不應以犧牲目標覆蓋。
第二個認可的放射線技師或從業者必須確認選定的計劃和任何額外的行動。一旦已經達成協議,執行任何必要的沙發上修正治療交付之前選中的計劃。
分數不能省略或錯過由於不利的正常解剖定位如直腸擴張由於腸胃脹氣或糞便。額外的指導和提供可能的解決方案可能出現的場景在放療治療有規劃和交付指南(在線補充附錄2,45頁)。潛在的幹預是來源於階段的流程圖我體驗之前出版。28
例如,如果膀胱遠遠小於CTV_30輪廓在規劃、PTV2提高將很可能在不正確的位置,或者沒有達到足夠的保留正常的膀胱。在這種情況下,患者應該被排除在治療沙發,並鼓勵進一步填補膀胱喝,或增加圖像采集的時間間隔。
如果膀胱已經滿滿的,沒有PTVs盡管提供了足夠的覆蓋率手動移動,這個病人應該要求最小空隙,CBCT重複。如果這是不可能的,病人應該完全無效,重啟與減少飲酒協議CBCT采集的時間間隔。在這些情況下,臨床團隊的成員也應該通知,以確保病人尿瀦留。
當修改喝協議優化病人的解剖,以適應現有的PTV輪廓,建議一次改變一個方麵,即區間CBCT收購時間或喝的水的數量。這樣可以確定幹預的影響,對後續的分數改變是必需的。
如果沒有合適的覆蓋目標PTV輪廓,因為直腸氣體,那麼這個病人應該從床上,要求刪除空白。然後重複CBCT圖像采集。如果PTV輪廓仍然不是最優,建議選擇最合適的計劃優化覆蓋PTV2和最小化的槳選擇治療。如果發生這種情況反複(例如,在五個分數的兩倍以上)RTTQA應該聯係尋求建議。
所有CBCT曝光包括那些沒有導致治療應該記錄在CRF和計劃選擇形式。
在所有隨機群體,後處理CBCT應采取在第一周,一周一次。這CBCT本地應該檢查以確保intrafraction灌裝已經適應了當時的計劃選擇。
放療合規項目的協議
掠襲者審判受到放射治療質量保證計劃,旨在規範輪廓線,規劃和交付的影像和自適應膀胱放療參與中心。RTTQA組坐標研究英國QA計劃。對澳大利亞和新西蘭的參與者來說,這是令人討厭的QA團隊的協調。
QA計劃有一個預審、審判組件。每個中心都將被要求完成預審QA之前開始招聘。
試驗條目之前,參與中心將被要求完成一個設施問卷為了衡量當前當地IGRT經驗。一個單獨的流程文檔是用於收集任務完成病人通路的所有方麵的細節。
π在每個參與網站要求基準輪廓兩個臨床病例按協議。一個案例包括腫瘤床製造所定義的基準標記的位置(radio-opaque對比劑、lipiodol)。英國π概述基準情況下完成前二期自適應膀胱放射治療試驗(混合試驗,NCT01810757)將被要求輪廓隻有目標卷作為槳輪廓不變掠襲者的協議。31日結構化反饋π通過RTTQA團隊將提供。
所有參與試驗中心還將被要求完成一個計劃指標的情況。中心將提供對CT DICOM數據的訪問和preoutlined結構集合。他們將要求計劃這個病人在自己的治療計劃係統隨機的飛鏢的手臂。負責當地的調查員,以確保適當的計劃檢查QA過程是在當地的機構。一旦創建了三個基準計劃的情況下,審查和接受當地π,並建置CT劑量立方體,RTplan和結構集返回給RTTQA團隊和結構化提供反饋。
這是審前要求所有參與中心都建立IGRT培訓計劃到位的摘錄和交付使用CBCT評估膀胱治療。方案特殊膀胱IGRT能力將通過一個在線計劃選擇完成培訓計劃,和實際的車間。32
在線培訓計劃選擇由兩個實踐案例六CBCTs通過工作。提供一步一步的指示正確的計劃選擇。這之後,資格審查評估組成的12計劃將進行選擇。該計劃選擇和匹配的評論將被評估RTTQA和結構化提供反饋。隻有那些達到最低閾值的一致性計劃選擇預定義的試驗團隊將批準執行掠襲者計劃選擇。那些認證計劃選擇的混合研究31日或在曲格列酮10.1 BOLART試驗培訓(NCT01142102)33將不會被要求重複這個評估。
作為審判的一部分QA,輪廓和規劃至少第一自適應病人和第一DART將受到潛在審查RTTQA集團。
所有計劃和治療交付數據包括配對每周預處理和後處理CBCTs,登記對象和治療形式將收集和RTTQA集團的回顧性分析,以確保遵守掠襲者規劃和交付協議。遠程回顧計劃適應放射治療患者選擇審查將在審判。
統計方麵的考慮
這項研究的主要目的是評估可行性(I期)和安全(第二階段)的飛鏢。包括控製(WBRT)和SART治療組,使迴旋結轉到II期如果劑量約束無法滿足飛鏢集團和評估招聘的平衡和可行性對任何隨後的三期臨床試驗。前瞻性收集的毒性數據WBRT和迴旋也將允許飛鏢的基準測試結果。患者隨機1:1:2最大化飛鏢的信息。招聘階段II將繼續評估無縫地在舞台上我,除非另有建議由獨立的數據監測委員會(IDMC)。患者招募階段我將有助於分析階段II。
階段我的樣本大小是基於病人的比例分配給飛鏢會議預定義的劑量限製的膀胱,腸和直腸的媒介計劃。32 f組的病人將被定義為滿足劑量約束如果所有強製性約束滿足以下的媒介計劃:直腸限製在50 Gy, 60 Gy, 65 Gy - 70 Gy;膀胱外PTV2 60 Gy - 65 Gy, V55小腸,V60, V65, V70 V74。病人在20 f組將被定義為會議劑量約束如果所有強製性約束滿足以下的媒介計劃:直腸限製在41.7 Gy, 50 Gy, 54.2 Gy和58.3 Gy;膀胱外PTV2 50 Gy和54.2 Gy V45.8和腸道,V50、V54.2, V58.3 V61.7。
預計在80%的飛鏢患者預定義的劑量限製的媒介計劃正常膀胱、腸和直腸會滿足。如果這個比例< 50%,就會得出結論,飛鏢交付並不可行。使用一個'Hern單級設計(p0 = 0.5, p1 = 0.8, 5%的α和80%的權力),18例需要在每個飛鏢分餾隊列。如果至少13/18滿足劑量限製,就會得出結論,飛鏢治療是可行的;如果劑量約束不滿足六個或更多的病人分離群體,IDMC將建議繼續審判的選擇放棄DART挽著一個或兩個分離群體和繼續與隨機II期WBRT與迴旋。階段我將因此需要總共72名患者在每個分餾組(36)隨機1:1:2 WBRT之間,薩爾和飛鏢。
沒有正式的早期急性毒性或功效但如果停止規則六每分餾組患者治療後,> 50%的患者急性經驗>三年級治療相關的毒性,IDMC將被要求建議延續的適用性。
階段II有non-comparative設計旨在排除任何≥3年級末的上限CTCAE每個飛鏢分離群體毒性。要考慮可評價的主要終點的毒性,患者必須接受至少一個分數的分配的治療和至少有一個毒性評估完成放療後6 - 18個月執行。預計,而對照組的患者報告的比例>三年級毒性CTCAE毒性6 - 18個月postradiotherapy將達到8%。20.再一次使用一個'Hern單級設計(p0毒性(免費的)= 0.80,p1 = 0.92, 5%的α和80%的權力),在每個飛鏢分餾組57例將允許> 20%>三年級毒性CTCAE毒性被排除在外。如果超過> 6/57可評價的飛鏢病人經驗≥3級毒性分離群體,那麼後期毒性閾值將超過和IDMC試驗的建議可以被停止或飛鏢臂下降。
允許5%的non-evaluability毒性年末18個月給出了120名患者的樣本大小(30 WBRT 30迴旋,60 DART)對於每一個分離群體,也就是說,一個總目標樣本大小為240。non-evaluability率將被監控,IDMC背書,隊列招聘將繼續直到隊列中有57名可DART病人。在II期,IDMC審查後,會考慮放棄WBRT或迴旋臂,如果是感到足夠的數據積累了這些武器,它將加快審判會議的目的。IDMC還將監視複發率。如果看到局部區域複發的絕對過剩,提前終止試驗將被考慮。
I期,主要終點的頻率和百分比將隨機患者能夠滿足試驗劑量約束飛鏢組。第二階段,主要終點將基於可評價的人口。患者的比例>三年級CTCAE毒性發生在18個月內postradiotherapy將為每個隨機治療組與90%的片麵的二項式CI(雙邊CI也將提出的90%)。將使用一個按方案進行敏感性分析。人口按方案將包括可評價的患者接受完整的分餾時間表(32或20 f)根據他們隨機分配組。
當地的控製速度2年將治療組95%可信區間。將總結急性和晚期毒性頻率和比例在每個時間點治療組。kaplan meier方法也被用來分析當地疾病進展時間和整體生存與隨機呈現的數據組。
道德和傳播
批準的審判是London-Surrey邊界研究倫理委員會(15 / LO / 0539)。
2015年10月第一個參與者是登記。研究招聘計劃完成2020年春天。預計審判將在2022年的報告,之後的結果將傳播通過同行評議的科學期刊,會議報告和提交監管機構。
安全報告
在每個試驗數據收集訪問關於任何不良事件分級根據CTCAE V.4 CRF的標準。上次訪問以來的最高年級觀察應該報道。發生嚴重不良事件(節約)從一開始放射治療後30天的最後分數和任何radiotherapy-related>三年級事件發生6到18個月的時間在24小時內報ICR-CTSUπ意識到的事件。應遵循節約直到臨床恢複完成,直到條件已經企穩。任何安全問題將主要研究和報道ICR-CTSU倫理委員會的年度進展報告的一部分。
試驗監測和監督
審判管理集團(TMG)將建立和將包括首席調查員ICR-CTSU方法論,研究,發現合作者,試驗統計學家,審判管理器和病人的代表。
ICR-CTSU泌尿外科放射治療試驗指導委員會(TSC)包括一個主席不直接參與審判,和至少兩個獨立的成員將負責掠襲者的審判。TSC將每年舉行一次。
將設立一個IDMC監測試驗的進展,包括至少三個獨立成員,其中一個將是一個醫學統計學家。委員會的職權範圍,將角色和職責定義在一個特許ICR-CTSU簽發。IDMC將在定期的信心,和至少每年。總結的結果和任何建議每次會議後會產生。這將提交摘要TMG和TSC,如果需要,主要的矩形。
病人和公眾參與
掠襲者的審判已經評審並得到病人的認可和護理員的代表國家癌症研究所(NCRI)消費者聯絡小組和NCRI臨床和轉化放射治療研究小組(CTRad)工作小組。CTRad消費者團體也批準了建議隨機比例是偏重於參與者接受先進的放射治療技術。
病人和公眾參與在協議的設計和開發階段開始通過國家和地方消費者監督委員會審查。這包括消費者小組NIHR生物醫學研究放射治療研究中心癌症研究學院和皇家馬斯登NHS信托基金會,和NCRI膀胱臨床研究小組,其中包括消費者表示。
患者參與了一期膀胱放射治療研究25 28被要求評估如果參與所需負擔的參與是恰當的。這包括審查patient-reported問卷調查結果。
綜述了試驗患者信息表和同意書由南西倫敦癌症研究網絡消費者群體。他們的反饋是采用和納入兩個文檔的最終版本。倫理批準了最終版本的副本的患者信息表並提供的同意書在線補充附錄3。
病人表示在TMG建議在審判的日常管理包括病人招聘,預計他們還將參與傳播的結果通過膀胱癌病人組。
結論
掠襲者代表的第一個隨機試驗dose-escalated適應性tumour-focused計劃一天的放射治療和提供了一個框架來實現多中心的技術。它調查的是這種方法是否會允許增加輻射劑量交付與接受的毒性腫瘤。結果將通知以後的三期臨床試驗的設計建立最優器官保存MIBC患者的治療選擇。
確認
SH、KW-O HMcN RL,嗯和RH承認這項研究代表了獨立研究支持由國家衛生研究所(NIHR)生物醫學研究中心的皇家馬斯登NHS信托基金會和癌症研究學院,倫敦。支持交流NIHR曼徹斯特生物醫學研究中心。支持的審判是國家放射治療臨床試驗質量保證團隊(RTTQA)。
引用
腳注
推特@Shaista_Hafeez
貢獻者所有作者遇到了至少ICMJE推薦的標準之一。RH,呃構思研究設計。SH寫了初稿的放療協議和手稿。所有作者都參與協議的發展,導致後續修訂協議和手稿。
資金掠襲者審判是由英國癌症研究中心(CRUK / 14/016)項目贈款支持臨床試驗和統計的工作單位在癌症研究所(ICR-CTSU)(批準號C1491 / A15955)。
免責聲明作者的觀點是那些不一定(s)和那些NIHR或衛生部和社會關懷。
相互競爭的利益SH報告非金融支持Elekta (Elekta AB,斯德哥爾摩,瑞典),非金融支持默克鋒利& Dohme (MSD),個人費用和非金融羅氏公司在提交的支持工作;交流報告資助來自曼徹斯特國家健康研究所的生物醫學研究中心的資助癌症研究,英國從醫學研究委員會資助,英國贈款從前列腺癌,英國贈款從拜耳,英國個人費用從詹森製藥、非金融ASCO的支持,贈款和非金融Elekta AB的支持,在提交工作;從MRC啊報告從CRUK贈款,資助,資助來自NIHR外提交工作;TK報告來自澳大利亞癌症報告贈款,在進行研究;教授和他的團隊已經與瓦裏安醫療係統研究合作協議與本項目無關;嗯贈款從英國癌症研究報告進行研究;贈款Accuray公司授予的瓦裏安醫療係統公司在提交工作;RH報告非金融詹森的支持,資助從默沙東公司和個人費用,個人費用從百時美施貴寶公司,從英國癌症研究撥款,其他從內克塔療法,個人費用和非金融支持羅氏外提交的工作。
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