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客觀的本研究的目的是評估空氣汙染物暴露之間的關係和間質性肺病(ILD)患者結締組織病(ctd)。
設置匹配一個全國性的、以人群為基礎的病例對照研究。
參與者使用1997 - 2013年台灣全民健康保險的研究數據庫,我們確定了CTD患者進行2001 - 2013年期間,包括係統性紅斑狼瘡(SLE),類風濕性關節炎(RA)、係統性硬化症(SSc)、皮肌炎(DMtis) /多發性肌炎(PM)和原發性幹燥綜合征(pSS)。
主要和次要結果的措施新診斷的患者ILD在2012 - 2013年被確認為ILD的情況下,選擇和CTD患者沒有ILD匹配(1:4),供例CTD診斷、年齡、性別、疾病持續時間和年ILD診斷日期被確定為non-ILD控製。數據每小時的空氣汙染物指數日期前1年獲得台灣環境保護署。ILD和空氣汙染物暴露評估之間的聯係使用邏輯回歸分析顯示為調整口服補液鹽(aor)與95% CIs在調整了潛在的混雜因素。
結果我們確定了505年新診斷CTD-ILD病人,包括82年與係統性紅斑狼瘡,210 RA, 47 SSc, 44 DMtis與pSS / PM - 122。臭氧(O3)接觸(每10磅)是風險降低ILD CTD患者(優勢比,0.51;95%可信區間,0.33 - 0.79)在調整了潛在的混雜因素。
結論先前未被發現的O之間存在負相關3曝光和ILD RA患者和SSc。進一步探索底層機製的研究是必要的。
- 流行病學
- 風濕病學
- 胸醫學
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本研究的優點和局限性
這個以人群為基礎的研究是相對較大的樣本量,進行可普遍全國水平。
該研究使用兩個全國數據庫地址之間的關係接觸空氣汙染物和間質性肺病的發展結締組織疾病患者。
目前的以人群為基礎的研究的選擇性偏差使用索賠數據是最小的。
輔助數據的性質,分析了一些重要的變量,如疾病活動和實驗室數據。
背景
間質性肺病(ILD)的特點是進步的炎症和纖維化,而且越來越多的證據表明暴露於空氣汙染物與ILD的發展和疾病過程。1 2自身免疫性風濕病疾病顯示與ILD強烈相關,包括結締組織疾病ILD (CTD-ILD)以及間質性肺炎與自身免疫功能;此外,CTD-ILD已經報道的發展是一個重要的導致CTD患者的發病率和死亡率。3 4台灣最近的一項研究報道,暴露於空氣汙染物主要是二氧化氮(沒有2),是與事件相關的係統性紅斑狼瘡(SLE)。5鑒於暴露在空氣汙染物已經與ILD和儀,有必要探討接觸空氣汙染物和CTD-ILD之間的聯係。
在不同的空氣汙染物,臭氧(O3)是通過化學反應生成的,所謂的淬火反應,在汙染物中,氮的主要氧化物,陽光的存在。6接觸啊3是涉及增加Th2反應通過提高2型先天淋巴細胞在氣道細胞(ILC)相關的通路,和Th1反應似乎在ILD占主導地位。7 8有趣的是,先前的研究已經報道積極的聯係接觸O3和急性加重的風險以及貧困患者的肺功能特發性肺纖維化(IPF)。9日10然而,很少有研究表明O3與事件ILDs接觸可能有一個負相關,和淬火效應以及T細胞特異表達反應O3可能構成這個有趣的相關性。2 11 12上述證據表明暴露於空氣汙染物之間的複雜關聯,特別是O3,ILD。此外,接觸空氣汙染物的影響的證據事件ILD CTD患者仍然缺乏。因此,這裏存在一個關鍵的需要解決的影響暴露於空氣汙染物的發展ILD CTD患者之一。台灣全民健康保險的研究數據庫(NHIRD)促進了以人群為基礎的流行病學研究。因此,在本研究中,我們旨在進行以人群為基礎的病例對照研究來探索ILD之間的關係發展和ctd患者暴露於空氣汙染物,包括係統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、係統性硬化症(SSc)、皮肌炎(DMtis) /多發性肌炎(PM)和原發性幹燥綜合征(pSS),使用NHIRD。
方法
知情同意是放棄所有的數據用於分析鑒定。
研究設計
這項研究是一個全國性的、以人群為基礎的匹配的病例對照研究。
數據源
台灣發起了一個單一付款人,1995年國家強製健康保險計劃,全國覆蓋率高達99.6%的台灣的人口在2015年。13NHIRD包含詳盡的索賠數據有關的信息登記、人口特征、住宅,藥物處方,診斷,檢查,手術,手術,醫療支出、門診服務、住院服務和藥物處方。NHIRD也注冊所有ctd等主要疾病和惡性腫瘤患者的災難性疾病登記,以防災難性疾病的診斷是由兩個獨立的專家通過驗證的詳細審查原始病人的醫療記錄。災難性的疾病證書然後發給這些病人,然後免除醫療服務費用。在目前的研究中,我們使用多個文件,包括登記文件,動態文件,住院和災難性疾病注冊表文件,NHIRD從1997年到2013年。NHIRD索賠數據的準確性被定期審計改進原來的醫療記錄。NHIRD是由國家衛生研究所和發布個人信息加密後的研究目的。
識別的CTD患者在台灣整個人口
我們使用1997 - 2013年NHIRD識別ctd患者在災難性的疾病注冊表中注冊新確診的2001年到2013年之間連續油管,包括係統性紅斑狼瘡(國際疾病分類,第九次修訂,臨床修改(ICD-9-CM)代碼710.0),RA (ICD-9-CM碼714.0和714.30 - -714.33),SSc (710.1 ICD-9-CM代碼),DMtis (710.3 ICD-9-CM代碼),點(ICD-9-CM代碼710.4)或pSS (ICD-9-CM代碼,710.2)。CTD診斷日期被定義為初始日期災難性疾病證書申請相應的CTD。從CTD患者,我們包括那些沒有重疊CTD診斷和那些沒有任何動態或住院訪問ILD的診斷(ICD-9代碼515和516.36)或特發性間質性肺炎的CTD診斷CTD隊列(圖1)。
流程圖的入學率。NHIRD,國民健康保險的研究數據庫。
識別ILD例CTD隊列
我們發現那些有了新的診斷ILD (ICD-9代碼515和516.36)後,供診斷日期在2012 - 2013年ILD的病例。索引日期被定義為第一個步或住院的日期訪問ILD的診斷。
選擇匹配non-ILD CTD隊列控製
CTD隊列,我們隨機選擇那些沒有診斷ILD匹配(1:4)ILD例CTD的診斷、性別、年齡(±4年),疾病持續時間(±4年)和索引日期的年non-ILD控製。
空氣汙染物的測量
每小時的空氣汙染物從60空氣質量監測站被用來計算暴露空氣汙染物的平均水平,包括顆粒物< 2.5µm大小(PM2.5)顆粒物< 10µm大小(PM10),沒有2、一氧化碳、二氧化硫(這樣2)和阿3索引日期之前,1年。14環境空氣汙染物濃度在每個住宅位置估計通過深度學習使用時空模型建立的方法。15在短暫中,我們使用圖卷積神經網絡估計在每個住宅空氣汙染物的水平位置,和周圍的空氣汙染水平在374住宅地點在台灣估計是基於三個附近的空氣質量監測站的數據的位置。
潛在的混雜因素
可能影響的因素之間的聯係接觸空氣汙染物和事件ILD考慮在內的“回歸估計的影響空氣汙染物在事件ILD CTD患者。潛在混雜因素調整的多變量邏輯回歸模型包括年齡、性別、疾病持續時間、Charlson發病率指數(CCI)沒有慢性肺疾病,診斷慢性阻塞性肺疾病(COPD) /哮喘,使用生物疾病修飾治療風濕病的藥物(bDMARDs),使用傳統的合成DMARDs (csDMARDs),使用免疫抑製劑,糖皮質激素(GC)劑量(日均強的鬆等效劑量),城市化水平的病人的住所和來電情況的保險金額。共病的存在被定義為一個或多個住院的存在訪問或至少三個動態訪問相應的ICD-9-CM代碼索引日期前1年內。Deyo CCI修訂等應用於分析一般共病醫療條件。16在台灣,2013年12月31日之前可用bDMARDs是抗腫瘤壞死因子(anti-TNF,包括服用依那西普,adalimumab和golimumab),叫和利妥昔單抗。csDMARDs包括羥氯喹(HCQ)、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤(MTX)和leflunomide (LEF)。包括免疫抑製劑環磷酰胺(CP), ciclosporin (CSA),硫唑嘌呤(AZA)和黴酚酸酯/黴酚酸。鑒於社會經濟地位之間的聯係可能會混淆空氣汙染物暴露和肺疾病,我們測量了每個參與者的社會經濟地位基於urbanisation-level和來電情況保險金額。17城市化水平的病人的住宅分為四個集群是基於人口密度(人/公裏2),人口比率> 65歲老年人的人口比例的教育水平的大學或以上,人口比例的農業工人和醫生的數量/ 100 000例。18來電情況保險金額與四層轉換為分類變量基於分位數。
統計分析
數據被表示為(%)的患者數量對分類變量和連續變量糾纏平均數±標準差。使用χ分類變量進行比較2測試或確切概率法和連續變量比較采用t檢驗。變量被視為包含在多變量模型如果相關的單變量p值低於0.20。19
ILD的風險之間的關係發展和暴露在空氣汙染物是檢查使用多變量條件邏輯回歸分析在調整了年齡、性別、CCI,城市化水平,水平的來電情況CTD和保險金額和藥物是表示為調整或獨聯體(aOR) 95%。所有數據分析使用統計軟件V.9.3 (SAS研究所)。視為顯著p < 0.05。
病人和公眾參與
這項研究沒有病人參與執行。病人沒有被邀請與設計研究中,測量的結果和解釋結果。
結果
研究對象與供
共有505名患者CTD-ILD包含在這項研究中,由82年與係統性紅斑狼瘡、與RA 210, 47 SSc, 44與pSS DMtis / PM - 122。共有2020名患者被選為匹配non-ILD CTD控製。所示表1CTD-ILD和non-ILD CTD患者控製有相似的分布年齡、性別和疾病持續時間。與non-ILD控製相比,患者ILD CCI較高(1.8±1.5 vs 1.4±1.4, p < 0.01),更有可能有慢性阻塞性肺病(25.0%比8.0%,p < 0.01),高劑量的GC (5.1±8.5 vs 2.5±4.1毫克/天,等效劑量強的鬆)和更有可能使用MTX(30.5%比22.4%,p < 0.01),中位數(8.7%比5.1%,p < 0.01), HCQ(61.0%比52.4%,p < 0.01), CSA(5.5%比2.4%,p < 0.01),阿紮(13.3%比9.5%,p = 0.01), CP(5.3%比1.5%,p < 0.01)和anti-TNF(8.3%比4.7%,p < 0.01)。社會經濟地位,包括城市化水平和水平的來電情況保險金額,患者往往是相似ILD和non-ILD控製。對於暴露於空氣汙染,患者ILD略低平均暴露PM2.5 (3.0±0.6 vs 3.1±0.7µg / m3,p < 0.01), PM10 (5.1±1.1 vs 5.4±1.2µg / m3,p < 0.01)2(十億分之0.3±0.1 vs 0.4±0.1, p < 0.01)和O3(十億分之2.7±0.3 vs 2.8±0.3, p < 0.01) (表1)。總之,這些數據表明,GC CTD-ILD使用高劑量;有更大比例的使用csDMARDs,免疫抑製劑和anti-TNF暴露在低水平的空氣汙染物,主要是PM2.5, PM10,2和O3,比non-ILD控製(見細節在線補充數據集)。
協會ILD的風險開發與疾病和社會經濟地位
中所描繪的一樣表2,CCI肺病(優勢比,1.56;95%可信區間1.13到2.16)和慢性阻塞性肺病(優勢比,3.60;95%可信區間2.68到4.82)顯著相關的風險更高發展中ILD CTD患者。根據儀,子群分析之間的積極聯係慢性阻塞性肺病和ILD仍然重要的RA患者,係統性紅斑狼瘡,pSS和DMtis /點,但不是SSc患者(表3 - 5)。
藥物對CTD和ILD的風險之間的聯係發展
所示表2之間,一個積極的協會可以找到強的鬆等效劑量(毫克/天)和ILD風險(優勢比為1.09,95%可信區間,1.06 - 1.11)在所有CTD患者。積極聯係GC劑量和ILD風險仍具有統計學意義的所有子組CTD (表3 - 5)。關於DMARDs的使用,我們觀察到一個積極的協會ILD風險與MTX使用在所有CTD患者(中表2)。然而,亞組分析顯示之間的積極聯係MTX的使用和ILD風險仍具有統計學意義隻有DMtis / PM患者(表3 - 5)。
接觸空氣汙染物和ILD發展之間的聯係
然後,我們評估的相關因素ILD發展各種ctd患者。接觸啊3(優勢比,0.51;95%可信區間,0.33至0.79)被發現有一個逆與ILD的風險開發調整後潛在的混雜因素。所示表3 - 5子群分析基於儀顯示O的保護作用3與ILD風險始終存在於係統性紅斑狼瘡患者,但沒有在其他ctd患者達到統計學意義。
討論
之間的關係啊3暴露和ILD發展目前仍然是難以捉摸的,和證據對空氣汙染物暴露和CTD-ILD極其稀疏盡管CTD-ILD意識的增加。在這個以人群為基礎的病例對照研究中,我們發現,O3風險呈負相關的發展ILD CTD患者在調整了潛在的混雜因素,包括伴隨藥物和社會經濟地位。這項發現強調了以前不接觸空氣汙染物之間的聯係,特別是O3,CTD-ILD的發展。
雖然有越來越多的證據表明暴露於空氣汙染物在ILD的發展,現有的證據仍然是難以捉摸的由於ILDs的不同定義和不同的空氣汙染物。20.大米等進行了一項以人群為基礎的研究在弗雷明漢和報道,更高的長期接觸元素碳,交通汙染的指標,與肺間質異常的發病和進展(係列);然而,他們沒有發現係統平均水平的PM2.5和事件之間的聯係。12詳細,與積極的協會發現元素碳(或1.27,95%可信區間1.04到1.55)以及PM2.5(或1.02,95%可信區間0.85到1.23)係統和阿之間存在負相關3(或0.91,95%可信區間0.78到1.06)和ILAs係統。類似地,C袋等從多民族動脈粥樣硬化的研究調查了2671名參與者(台麵)肺癌的研究和報道,暴露於環境X與ILAs的患病率更高,但該協會不存在暴露PM2.5和阿3。2值得注意的是,符合我們發現和大米的研究的結果等,有一個明顯的逆接觸O之間的聯係3和係統事件(或0.30,95%可信區間0.10到0.93)在不吸煙者。此外,精致的意大利的一項研究還發現,逆潮流之間的聯係3曝光和IPF的發生率。11ctd患者這三個研究,我們的研究發現一致,但先前未被發現的逆接觸O之間的聯係3和事件ILDs。
研究假設,O的淬火效果3可能負責逆之間的聯係接觸啊3和事件ILDs。2 12事實上,地麵O3是一個二次汙染物產生的光化學反應中與交通有關的空氣汙染物,包括沒有2和揮發性有機化合物。6許多以前的研究報道O之間的負相關3水平和交通空氣汙染物,包括沒有2和元素碳。2 11 12然而,一些研究報道,暴露於O3和其他空氣汙染物與疾病惡化呈正相關課程ILD患者,包括住院、肺功能差、ILD的惡化。9 10 21上述不一致的發現對O的影響3暴露在ILDs反映ILD發病機理的複雜性,它由最初的侮辱導致大量炎症細胞以及肺泡上皮損傷和隨後的惡化引起的肺成纖維細胞和myofibroblasts的招聘和激活。22因此,我們推測,O3接觸可能產生不同的影響,包括淬火效果,發展和臨床惡化ILD和目前的研究進一步提供證據關於O的影響3曝光CTD-ILD的發展。
CTD-ILD的發病機製一直是近年來越來越多的調查,和T細胞之間的平衡,包括ilc,已被確認CTD-ILD的發病機製中發揮重要作用。第23 - 25有些製度等熱議老鼠來模擬,使用Zym-treated RA-ILD,增加致病性Th17細胞發炎RA-ILD小鼠的肺組織,tofacitinib ILD的改善。26在最近的另一個研究中,分析了細胞因子的患者40點/ DMtis-ILD Th1細胞被發現扮演著一個關鍵角色,PM / DM-ILD的發病機理。27有趣的是,阿3已經涉及到高Th2反應氣道細胞通過增強2型ILC-associated通路。7 28因此,阿3相關的擴張Th2通路通過ilc可能至少部分解釋O的潛在的保護作用3的發展ILD CTD患者改善Th17 / Th1-associated氣道的信號。
有趣的是,據報道,吸煙影響之間的關係3曝光和肺部疾病,包括ILDs。2袋等觀察到阿3事件ILAs中施加一個保護性的作用不吸煙者(或0.30,95%可信區間0.10到0.93)台麵肺癌研究的參與者,而O3往往是一個風險因素對ILAs ever-smokers(或1.44,95%可信區間0.52到4.01)。2吸煙狀態不是NHIRD記錄;不過多數注冊CTD患者女性(74.9%),有顯著較低的煙草使用率在台灣女性(2.6%)。因此,我們相信,O的保護作用的大小3對發展CTD-ILD可能至少部分是由於高研究中女性人口的比例。29日
在目前的研究有一定的局限性。首先,NHIRD不能提供實驗室數據包括自體抗體的滴度;然而,藥物數據全麵。此外,係統性紅斑狼瘡的診斷,RA和SS驗證由至少兩名有經驗的和合格的專家評估病人的醫療圖表、實驗室結果和圖像問題災難性疾病證書。同樣,ILD的準確性的要求也是一個問題。最近發表的一項研究旨在驗證基於算法識別ILD RA患者發現RA-ILD的準確性高,如果診斷是由專家。30.在目前的研究中,我們僅僅是登記患者在上述災難性疾病注冊表文件。因此,CTD和ILD的診斷是由風濕病學家和錯誤分類的風險應該至少在一定程度上減輕。第二,連續油管的疾病活動不是記錄,但我們相信,我們有必要CTD-associated藥物調整,這在NHIRD全麵。我們相信藥物的調整應在很大程度上反映了疾病活動。第三,不同的機製可能構成不同的連續油管;然而,不同的ctd患者可能有類似的profibrotic ILD的發展途徑。31日第四,鑒於我們僅僅要求協會病例對照設計,而不是因果推論,暴露於空氣汙染物和事件之間ILDs CTD患者。此外,我們進行了進一步的分析使用更長一段(2年)的空氣汙染物暴露,結果是符合本研究的發現使用1年暴露於空氣汙染物(在線補充表1)。
總之,暴露於空氣汙染越來越發現與許多肺部疾病的發展,包括ILDs。
最近的證據表明,O3接觸似乎有負麵ILDs協會的發展。在目前以人群為基礎的病例對照研究中,我們發現,暴露在O3呈負相關事件CTD-ILDs CTD患者在台灣。進一步的研究是必要的來驗證這些發現和探索底層機製。
引用
腳注
J-CY和W-CC同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者構思和設計實驗:H-HC、W-CC J-CY, Y-HC D-YC。獲得的數據:Y-MY、C-HL J-CY H-HC。造成材料/分析工具:W-CC、Y-MY J-CY H-HC。該報寫道:H-HC, J-CY W-CC。
資金資助這項研究支持部分由退伍軍人綜合醫院及台灣的大學係統(VGHUST109-V2-2-1和VGHUST109-V2-2-3)聯合研究項目。
免責聲明投資者沒有參與研究設計、數據收集和分析,決定發布或準備手稿。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人同意出版不是必需的。
倫理批準本研究機構審查委員會批準台中榮民總醫院,台灣(IRB號:CE14149B-3)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據可用性聲明所有數據都包含在相關研究文章或作為補充信息上傳。所有的數據和材料提供了手稿和補充數據。
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