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文摘
目標來確定季節性流感疫苗接種計劃的開始後不久,AusVaxSafety活躍疫苗安全監測係統,目前使用在澳大利亞,會檢測到安全信號如果它被操作在2010年出現了空前多的發熱性癲癇兒童關聯到一個特定的流感疫苗品牌,Fluvax (CSL生物療法)。
設計仿真研究。
設置西澳大利亞流感疫苗覆蓋率和不良事件監測數據。
結果測量模擬請求響應從照顧者誰會收到一封短信調查的季節性流感疫苗接種後不良事件經曆了6個月< 5歲兒童。
參與者一個也沒有。
結果我們估計> 90%安全信號被檢測到的概率AusVaxSafety基於請求報告發燒或醫療在截至2010年3月28日或之前一周,3周後開始的疫苗分布。暫停全國兒科流感疫苗接種計劃的被動不良事件監測操作時不會發生,直到2010年4月23日。
結論積極疫苗安全性監測導致一個安全快速檢測信號可能會導致暫停Fluvax早些時候的疫苗接種計劃,預防許多發熱性驚厥和維護公眾信心為兒童接種流感疫苗。
- 兒科傳染病和免疫
- 不良事件
- 統計數據和研究方法
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這是一個獨特的積極評價對免疫接種後不良事件監測係統使用數據從一個真實的疫苗安全事件在2010年。
研究涉及到綜合評價的信號檢測的及時性和嚴重不良事件的數量是可以避免給予適當的行動。
監測係統(AusVaxSafety)目前澳大利亞寬,該研究提供了證據的敏感性和及時性係統應該在未來類似的安全事件發生。
AusVaxSafety才實現安全事件以來這是一個模擬練習,不可避免地假設。
本研究描述了一個特定的監測係統對一個特定的現實疫苗安全事件和它不是一個通用評估信號檢測係統操作在不同的設置。
介紹
評審季節性流感疫苗後的安全監測提供了一個巨大的挑戰。有限的可用時間之間的選擇和生產季節性流感疫苗毒株特異性及其分布和使用排除了大規模的安全試驗。從曆史上看,藥物警戒依賴被動監測檢測的免疫接種後不良事件(AEFI)與季節性流感疫苗。直到最近,上市後疫苗安全監測在澳大利亞已經與幾個重要的被動和良好描述的局限性1 - 3導致大量的延遲。這是清楚地說明了2010年空前的增加在兒童發熱性癲癇後最終決定與一個品牌的三價流感疫苗(TIV) Fluvax (CSL生物療法)。4 - 6在澳大利亞西部(WA)流感疫苗分發給供應商從2010年3月8日和資助兒童流感疫苗接種計劃於3月19日正式啟動。激增和發燒有關演講傳遞了臨床醫生的佤邦衛生部建議國家監管機構的責任,治療商品管理(TGA), 4月13日;這是緊隨其後的是一個類似的報告來自南澳大利亞2天後。這導致了懸掛兒科流感疫苗接種計劃的4月22日在佤邦和全國性的4月23日。因為許多司法管轄區不實踐中立即轉發個體免疫接種後不良事件報告TGA,大多數發熱性癲癇報告收到了TGA之後才決定暫停所有兒童接種流感疫苗。最終,估計有63例發熱性驚厥在佤邦歸因於接種流感疫苗,或3.3每1000疫苗抽搐doses-a率超過200倍的唯一發表以人群為基礎的估計在兒童發熱性驚厥。5 7這一事件已經導致在隨後的幾年裏兒童流感疫苗覆蓋率下降,喪失信心在消費者和免疫接種流感疫苗提供者。8
澳大利亞獨立評論2010年事件的建議,改善其對疫苗安全性監測過程。6一個結果是幾個獨立的產生隨著AEFI監測工具,9日10最終納入國家,活躍的疫苗安全監測係統下AusVaxSafety倡議。係統還征求病人或看護免疫接種後不良事件報道經曆了疫苗接種之後通過短信和監測報告的發燒和醫療(MA)。發生這種情況每周流感疫苗,從而促進快速適當行動在發生任何安全信號。11AusVaxSafety核實季節性流感疫苗的安全性管理澳大利亞的孩子6個月< 5歲自2014年以來,自2017年以來所有年齡段的人們,在數周內推出的疫苗接種計劃。賣地
在這裏,我們報告一個評估的靈敏度和及時性AusVaxSafety監測係統通過模擬練習使用最佳估計的數據會被係統可用在2010年第一個周的季節性流感疫苗接種。自2008年佤邦政府提供免費接種流感疫苗,6個月至5歲以下的兒童和2009年吸收大約40%合格的孩子。8疫苗覆蓋率在缺乏資助計劃,為幼兒在其他州很低,因此我們限製我們的研究佤邦。我們解決的研究問題是季節性流感疫苗接種的開始後不久將當前AusVaxSafety信號檢測係統檢測到安全信號,在2010年它被操作。這使適當的行動會比早些時候發生在的被動免疫接種後不良事件監測係統操作嗎?
方法
AusVaxSafety監測係統
AusVaxSafety主動監測係統已經詳細描述了其他地方。9日10大多數參與者使用退出登記,電子數據監控平台SmartVax於一體的與實踐管理軟件自動發送短信調查疫苗接受者或他們的照顧者接種疫苗後作為日常保健的一部分。新生從他們的醫療提供者收到短信後3 - 5天接種問是否AEFI經驗和就醫是否尋求與免疫接種後不良事件,以及進一步的文本包含一個鏈接到一個簡短的智能手機調查詢問性質後,免疫接種後不良事件的嚴重程度和持續時間。主要成果是自我報告的任何情況下,發燒和就醫。季節性流感疫苗安全監測、SmartVax數據發送每周(大約4月至8月)為分析AusVaxSafety,信號檢測和每周向澳大利亞政府衛生部門彙報。關鍵結果也在AusVaxSafety網站上公開。
病人和公眾參與
AusVaxSafety監測係統沒有專門招募病人但依靠社區參與。這裏描述的研究是一個模擬鍛煉所以不需要額外的公共參與。
AusVaxSafety信號檢測
AusVaxSafety執行每周的安全信號檢測分析報告的發燒和馬利率使用快速最初反應累積求和(冷杉CUSUM)方法。冷杉CUSUM控製圖跟蹤觀察的對數似比率累積事件率最大可接受的水平與預期水平。14預期和最大可接受的利率設定在每個流感疫苗接種賽季開始基於臨床試驗數據的合成和監測數據從之前的流感季節。12 13日15五歲以下的兒童年齡在6個月到預期的馬被設定為2018年的1%,而預期的發熱率是3%。最大可接受的馬和發熱率分別為3%和10%,分別。生成一個安全信號高於預設控製閾值的對數似然比,這是由一個模擬的過程大量的疫苗接種季節與不同的‘真實’事件場景和預期數量的受訪者。標準設置控製閾值目前包括確保≥80%的概率信號檢測的3周內開始報告當事件率為最大可接受的水平,同時保持≤2%(假陽性)信號生成的概率在任何時候在疫苗接種季節當事件率是在預期的水平。
仿真參數
模擬AusVaxSafety信號檢測係統開發三種情況下(表1)。場景1模擬係統性能預計使用2018值和最大可接受免疫接種後不良事件率,而場景2和3使用較高的預期和最大可接受的利率,因此他們更保守的場景係統不太可能生成一個安全的信號。發熱率數據發表在兒童接種季節性流感疫苗後會有很大差別。16最相關的數據,2010年可用隨機控製試驗17報道發熱率23%在4歲以下兒童收到南半球TIV (Fluvax)在2005年。因此我們使用了一個預期的20%的速度和最大可接受率為40%熱下場景2和30%和50%的利率預期和最大可接受的,分別在場景3中。我們沒有意識到疫苗接種後馬任何公布的數據率,將在2010年出現。對於場景2和3,我們選擇了保守預期利率高4%和6%的MA和最大可接受率為8%和10%,分別。適當控製閾值測定AEFI結果(發燒和MA)在所有場景使用前麵描述的仿真過程。
我們的研究還需要估計的AEFI利率已報告通過Smartvax和估計的每周的Smartvax反應數量將在2010年已收到。進行的一項回顧性隊列研究佤邦後不久停止兒科2010年4月接種流感疫苗5報道發燒率為56.5%(95%可信區間49.4%到63.3%)5歲以下兒童Fluvax。在此期間報道發熱率為17.3%(95%可信區間10.7%到25.7%)在收到的主要替代TIV品牌,Influvac(蘇威製藥)。這項研究沒有馬報告信息但較小的回顧性研究18跟進接受流感疫苗接種的兒童在新南威爾士三醫院門診和報道馬英九率與Fluvax疫苗接種後16.4% (95% CI 8.8%到27.0%)和馬率為2.0%(95%可信區間0.2%到7.1%)在收到Influvac。
2018年的流感季節,Smartvax 60前哨免疫係統是安裝在供應商網站在佤邦和本研究的目的,我們應用最近可用Smartvax參與率。從4月到2017年8月,3913年Smartvax反應後收到總共22 935劑量的流感疫苗接種5歲以下兒童在佤邦(數據來自澳大利亞免疫寄存器)給Smartvax參與率為17.1%;這個速度是用於我們的模擬。表2顯示了季節性流感疫苗劑量的總數由周和品牌在佤邦2010年5歲以下兒童表3顯示我們的每周估計反應的數量本來Smartvax係統收到收據後Fluvax或其他疫苗品牌。
模擬執行
模擬AusVaxSafety性能在第一次7周的2010年流感疫苗接種季節(3月7日到4月25日)進行,認為“真正的”潛在的免疫接種後不良事件率對應的發燒和馬觀察或估計的研究。Influvac AEFI利率從這些研究被應用於所有品牌除了Fluvax在我們的模擬。除了這些點估計為每個疫苗品牌,“真正的”事件率也在95%置信區間的下限率估計為每個品牌。每周的季節一個隨機從二項分布的參數估計數量的那個星期Smartvax反應和‘真正的’AEFI概率為每個品牌。因此,我們模擬的不良事件報道的數量通過Smartvax每個星期的累計數量,計算對數似然比的事件。超過了仿真時停止了對數似然比控製閾值,對應於一個安全信號產生。仿真運行10 000次為每一個‘真正’事件率在每個場景和任何安全的時間信號的分布記錄。使用SAS V.10模擬進行。
結果
數字1 - 6顯示模擬2010 AusVaxSafety信號檢測係統在各種條件下的性能。在場景1 (圖1),預期和最大可接受的熱利率設定在2018年的值,我們預測這將是一個> 99%的概率安全信號被檢測到發燒或第2周結束前(3月21日)對提出的“真”值的組合熱率。在場景2 (圖2),包括保守的預期值和最大可接受的熱率高,我們預測> 99%的概率發燒安全信號或結束前一周3(3月28日)和> 90%概率的一個信號或第2周結束前(3月21日)對“真實”的組合值熱率。場景3 (圖3)涉及極端保守的預期值和最大可接受的熱率高,有一個預測> 90%的概率信號或在年底前星期3(3月28日)為高和低的“真”值熱率。
2010年發熱,信號檢測。比例的模擬信號按日期。場景1:預期利率3%,最大可接受率10%。
2010年發熱,信號檢測。比例的模擬信號按日期。場景2:預期利率20%,最大可接受率40%。
2010年發熱,信號檢測。比例的模擬信號按日期。場景3:預期利率30%,最大可接受率50%。
2010年醫療,信號檢測。比例的模擬信號按日期。場景1:預期利率1%,最大可接受率3%。
2010年醫療,信號檢測。比例的模擬信號按日期。場景2:預期利率4%,最大可接受率8%。
2010年醫療,信號檢測。比例的模擬信號按日期。場景3:預期利率6%,最大可接受率10%。
對馬雲來說,在場景1 (圖4),我們預測> 99%的概率安全信號或結束前一周3(3月28日)和> 95%的概率信號或第2周結束前(3月21日)對馬的“真”值的組合率。在場景2和3 (圖5和圖6),我們再次預測> 99%的概率安全信號或結束前一周3(3月28日)如果馬“真正的”利率的估計水平為每個疫苗品牌。然而,如果真正的利率限製在較低的信心,馬英九的安全信號的概率是99%才超過6周的最後一天(4月18日)為場景3場景2,而隻有68%的概率的一個信號或在年底前星期7(4月25日)。
討論
我們的模擬提供信心的及時性和敏感性AusVaxSafety活躍的疫苗安全監測係統。我們已經表明,AusVaxSafety信號檢測,目前,在所有的可能性,進行了安全信號在2010年3月,第一個月的疫苗部署,根據請求的報告發燒和馬流感疫苗接種後佤邦6個月至5歲以下的兒童。我們已經檢查過很多場景,但是這些表明,即使是最保守的信號會被生成,馬發燒或報道的基礎上,到2010年3月28日,前4周分布的疫苗是由澳大利亞監管機構暫停4月23日。在此期間(3月28日到4月23日),有超過50個進一步演示佤邦與Fluvax相關急救部門對發熱性驚厥5和一名1歲孩子的廣為人知的死亡與發熱性驚厥4月8日。19
有限製AusVaxSafety的監測。係統依賴於請求的自我報告不良事件。然而,隻要有一致性如何自我報告的事件隨著時間的推移,這些數據仍可能檢測安全可靠的信號,將有助於我們理解比較每個疫苗的安全性。係統隻要求接種疫苗的免疫接種後不良事件發生在幾天內,可能錯過其他潛在的安全信號時間間隔後接種後發生的。然而,AusVaxSafety是專門設計用於監測AEFI疫苗接種後發生的很快,為了應對2010年流感疫苗安全事件。
這項研究是不可避免的,假設的性質和需要一些假設。我們假設預期和最大可接受免疫接種後不良事件率2010係統會采用和每周報告的數量將是可用的監視係統。也可用估計實際的免疫接種後不良事件率是基於2010年回顧召回和有限的樣本。特別是,馬的數據18收集的樣本兒童高慢性疾病可能有馬的速度比一般人更高。解決這個問題,我們的各種參數包括保守估計會減少係統的靈敏度和導致安全信號被推遲。
疫苗猶豫和公眾擔憂疫苗的安全性是一個全球性的問題。在澳大利亞,消費者信心在接種流感疫苗後減少兒童的安全問題與2010年的流感疫苗。8積極尋求消費者呈現收集免疫接種後不良事件數據的輸入可以訪問公眾和潛在增加信任。直接通過積極監測,實時調查附近的消費者,使結果公開,積極監測係統解決透明度問題,導致公眾對整個免疫接種計劃。2
雖然我們無法知道某些事件如何展開AusVaxSafety被操作在2010年,及時發現統計上健壯的安全信號可能會導致快速確定原因和,假設促使有關部門采取行動,早日懸掛在兒童中使用Fluvax同時允許疫苗接種計劃繼續使用另一種季節性流感疫苗。更少的發熱性驚厥和住院治療上也會發生,最終,季節性流感疫苗接種對孩子的信心可能是維護。我們的工作表明積極AEFI監測支持基於狀態的重要性,國家免疫規劃。
確認
這手稿寫代表AusVaxSafety專家領導小組:Kristine使團,克裏斯托弗·C布萊思吉姆黃油,奈傑爾•克勞福德保羅Effler和尼古拉斯木頭。我們感謝AusVaxSafety專家領導小組成員的監督AusVaxSafety係統。
腳注
貢獻者PJ負責所有數據分析和起草和manuscipt敲定。CG, CD,美聯社和艾爾不可或缺AusVaxSafety疫苗安全性監測係統的設計和開發,加上PF,提供必要的數據輸入的建議。TS, DD和味精負責這項研究的概念和擔任關鍵疫苗安全專家。所有作者仿真結果的解釋作出了實質性的貢獻及其影響和修訂後的手稿至關重要的知識內容。所有作者都最終批準出版的版本。
資金AusVaxSafety資助與衛生部在一個合同,澳大利亞政府。
相互競爭的利益所有作者都是位於組織持有AusVaxSafety合同從澳大利亞政府衛生部門或分包合同持有人。
病人同意出版不是必需的。
倫理批準AusVaxSafety監測係統及其數據監控平台運營全國在人類研究倫理批準從悉尼兒童醫院獲得網絡(HREC / 16 /消息/ 19)和澳大利亞皇家全科醫師學院的國家研究和評價倫理委員會(nreec15 - 007)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據可用性聲明所有數據都包含在相關研究文章或作為補充信息上傳。