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摘要
客觀的這項研究評估了在抗生素處方率較低的家庭實踐中，嚴重的細菌感染是否更常見。
設計隊列研究。
設置2002年至2017年臨床實踐研究數據鏈中的706個英國家庭實踐。
參與者1010萬注冊患者，6930萬患者年的隨訪。
曝光所有抗生素處方，急性和重複抗生素處方亞組，以及與特定編碼適應症相關的抗生素處方比例。
主要指標嚴重細菌感染的首次發作。對泊鬆模型進行擬合，調整年齡組、性別、共病、貧困、地區和日曆年，隨機截取代表特定家庭實踐的估計值。
結果年齡標準化抗生素處方率從2002年開始增加(男性423;女性621人)至2012年(男性530人;女性842人)，之後下降到2017年(男性449人;女753)。中位家庭實踐的抗生素處方率為648 / 1000患者-年，不同實踐的95%範圍為430-1038抗生素處方/ 1000患者-年。在中位家庭實踐中，58%的抗生素處方記錄了特定編碼適應症，而在不同家庭實踐中，95%的適應症範圍為10%至75%。首次嚴重細菌感染139 759例。在調整協變量和編碼谘詢比例後，沒有證據表明抗生素處方總量較高的家庭實踐中嚴重細菌感染較低。抗生素處方總數增加20%的調整比率為1.03，(95% CI為1.00至1.06,p=0.074)。
結論我們沒有發現人群水平的證據表明，抗生素處方總量較低的家庭實踐總體上可能更頻繁地發生嚴重的細菌感染。改善感染事件的記錄有可能為初級保健中更好的抗菌素管理提供信息。
- 初級護理
- 呼吸道感染
- 尿路感染
- 診斷微生物學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項隊列研究包括2002年至2017年706個英國家庭診所的1010萬名患者和6930萬名患者年的隨訪。
這項研究包括了所有抗生素處方，並根據同一天記錄的醫療狀況對它們進行了分類。
這項研究依賴於初級保健專業人員記錄的醫療狀況。
缺失和錯誤分類的信息可能會導致偏見，這通常可能是零發現。
該研究旨在評估全科實踐水平的關聯，結果不排除個體患者水平關聯的可能性。
簡介
抗微生物藥物耐藥性是衛生係統日益關注的問題。20國集團衛生部長指出，“全球每年有70萬人死於耐藥(微生物)，如果不采取緊急行動，預計到2050年，這一數字將上升到1000萬人。”1目前正在大力努力減少抗生素的不必要使用，特別是在80%的抗生素都是處方藥的初級保健領域。這些抗菌素管理規劃取得了一些成功。在英國，在2013年至2017年的5年裏，初級保健部門使用抗生素的總量下降了13.2%。２ ３細菌感染仍然是公共衛生的重要問題，美國每年有170萬例敗血症和27萬例死亡。4減少抗生素不當使用的策略必須確保在需要時能夠使用抗生素。5個6
減少抗生素處方可能與嚴重細菌感染的風險增加有關。之前的研究調查了呼吸道疾病的感染風險和抗生素處方。3個7在一項隊列研究中，彼得森等8發現抗生素治療降低了中耳炎後乳突炎、咽痛後扁桃體周圍膿腫和呼吸道感染後肺炎的風險。電子健康檔案分析9發現，經常給患有自限性呼吸係統疾病的患者開抗生素的家庭做法可能會降低肺炎和腹膜周圍膿腫的風險，但與乳突炎、膿胸、腦膜炎、顱內膿腫或利米埃爾綜合征的風險沒有關聯。一項針對呼吸道處方的抗微生物藥物管理幹預的群集隨機試驗，10此外，一項中斷的時間序列分析發現，沒有明確的證據表明抗菌素管理政策可能與總體上細菌感染的增加有關。11然而,Gharbi等12發現尿路感染明顯不使用抗生素可能與膿毒症的高風險相關。
將這些調查擴大到包括所有適應症的抗生素處方是很重要的，因為抗生素處方的原因可能並不總是有很好的記錄，在英國初級保健中，多達一半的抗生素處方與任何特定的診斷醫療代碼記錄無關。3個7當分析僅限於明確記錄適應症的抗生素處方時，抗生素處方的真實程度可能被低估了。評估可能用於預防複發性感染或治療嚴重或慢性感染的重複抗生素處方也很重要。3.本研究旨在驗證這樣一種假設，即在所有適應症中大量使用抗生素可能與嚴重細菌感染的風險降低有關。我們還調查了醫學編碼模式是否與嚴重細菌感染的明顯發生相關。
方法
數據源
我們在英國臨床實踐研究數據鏈(CPRD)中采用2002-2017年的數據進行了一項基於人群的隊列研究。CPRD是世界上最大的初級保健電子健康記錄數據庫之一，參與了約7%的英國家庭實踐，並從1990年開始持續收集匿名數據。13CPRD數據的高質量已在許多研究中得到證實。14為了估計家庭實踐水平的處方指標，我們分析了CPRD數據樣本。這是因為分析整個CPRD的所有抗生素處方是不可行的，因為由此產生的數據集太大，無法進行分析。然而，我們從整個CPRD人群中確定了嚴重的細菌感染事件，因為這些通常是罕見的事件。這項研究的方案已經公布。
抗生素處方分析樣品的選擇
為了分析抗生素處方，從2018年10月發布的CPRD分母文件中抽取了一個樣本。隨機抽取了注冊患者樣本，在2002年至2017年期間按年分層，並按家庭實踐進行分層。在每年的研究中，每個性別和年齡組抽取10名參與者的樣本，使用5歲至104歲的年齡組。每個抽樣參與者在多年的隨訪中提供了數據。在2002年至2017年期間，共有671 830名個人參與者樣本，在總共706家家庭診所注冊，他們貢獻了個人時間。抽樣設計能夠以類似的精度估計所有特定年齡的比率，而年齡標準化提供了各年齡組的權重。
抗生素處方的主要措施
對於抗生素處方樣本中的每個參與者，我們計算了患者記錄開始和結束之間的風險人員時間。患者時間按性別、年齡組和共病進行分組。年齡從0到4歲，5到9歲，10到14歲，10歲到85歲以上。使用“季節性流感風險代碼”評估每年的共病是否存在，該代碼用於識別可能受益於流感疫苗接種的感染風險較高的個體，15如前所述。10閱讀代碼包括超重和肥胖、冠心病、慢性腎病、慢性肝病、慢性神經係統疾病、慢性呼吸係統疾病、糖尿病和免疫係統疾病的醫學診斷代碼，以及用於哮喘治療、皮質類固醇藥物和免疫抑製藥物的藥品代碼。如果在研究年度結束前被診斷出病情，則將病情編碼為存在。總的來說，這些為感染並發症的潛在易感性提供了一個概括的衡量標準。
抗生素處方使用英國國家處方集5.1節中列出的抗生素產品代碼進行評估，不包括甲氰胺和治療結核病和麻風病的藥物。在本分析中沒有進一步考慮不同的抗生素類別和抗生素劑量。同一天的多個抗生素處方記錄被視為單一抗生素處方。使用與抗生素處方同一天記錄的醫療代碼對處方適應症進行分類，使用“呼吸”、“泌尿生殖”、“皮膚”和“其他特定”適應症類別。所有其他代碼都被歸類為“非特異性”代碼。3.如前所述，如果處方是序列中的第一個處方，則將其歸類為“急性”處方，否則將歸類為“重複”處方。3.與醫療代碼不相關且不是重複處方的抗生素處方被歸類為“無代碼記錄”。
嚴重的細菌感染
在2019年1月發布的2002-2017年CPRD中評估了嚴重細菌感染的事件病例，CPRD分母提供了人的風險時間。CPRD記錄包括全科醫生的會診詳情，以及轉診到醫院或從醫院出院的編碼記錄。平均隨訪時間為6.9年。從《國際疾病分類》第十版的綜述中選擇了嚴重的細菌感染進行研究，16Read代碼分類17通過與研究團隊的討論。最後的條件列表總結在表1包括:中樞神經係統的細菌感染;心血管係統的細菌感染;腎髒感染;肺膿腫;乳突炎;骨髓炎;扁桃體周膿腫;耐藥感染艱難梭狀芽胞杆菌；敗血症和膿毒性關節炎。事件事件是在患者記錄開始後12個月以上首次記錄患者每種嚴重細菌感染的事件。然而，一個病人可能有一種以上類型的細菌感染的首次發作。沒有進一步評估同一患者的可能複發事件，因為在電子健康記錄中，可能無法將新發生的事件與參考正在進行或以前的問題區分開來。
統計分析
分析分為兩個階段。首先，我們估計了抗生素處方的特定家庭實踐估計數;其次，我們評估了這些估計是否與嚴重細菌感染的風險相關。在分析的第一階段，我們分析了2002年至2017年初級保健中的抗生素處方(在線補充表1:模型1)。使用R程序中的“hglm”包擬合層次Poisson模型，18以抗生素處方的計數作為結果，以人員時間的對數作為抵消量。對英國性別、年齡組、家庭實踐水平五分之一的剝奪、共病和地區的固定影響進行了調整。日曆年與二次項和三次項一起作為連續預測因子，以考慮非線性趨勢。對每個家庭實踐的隨機截點進行估計，每個估計值代表該實踐中抗生素處方的調整對數相對率與總體平均值的比較。在類似的框架下，以編碼處方為結果，以抗生素處方對數為偏移量，分析了與特定醫療代碼相關的抗生素處方的比例。
在第二階段的分析中，將嚴重的細菌感染作為結果進行分析(在線補充表1:模型2)。使用來自模型1的家庭實踐特定估計值，每個家庭實踐的抗生素處方水平被作為一個預測因子。這些估計值最初的平均值為0,SD為0.19，與家庭實踐中抗生素處方的調整相對率為1.21一致，其處方SD高於平均值1。因此，我們對估計值進行了標準化，使嚴重細菌感染的變化與實際抗生素處方率相對增加20%對應，因為這代表了大約1個標準差的變化。20%的變化通常代表抗生素處方的重大變化。我們還估計，在家庭診所中記錄有特定醫療代碼的抗生素處方比例相對增加20%時，嚴重細菌感染的變化。模型按年齡、性別、地域、剝奪第五項、曆年進行調整(後者包括二次項和三次項)，以對數人次作為偏移量。結果使用森林圖進行可視化。19
患者和公眾參與
在與患者的會議上討論了研究方案和結果。患者評論了抗生素處方最近的下降趨勢。他們指出，避免使用抗生素需要在抗生素治療的有限益處、抗生素使用的副作用和抗菌素耐藥性增加帶來的潛在長期問題之間進行權衡。患者認為目前嚴重細菌感染的風險普遍較低。有必要將這些結果傳達給患者和處方者，以便雙方都能意識到更廣泛的抗菌素耐藥性問題，以便為抗生素處方決策提供信息。
結果
有706個家庭實踐被納入分析，1010萬注冊患者和6930萬患者年的隨訪。在分析抗生素處方的子樣本中，有706個家庭實踐，隨訪6 541 195人年(在線補充圖1而且在線補充表2)．2002年至2017年，共有4 371 715張抗生素處方。這包括2 368 551例(54%)，編碼適應症包括1 531 645例(35%)與呼吸道感染有關，369 389例(8%)與泌尿生殖係統感染有關，414 680例(10%)與皮膚感染有關，52 837例(1%)與其他特定適應症有關。無特定編碼適應症的抗生素處方有2 003 164張(46%)，其中重複處方有479 421張(11%)，無特定編碼的處方有1 154 789張(26%)，無特定編碼的處方有368 954張(8%)。
在線補充圖2顯示編碼和未編碼適應症的年齡標準化抗生素處方率每1000名患者年隨時間的變化。在2002年至2012年的研究初期，年齡標準化的抗生素總處方率從2002年開始增加(男性423;女性621人)至2012年(男性530人;女性842人)，之後下降到2017年(男性449人;女753)。最近抗生素處方總數的下降伴隨著編碼適應症抗生素處方的下降，但與特定編碼適應症不相關的抗生素處方繼續增加。有證據顯示，自2008年以來，用於治療呼吸道疾病的抗生素處方數量有所下降(圖1) 2012年之後，有證據表明泌尿生殖係統和皮膚感染以及其他特定適應症的處方在減少。在2002年至2017年期間，與非特異性密碼相關的抗生素處方增加，重複處方也增加了。與醫療規範無關的抗生素處方最初有所下降，但隨後保持不變(圖1)．
2002年至2017年，編碼和未編碼適應症的年齡標準化和性別標準化抗生素處方率每1000名患者年。AB,抗生素;GUTI，生殖-尿路感染;呼吸道感染。
表2總結樣本中家庭實踐之間抗生素處方指標的差異。針對家庭實踐的抗生素處方率的95%範圍為每1000人-年430至1038張抗生素處方，中位數為每1000人-年648張抗生素處方。重複處方比例的95%範圍為3%至24%。有特定編碼適應症記錄的抗生素處方比例的95%範圍從10%到75%不等。
首次嚴重細菌感染139 759例(在線補充表3)．圖2顯示了2002年至2017年嚴重細菌感染年齡標準化發病率的趨勢。在此期間，嚴重細菌感染的總發病率有所增加。這一增加主要是由於敗血症、抗生素耐藥性和梭狀芽孢杆菌感染，腎髒感染和骨髓炎。其餘條件顯示發病率穩定或略有下降。在線補充表4對抗生素處方中最高和最低的四分之一的嚴重細菌感染，提出了年齡標準化和性別標準化的每1000名患者年的發病率。沒有證據表明，在抗生素處方最低的四分之一的家庭實踐中，嚴重的細菌感染可能更頻繁。一般來說，年齡標準化和性別標準化的發病率往往在抗生素處方較多的家庭實踐中最高。在線補充表4還比較了醫療編碼中最低和最高的四分之一的嚴重細菌感染的發生率。在最低四分位數的實踐中，38%的抗生素處方被編碼，而在最高四分位數的實踐中，這一比例為70%。在醫療編碼最高的四分之一的家庭執業中，嚴重細菌感染的發生率為每1000名患者-年2.39例(95% CI 2.37至2.42)，而在醫療編碼最低的四分之一的家庭執業中，嚴重細菌感染的發生率為1.94例(1.91至1.96)。
2002年至2017年每1000名患者年嚴重細菌感染的年齡標準化率。紅線代表女性;藍線，男性;陰影區域，95% ci。CNS，中樞神經係統;CVS，心血管係統。
圖3在一個家庭實踐中，每一種嚴重細菌感染與總抗生素處方高20%之間的關聯呈現出森林圖。綜合估計顯示，沒有證據表明較高的抗生素處方總量與較低的嚴重細菌感染發病率相關(調整後比率比(RR) 1.03, 95% CI 1.00至1.06,p=0.074)。當單獨考慮10類嚴重細菌感染時，沒有證據表明高抗生素處方可能與較低的感染發生率有關。然而，有微弱的證據表明，肺部膿腫和膿胸(RR 0.94, 0.88至1.00,p=0.038)在高處方家庭實踐中可能較低。有強有力的證據表明，記錄的嚴重細菌感染發生率與抗生素處方的特定適應症編碼有關(編碼比例增加20%的調整RR為1.24,1.18至1.29,p<0.001)。這種關聯適用於單獨考慮的10類嚴重細菌感染。
森林圖顯示每種類型嚴重細菌感染的調整後比率比，抗生素處方總數(紅色)高出20%，或記錄特定編碼適應症的抗生素處方比例高出20%(灰色)。對顯示的每個變量以及性別、年齡組、共病、剝奪第五次、地區和年份(包括二次項和三次項)進行了估計調整。CNS，中樞神經係統;CVS，心血管係統;RR，比率;LL，下限95%置信區間;UL，上限95%置信區間。
我們通過排除可能不是用於急性感染發作的重複處方進行了敏感性分析。沒有證據表明較高的急性(非重複)抗生素處方與嚴重的細菌感染總體相關(RR 1.02, 0.99至1.05,p=0.227) (在線補充圖3)．有證據表明，較高的急性抗生素處方可能與較低的肺膿腫、膿胸和膿毒性關節炎發病率相關。在控製錯誤發現率後，骨髓炎和腹膜周圍膿腫不被認為與急性抗生素處方有關。有較弱的證據表明，較高的抗生素重複處方可能與整體嚴重細菌感染的較高發病率相關(RR 1.01, 1.00至1.02,p=0.054)，並單獨考慮了腎髒感染、骨髓炎、腹膜膿腫和膿毒性關節炎的相關證據。
討論
主要研究結果
這項研究發現，抗生素處方從2002年到2012年有所增加，但隨後有所下降，隨著時間的推移，女性的變化幅度比男性更大。2002年至2017年期間，男性和女性嚴重細菌感染的發病率穩步上升，尤其是敗血症(男性和女性)、骨髓炎(主要為男性)和腎髒感染(主要為女性)。這項研究旨在驗證一種假設，即抗生素使用率較低的家庭實踐可能有更大的嚴重細菌感染風險。我們評估了嚴重細菌感染的發生率，包括影響身體不同係統的10組感染以及敗血症(包括敗血症)。我們沒有發現證據表明，較少使用抗生素的家庭做法可能會有更高的嚴重細菌感染發生率。我們發現有證據表明，在記錄了高比例抗生素處方診斷代碼的家庭診所中，每種類型的嚴重細菌感染都被更頻繁地記錄，這表明家庭診所中嚴重細菌感染發生率的變化可能部分是數據記錄的人為因素。需要采取措施改善初級保健中在開抗生素和不開抗生素時感染事件的記錄。重複處方在未編碼處方中占很大比例3.對於長期或嚴重的感染，可能需要重複處方。如果初始治療失敗，某些情況可能與較高的重複抗生素處方率有關。例如，手術幹預可能最終需要治療膿胸，骨髓炎或感染性心內膜炎。我們在排除重複處方後進行了分析，這些分析提出了低急性(非重複)抗生素處方的家庭實踐可能有更高的肺膿腫和膿胸和化膿性關節炎發病率的可能性。然而，這些分析並不是預先計劃的，應該被認為是產生假設的，需要在未來的研究中進行確認。這兩種情況的發病率低於每年每10,000名患者1例，而處方增加20%的相對比率為0.9，這意味著在有10,000名注冊患者的家庭診所中，處方減少20%，每10年最多可能會出現一例額外病例。
本研究的優點和缺點
這項研究利用了大量人口的數據，其中包括約7%的英國總人口。考慮到樣本量的限製，通過分析患者樣本的數據，使用分層(多級)回歸模型來估計抗生素的使用情況，以獲得針對家庭實踐的抗生素處方估計。這與我們之前的研究形成了對比，在之前的研究中，年齡標準化和性別標準化的比率是根據每種實踐的數據計算出來的。9回歸建模方法的使用使我們能夠最佳地利用數據，並調整與抗生素處方變化相關的協變量20.除年齡和性別外，還包括共病、剝奪、地區和曆年。21與之前的研究一致，3個7我們觀察到，近一半的抗生素處方與特定的編碼適應症無關。這表明抗生素處方總量是最合適的暴露措施，因為針對適應症的抗生素處方可能與相當大的錯誤分類有關。從初級保健電子健康記錄中記錄的醫療診斷代碼中確定了嚴重的細菌感染，其中包括谘詢、醫院轉診和出院的一般實踐記錄。許多研究表明，這些記錄對一係列診斷有很高的預測價值，14但是，依賴單一數據源可能會導致低估事件總數。22CPRD記錄與醫院插曲統計(HES)相關聯，但僅適用於英格蘭全科實踐的一個子集，導致樣本量減少。結合HES數據的進一步研究正在進行中，將另行報告。隨著時間的推移，診斷類別的使用可能會發生變化，這可能在一定程度上解釋了“敗血症”診斷的增加。一項對美國醫院數據的研究發現，在2003年至2012年期間，敗血症增加了70.6%，而陽性血液培養卻沒有相應的增加。23耐藥感染也明顯增加，但這也可能部分歸因於記錄變化的數據和對抗微生物藥物耐藥性問題的日益認識，以及耐藥感染的實際增加。間斷時間序列分析11提供了另一種分析方法，但這可能會隨著時間的推移，在不可測量的混雜因素(如代碼選擇)中發生變化。我們的研究結果提請注意在初級保健感染管理背景下編碼質量差的問題。來自其他研究的證據表明，缺失值通常不是隨機缺失的，數據記錄的行為可能會通過指示引入一種形式的混淆，可能會導致結果偏倚。24為了考慮到這一點，我們明確評估了不同實踐之間數據記錄的差異可能導致嚴重細菌感染發病率變化的程度。由於不完整的數據記錄，暴露和結果變量的錯誤分類可能會導致對相關性的低估，盡管偏差的方向並不總是能夠預測。25我們對合並症進行了調整。我們的分析不排除可能存在脆弱的患者亞群，如免疫抑製患者，如果不使用抗生素，他們的風險可能會增加。
與其他研究的比較
這裏報告的抗生素總使用趨勢與基於彙總數據的全國趨勢一致。2尼爾。等26發現2013年之前處方量的增加可以通過增加處方劑量和持續時間來解釋，但我們發現抗生素處方增加的證據僅基於處方數量。與我們的發現一致，巴林斯凱特等11報告稱，從2010年到2017年，英國初級保健和醫院入院數據的感染率不斷上升。他們的時間序列分析表明，2015年抗菌素管理幹預對細菌感染總體上沒有影響，但有一些證據表明，昆西病的住院率增加，腎盂腎炎的住院率減少，膿胸的全科醫生會診率降低。在之前的一項研究中，我們發現，當家庭醫生較少使用抗生素治療呼吸道感染時，扁桃體周圍膿腫和肺炎可能會更常見。9在這項研究中，我們沒有包括肺炎，因為我們發現在初級保健記錄中，“胸部感染”和“肺炎”的症狀可能很難區分，有證據表明這兩個類別之間的代碼轉移。27在本研究中，扁桃體周圍膿腫的發生率與總抗生素處方無關。隨機試驗表明抗生素可預防扁桃體周圍膿腫28因此，這種情況可能與呼吸道抗生素處方有關，但不是全部抗生素處方。
主要結論
減少抗生素處方量的家庭做法總體上不會增加嚴重細菌感染的風險。這一發現並不排除嚴重的細菌感染可能與個別患者的抗生素處方模式有關的可能性。因此，在初級保健中減少抗生素的使用將需要詳細了解何時需要抗生素處方，何時不需要抗生素處方，並且應高度優先考慮提高抗生素使用數據記錄的質量。本研究側重於家庭實踐層麵的人口層麵的關聯。未來的研究應評估個體患者和個體家庭實踐谘詢水平上的關聯。這可能會為初級保健專業人員和患者提供有關風險水平的客觀證據，從而可以決定是否開抗生素。
參考文獻
腳注
合作者安全abstudy小組還包括Caroline Burgess博士、Vasa Curcin博士和James Shearer博士。
貢獻者MCG根據CB、RF、MA、PL、MM和ADH的建議編寫了研究方案。XS開發並試用了抗生素處方的代碼集和分析;RF, PL, MM, ADH和MA回顧病例定義。JC編寫分析程序，JRW提供建議。MCG完成了數據分析，並在CB、RF、PL、MM、ADH和MA的建議下起草了論文。OB協調PPI輸入。所有作者都對最終稿進行了審閱並做出了貢獻。MCG是擔保人。
資金該研究由國家衛生研究所(NIHR)衛生服務和交付計劃(16/116/46)資助。MCG由蓋伊醫院和聖托馬斯醫院的NIHR生物醫學研究中心支持。
免責聲明本文僅代表作者個人觀點，並不代表NHS、NIHR或衛生部的觀點。研究的資助者在研究設計、數據收集、數據分析、數據解釋或報告的撰寫中沒有任何作用。作者可以完全訪問研究中的所有數據，所有作者都對提交發表的決定負有最終責任。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者發表同意書不是必需的。
倫理批準該議定書由CPRD獨立科學谘詢委員會批準(ISAC議定書18-041R)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據可用性聲明應合理要求提供數據。訪問該研究數據的請求請發送至martin.gulliford@kcl.ac.uk。在數據公布前，所有要求查閱數據的提案都必須在研究小組和CPRD的批準下，詳細說明計劃的用途。