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摘要
介紹碘造影劑常用於醫學成像，可引起過敏反應，包括罕見但嚴重的危及生命的反應。雖然已經提出了幾種預防嚴重反應的方法，但其效果尚不清楚。因此，我們旨在係統地回顧藥物和非藥物幹預的預防作用以及急性超敏反應的預測因素。
方法與分析我們將檢索PubMed、EMBASE和Cochrane中央對照試驗數據庫(1990年1月1日至2019年12月31日)，並將檢查符合條件的研究書目、相關綜述文章和臨床實踐指南。我們將包括前瞻性和回顧性研究，評估任何設計的藥物和非藥物預防幹預對非離子碘化造影劑不良反應的影響。兩名評估員將獨立提取研究和幹預的特征以及定量結果。兩名獨立評審員將使用標準的設計特定有效性評估工具評估偏倚風險。主要結果是減少急性造影劑誘導的超敏反應。次要結果將包括與造影劑誘導的急性超敏反應發展相關的特征，以及與特定預防性幹預相關的不良事件。獨特的用藥前方案(如劑量、藥物和持續時間)和非藥物策略將分別進行分析。平均風險和高危患者將被分開考慮。如果合適，將進行薈萃分析。
倫理與傳播倫理批準不適用，因為這將是對公開數據的二次分析。分析結果將在同行評議的期刊上發表。
PROSPERO注冊號CRD42019134003
- 診斷放射學
- 術前用藥法
- 對比媒體
- 預防效果
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這將是第一個評估和比較藥物和非藥物幹預對預防非離子碘化造影劑引起的急性超敏反應的預防效果的係統綜述和薈萃分析。
將使用全麵的文獻檢索和最新的係統綜述方法來確定可采取行動的證據。
如果研究數量太少，或臨床或統計學跨研究異質性太大，定量綜合可能是不可行的。
介紹
碘造影劑常用於增強CT檢查，用於診斷和治療監測。然而，非離子碘造影劑在約3%的患者中引起不良反應，從輕度惡心或瘙癢到血流動力學休克和心肺驟停。1 2大約在萬分之四的病例中會發生危及生命的反應。1由於每年使用數百萬劑量的碘造影劑，預計在人群中會普遍發生嚴重的反應。3.
造影劑引起不良反應的機製尚不完全清楚，可能是多因素的。2然而，根據藥物不良反應分類的一般框架，造影劑引起的反應可分為兩種類型，通常稱為a型和B型反應。4個5A型反應是生理性的，通常是劑量依賴的反應，這是由所給造影劑的藥理學特性所預期的。B型反應是既非生理性也非劑量依賴性的超敏反應，通常是不可預測的。區分A型和B型反應，有助於設計預防造影劑不良反應的預防策略;然而，這種區分並不簡單，一些專業協會的分類係統也不一致。4
目前還沒有完善的策略來減輕急性重度造影劑誘導的超敏反應的風險。隻有微弱的證據支持包括皮質類固醇和/或抗組胺在內的藥物幹預。2例如，預先用藥經常失敗6並可誘發不良反應，如糖皮質激素引起的高血糖，並間接促成了延長住院時間。7 8所謂的造影劑誘發反應的危險因素預測任何嚴重程度的反應;它們不能特別預測急性危及生命的反應。2 9此外，涉及藥物和非藥物幹預的替代預防策略的相對有效性尚未得到係統評估。6 - 8 - 12盡管包括美國放射學會(ACR)在內的專業協會提出了幾種用藥前方案，2隻有一項試驗采用了隨機設計，而且該研究在方法上存在挑戰。13用藥前的做法各不相同，14日15這就排除了在替代藥物和非藥物幹預之間進行標準化的比較評估。鑒於這種不確定性，2019年歐洲泌尿生殖放射學會(ESUR)造影劑指南指出，“不建議預先用藥，因為沒有充分的證據證明其有效性(第7頁，A1.1)。”9
自從2006年發表了兩篇評估用藥前方案有效性的係統綜述以來，16日17已經發表了幾項有關藥理和替代、非藥理策略(例如，將一種造影劑交換為替代品)的相關研究，並影響了ACR和ESUR指南。18 19此外，之前關於該主題的兩篇係統綜述僅在現已過時的高滲透性碘化造影劑的背景下納入了藥物預防，這些造影劑已不再用於臨床實踐。因此，我們計劃對預防非離子碘化造影劑急性不良反應的藥理學和非藥理學預防策略的臨床數據進行全麵的定量綜合。
方法與分析
本係統評價方案遵循2015年係統評價和元分析方案首選報告項目聲明。20.基於所示的分析框架圖1，我們製定了以下三個重點研究問題及相關子問題:
分析框架。CM，造影劑;KQ，關鍵問題。
關鍵問題1
在接受造影劑的患者中，幹預措施減少急性(<1小時)超敏反應(B型)的效果如何?
關鍵問題1a:指南推薦的口服(12或13小時)、指南推薦的加速靜脈注射(5 - 11小時)或非指南緊急靜脈注射(<5小時)預處理對接受造影劑的患者急性(<1小時)超敏反應的預防作用是什麼?
關鍵問題1b:在接受造影劑的患者中，單獨更換造影劑對急性(<1小時)超敏反應的預防作用是什麼?
關鍵問題1c:標準口服(12或13小時)前用藥和更換造影劑對接受造影劑的患者急性(<1小時)超敏反應的預防作用是什麼?
關鍵問題1d:除上述外，其他幹預措施對急性(<1小時)超敏反應的預防作用是什麼?
關鍵問題1e:任何幹預措施對任何類型的急性(<1小時)不良反應(即A型和B型反應)的預防作用是什麼?
關鍵問題2
與造影劑誘導的急性超敏反應(B型)相關的患者水平和幹預水平的特征(即預測因素)是什麼?
關鍵問題3
有哪些並發症和不良事件與減少造影劑引起的不良反應的具體幹預措施有關?
文獻檢索
我們將搜索PubMed、EMBASE和Cochrane中央對照試驗數據庫(1990年1月1日至2019年12月31日)的英語和非英語出版物，使用搜索詞如“碘造影劑”、“用藥前”、“不良反應”、“突破性反應”及其同義詞。完整的搜索策略和完整的數據庫列表可在在線補充文件．我們將包括1990年以後發表的研究，當時非離子造影劑被開發並廣泛傳播。我們還將研究合格研究的參考文獻、相關綜述文章以及由ACR和ESUR等專業協會製定的現有臨床實踐指南。2 9所有可能符合條件的非英文出版物將在全文評估之前翻譯成英文。
納入和排除標準
我們將包括評估接受靜脈注射或動脈注射非離子碘化造影劑的患者以及任何減少造影劑誘導不良反應的幹預措施的研究。表1介紹了我們詳細的納入標準，該標準遵循一個普遍接受的框架，製定了一個係統的審查問題，包括五個關鍵組成部分:人群、幹預措施、比較國幹預措施、結果和研究設計。21關於藥物預防幹預，我們將重點關注基於皮質類固醇、抗組胺藥或兩者的用藥前，並排除測試其他藥物(如麻黃堿、地西泮、阿托品)的研究，因為這些與當前的臨床實踐無關。我們還將排除那些評估接受高滲透性造影劑的患者的研究，因為它們已不再用於臨床實踐。評估至少10名患者的前瞻性和回顧性研究都將被包括在內。
目前存在包括造影劑在內的藥理製劑引起的臨床症狀和嚴重程度的分類框架。在主要分析中，我們將采用公認的一般兩組框架(A型和B型)對初步研究中報道的急性造影劑誘導的不良反應進行分類。5然後，我們將使用當前的ACR分類係統對報告的急性不良反應進行重新分類2在敏感性分析中評估兩種框架的適用性和差異。注射造影劑後1小時以上發生的延遲反應不作評估。突破性反應將被定義為在用藥前發生的任何嚴重程度的急性B型反應。我們將從操作上將任何隨機對照試驗(rct)和任何比較兩個或兩個以上幹預組的非隨機設計研究(即所謂的幹預非隨機研究(如準rct、隊列研究、病例對照研究))歸類為“比較研究”。“非比較研究”將包括單組研究和病例係列研究。
我們將排除社論、評論、給編輯的信和評論文章。具有潛在重疊患者群體的多篇出版物可能會高估證據量。因此，對於重疊的研究人群，我們將隻納入樣本量最大的出版物。如果出版物沒有報道患者特征和反應分類的充分信息，我們將通過電子郵件聯係研究作者。如果在初次聯係嚐試後14天內分別發送的兩次電子郵件請求提醒未被回複，我們將考慮拒絕我們的請求。
我們的電子檢索結果將被導入參考資料管理軟件，重複的檢索結果將被刪除。多個成對的研究人員將獨立地對不重疊的摘要集進行雙重篩選(例如，摘要的前一半將分配給A小組(兩名研究人員)，摘要的後一半將分配給B小組(兩名研究人員)，如果是兩個成對的團隊)，並檢查全文文章以尋找潛在的合格引用。我們將使用Abstrackr(布朗大學健康證據合成中心，可在abstrackr.cebm.brown.edu)，這是一個免費的，開源的，用於抽象篩選的引文篩選程序。如果兩個審稿人之間不能達成一致意見，將由第三個審稿人裁決任何不一致的結果。
數據提取
我們將從符合條件的研究中提取以下描述性數據。研究特征將包括第一作者、發表年份、期刊和研究設計(前瞻性研究vs回顧性研究，比較研究vs非比較研究)。受試者特征包括年齡、性別、病史、既往對含碘造影劑急性不良反應的嚴重程度和類型、過敏體質(包括對其他物質的嚴重過敏和哮喘)、2以及其他已知的不良反應的危險因素。造影劑的特性包括品牌和通用名稱以及使用造影劑的劑量。幹預特征將包括用藥前策略，包括藥物、劑量、持續時間和造影劑的變化。結局特征將包括不良反應的細節和變化(種類和嚴重程度)，不良反應的評估者(數量和經驗)，以及用於對急性不良事件進行分類和分級的分類係統。我們將從操作上定義指南推薦的方案為12-13小時口服皮質類固醇，同時或不使用抗組胺藥，標準加速方案為5-11小時靜脈注射皮質類固醇，同時或不使用抗組胺藥。2如果一項研究采用了特殊的定義或分類係統，而不是兩組分類框架或ACR提出的分類框架，我們將詳細說明這些差異。一名主要調查人員將提取描述性數據，由第二名調查人員進行驗證。
兩名審稿人將獨立地從每篇文章中雙重提取定量數據。我們將在比較研究中確定兩個(或多個)組之間超敏反應的相對風險。我們將提取各組患者人數，以及發生超敏反應的患者人數。如果不能從出版物中確定相關計數數據，我們將提取報告的點估計值及其置信區間。
我們將提取預測因子的存在或不存在與突破性反應發展之間關係的定量度量(例如，風險比，ORs)。如果兩者都報告，我們將更喜歡調整後的值而不是未調整的值。為提取選擇的先驗候選預測因子包括特定指標B型反應及其等級，以及任何過敏素質及其嚴重程度。
偏倚風險評估
對於隨機對照試驗，我們將使用修訂後的工具來評估隨機試驗中的偏倚風險(RoB 2工具)。22我們將評估RCT研究有效性的五個領域(即隨機化過程、偏離預期幹預措施、結果數據缺失、結果測量、選擇性報告)，然後為每個試驗分配總體偏倚風險。
對於非隨機幹預研究，我們將在隊列研究中使用非隨機幹預研究中的偏倚風險工具，23Cochrane非隨機幹預研究偏倚風險評估工具用於病例對照研究。24我們將評估研究有效性的七個領域(即混雜、參與者選擇、幹預措施分類、與預期幹預措施的偏差、數據缺失、結果測量和選擇性報告)，然後為每項研究分配總體偏倚風險。
對於在特定臨床環境中評估預測因子的單組觀察性研究(例如，在用藥前方案下的突破性反應的發展)，我們將使用預後質量研究工具(QUIPS-2)的修訂版。25我們將評估研究有效性的六個領域(研究參與、研究減損、預後因素測量、結果測量、混雜測量和解釋、分析和報告)，然後為每項研究分配總體偏倚風險。
兩名審稿人將獨立評估每個項目，並對特定領域和總體偏倚風險進行評級。不同的評級將以協商一致的方式解決。第三位獨立調查人員將對任何未解決的差異進行裁決。用於評價每個項目的修改操作定義的完整列表將根據要求從作者那裏獲得。
數據合成
感興趣的主要結果將是在具體預防策略之間發生急性B型反應(超敏反應)的相對風險。次要結果將包括每種特定策略的突破反應率以及協變量對總體和嚴重突破反應的預測性能。對於所有的結果測量，我們將首先通過基於圖表和表格進行定性綜合來構建一個證據圖，以檢查關於該主題的可用證據的多樣性和數量。26日27日如果可行，我們將進行定量綜合。
對於基於計數數據的總結相對測量(例如，急性B型反應的相對風險)，我們將在廣義線性建模框架(即隨機效應邏輯回歸)中使用帶logit鏈接的二項似然進行隨機效應元分析。28如果已經估計的相對度量是唯一可提取的格式，我們將使用日誌轉換的估計及其方差作為“插件”估計。如果合適的話，用於特定兩兩比較的元分析模型將擴展為網絡元分析，在單個分析中綜合所有可用研究的直接和間接比較數據。28
對於非比較研究中比例測量的總結估計，我們將使用二項似然和logit鏈接(即所謂的二項正態模型)對比例進行隨機效應元分析。29
額外的分析
我們將估計研究間SD參數、tau和I2統計量和相應的95%可信區間作為統計異質性的度量。一個我2>50%表示中等異質性，而I2>70%表示異質性高。30.
為了探索統計異質性，我們將進行亞組分析，如果可行，進行單變量隨機效應元回歸。28預先計劃的候選因素將包括使用指南推薦的用藥前方案(vs非指南推薦的或特別方案)，改變罪魁禍首造影劑(vs非)，使用一般兩組分類框架vs ACR分類係統對反應進行分類和分級(vs其他)，以及對含碘造影劑既往反應的嚴重程度和類型。對於未使用這些分類框架的研究，我們將考慮根據兩組分類係統和ACR分類係統對已報告的反應進行重新分類和/或重新分級，如果有相關的個體水平數據，則進行敏感性分析。
如果納入至少10項研究，我們將評估漏鬥圖不對稱性。31為了解決因缺失結果數據而產生的潛在偏差，我們將應用特納提出的方法等．32我們將使用建議分級評估、發展和評估方法來評估證據的確定性。33
統計軟件
我們將使用Stata V.14/SE (Stata公司)和OpenBUGS V.3.2.3 (OpenBUGS項目管理小組成員;看到www.openbugs.net）.所有檢驗均為雙側，p值<0.05定義為統計學顯著性。
患者和公眾參與
我們沒有讓患者或公眾參與這個係統評價方案的準備。
討論
由於缺乏有效的科學證據，2019年修訂的ESUR造影劑指南撤回了對造影劑風險增加的患者預用藥的建議。9這一立場與其他專業協會的最新指南不一致，包括ACR (ACR對比介質手冊V.10.3)，2加拿大放射醫師協會34以及日本放射學會。35此外，人們還對造影劑引起的不良反應的分類係統和命名的相關性和影響以及指南中提出的建議管理提出了關注。4鑒於碘造影劑在醫學成像和介入手術中的廣泛應用，圍繞基於擬議框架的預防策略優化的不確定性，以及最近發表的證據綜述的缺乏，我們認為進行一項新的係統綜述是值得的，該綜述對減少急性造影劑誘導不良反應的幹預措施的現有證據進行嚴格審查。使用已發表的關於藥物和非藥物幹預效果的文獻的綜合證據圖，以及如果可行的話，新的薈萃分析結果，我們希望澄清關於使用預防性幹預的可操作證據。
倫理與傳播
這項研究的結果將通過在同行評議的期刊上發表的文章和在會議上的演講來傳播。
參考文獻
腳注
發表於本研究項目基於簡要的文獻檢索的初步工作已在2018年日本橫濱第77屆日本放射學會年會上的教育會議上發表。
貢獻者HU和TN提出了這個想法;HU、TN和TT起草了議定書的初始版本;HU, TN和TT開發了搜索策略;HS, TY, HI, AT, NH, SI, YT, SN和MD審查了方案並提出了修改建議。所有作者都閱讀並批準了協議的最終版本。HU、TN、TT是本次評審的保證。
資金TT得到了日本教育、文化、體育、科學和技術部的部分支持(JSPS KAKENHI資助號:26460755和19K07877)。
免責聲明資金來源在研究的設計或實施中沒有任何作用;數據的收集、管理、分析和解釋;文稿的準備、審查或者批準;並決定將手稿提交出版。
相互競爭的利益為了在提交的工作之外完全透明，SI報告來自拜耳雅庫因有限公司的個人費用;YT是由HIMEDIC公司讚助的講座主席。他在進行研究和撰寫本文時沒有得到公司的任何財政支持。他還報告了Daiichi Sankyo company, Ltd.， Bayer Yakuhin, Ltd.， GE Healthcare, media - physics Co Ltd.， Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, National Cancer Center的個人費用;SN報告了來自第一三共株式會社、小華株式會社、拜耳雅庫因株式會社、富士製藥株式會社、Bracco-Eisai株式會社、富士富山化學株式會社、佳能醫療係統株式會社、西門子日本Healthineers、信托診所、名古屋Jhohoku放射學診所、Gakken Medical Shujunsha株式會社、Neuryon AG的個人費用;MD報告來自威科集團和uptodate.com的版稅。
患者發表同意書不是必需的。
倫理批準由於這是一項係統審查，我們不打算獲得正式的倫理批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。