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摘要
簡介輕度阻塞性睡眠障礙性呼吸(oSDB)，以習慣性打鼾為特征，多導睡眠描記儀顯示無頻繁呼吸暫停和睡眠不足，常見於兒童，通常采用腺扁桃體切除術(AT)治療。然而，缺乏高水平的證據說明輔助治療在改善健康和行為結果方麵的作用，導致了護理方麵的顯著地理差異，以及手術使用過度和使用不足的可能性。
和分析方法兒科腺扁桃體切除術治療打鼾試驗(pat)是一項單盲、多中心隨機對照試驗，旨在評估AT治療輕度oSDB的效果。460名年齡在3.0-12.9歲的符合條件的兒童將按1:1的比例被隨機分為早期腺扁桃體切除術組或支持護理觀察等待組(WWSC)。該研究的主要終點是(1)執行功能行為評定量表(BRIEF)全球綜合評分(GEC)衡量的與自我調節和組織技能相關的執行行為與基線的變化;(2)根據Go-No-Go (GNG)信號檢測參數(d-prime)測量的警覺性基線的變化。將使用混合效應模型來比較at組和WWSC組之間6個月和12個月後的BRIEF GEC評分和GNG評分的變化。
道德和傳播該研究方案於2014年10月3日由費城兒童醫院(CHOP)機構審查委員會(IRB)批準(14-0 11 214)。2016年2月29日，批準CHOP作為中央備案IRB。研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在學術會議上發表。從PATS研究中收集的數據將在研究完成後存入一個儲存庫(國家睡眠研究資源，sleepdata.org)，以最大限度地為科學界所用。
試驗注冊號碼NCT02562040；Pre-results。
- 打鼾
- peadiatrics
- 睡眠呼吸暫停
- 睡眠呼吸障礙
- 臨床試驗
- 哮喘
- 醫療用
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
評估手術幹預與觀察等待的利弊，包括評估相關的醫療保健利用(HCU)。
采用主要終點，包括父母報告和客觀收集的基於表現的神經認知測量。
從多個來源(兒童、照料者、教師和社區地理編碼)和多個領域(神經行為、多導睡眠描圖、活動描圖、症狀、生活質量、人體測量學、血壓、HCU、煙草接觸和免疫球蛋白滴度)收集大量各種數據。
由信息學和數據管理核心支持，該核心開發和集成尖端的、開源的web開發工具和動態研究數據。
雙盲法在兒童外科試驗中是不可行的。
簡介
阻塞性睡眠障礙性呼吸(oSDB)在兒科人群中很常見，與顯著的發病率相關。1腺扁桃體切除術(AT)是兒童全身麻醉下進行的第二大常見手術(在美國每年超過289000次)，2通常被認為是2-18歲腺扁桃體肥大的健康兒童oSDB的一線治療。3.這種手術通常用於有oSBD症狀的兒童，但沒有多導睡眠描記術的頻繁呼吸暫停或睡眠不足的證據。4一項檢查兒科AT治療阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)綜合征的結果的單隨機對照研究(兒童腺扁桃體切除術試驗，CHAT)隻包括有多導睡眠描記記錄的OSA兒童。5CHAT研究發現，與觀察等待相比，AT可以改善行為、生活質量、OSA症狀和多導睡眠描記術參數，但在注意力或執行功能的客觀測量方麵沒有顯著改善。值得注意的是，在7個月的時間裏，幾乎一半沒有接受AT的兒童有多導睡眠描記法解決OSA。5
在篩查納入CHAT研究的兒童時，很明顯，幾乎一半有症狀的兒童被認為是AT的手術候選者，他們通常被認為是不太嚴重的oSDB形式，包括打鼾、流量限製或輕度OSA(阻塞性呼吸暫停低通氣指數(oAHI)評分<3)。6這些症狀可歸為輕度睡眠呼吸障礙(SDB)(輕度oSDB)。迄今為止的證據顯示，oSBD的嚴重程度與神經認知疾病之間幾乎沒有相關性。6 - 8然而，一些研究表明，輕度oSDB與更嚴重的神經行為障礙相關，而這種神經行為障礙在適當的幹預下更容易逆轉。7 8目前還沒有關於AT對輕度oSDB的療效的嚴格對照數據，也沒有關於治療幼童的數據，因為幼童的發育可塑性，可能對睡眠問題的影響最為敏感。數據的缺乏導致美國在輕度oSDB的管理方麵存在巨大的地理差異，每10,000名兒童的AT率從西部的28.9到南部的125.1不等。9不必要的手術可能會使兒童麵臨風險，使醫療保健係統付出巨大的代價。相反，不向兒童提供有效治療可能會給兒童、其家庭和社會帶來巨大的短期和長期健康負擔。有效和及時的治療還可能降低因輕度oSDB而加重的症狀和共病相關的醫療費用。鑒於弱勢兒童群體(如少數民族)中深發展的患病率增加，了解治療輕度oSDB的作用尤為重要。10填補這些知識空白對於為最有可能受益的人群提供臨床指南、決策和適當使用幹預措施至關重要。
兒科腺扁桃體切除術治療打鼾試驗(PATS，“治療輕度SDB對兒童健康的影響”)的目標是為一組有夜間阻塞性症狀、多導睡眠圖顯示輕度oSDB的健康兒童提供手術幹預與觀察(觀察)的效果的高質量證據。本研究旨在評估AT以及相關的醫療保健利用(HCU)在輕度oSDB兒童中的有效性。在本文中，我們介紹了PATS協議V.19(2019年2月19日)，並描述了設計兒童外科幹預隨機對照試驗(RCT)的獨特挑戰，包括選擇適當的結果，確定跨美國不同地理位置的HCU數據收集方法，以及優化兒童研究中的數據收集。
和分析方法
研究概述
PATS是一項多中心、隨機、單盲的12個月幹預研究，比較了AT對輕度oSDB兒童的行為、生活質量、睡眠相關症狀、多導睡眠檢查結果和HCU的影響(圖1)．從每個地點的耳鼻喉科、睡眠科、肺科和/或普通兒科診所招募有輕微oSDB症狀的兒童。在基線階段，參與者接受神經行為測試和多導睡眠描記術(PSG)，評估患者報告的結果(嗜睡、生活質量和睡眠質量)、人體測量和血壓。除PSG隻在12個月時重複外，所有測量均在6個月和12個月時重複。除了在基線期、6個月和12個月時進行訪問外，參與者每月還會接到電話，以最大限度地保留數據，並收集有關症狀和HCU的臨時數據。該研究於2016年6月開始注冊。截至2019年8月26日，344名兒童被隨機分組。PATS方案的報告遵循標準方案項目:幹預試驗建議報告指南，11這是2013年製定的，以建立臨床試驗方案的最低內容。
研究設計概述。,接受,腺樣扁桃體切除術吃,,接受早期腺樣扁桃體切除術耳鼻喉科(耳、鼻、喉);PSG,多導睡眠圖;WWSC，關注等待，支持關懷。
研究目標和終點
主要目的是確定早期腺扁桃體切除術(eAT)與支持護理觀察等待(WWSC)對共同結果的影響:通過父母行為評級(執行功能全球執行綜合行為評級量表，第二版或學前版;執行功能行為評級量表(BRIEF)2/P全球綜合評分(GEC)12日13以及通過信號檢測參數(d-prime)評估兒童在Go-No-Go (GNG)任務中表現的持續注意力或警覺性。14
次要目的是確定eAT和WWSC對oSDB症狀和生活質量的影響。我們還將跟蹤和比較在每個站點的醫療係統內部和外部發生的HCU的群體變化，以及填寫的處方。探索性分析建議評估人體測量和血壓的變化，並確定調節AT反應的因素。
次要結果包括一係列領域的測量:客觀表現測試、行為量表、生活質量、身體檢查和HCU。需要評估的潛在影響修正因素包括人口統計、睡眠時間和效率、哮喘/過敏性措施、二手煙暴露和家庭功能措施。這些成果和評估程序的詳細清單載於表1．
研究組織
該研究得到數據協調中心(DCC)/睡眠閱讀中心(美國馬薩諸塞州波士頓布萊根婦女醫院)的支持，該中心負責製定研究的統計設計和監測計劃，建立和管理研究數據庫和研究材料，並向調查人員和PATS數據和安全監測委員會(DSMB)生成統計報告。睡眠閱讀中心負責集中PSG評分和標準化PSG變量的生成。外科質量保證核心是建立在美國密歇根安阿伯的密歇根大學。神經心理學核心由兩個站點的心理學家提供(美國賓夕法尼亞州費城兒童醫院(CHOP)和美國俄亥俄州哥倫布市全國兒童醫院研究所)。
該研究還得到賓夕法尼亞州CHOP的臨床協調中心(CCC)的支持，該中心負責監督臨床場所的活動和監管批準，並提供臨床專業知識。每個臨床站點由一名睡眠醫學醫生或一名耳鼻喉科醫生領導，並與他們當地的研究團隊(研究協調員和睡眠實驗室工作人員)一起負責招募和跟蹤參與者。最初，有5個臨床地點(CHOP, Pennsylvania, USA;美國俄亥俄州辛辛那提兒童醫療中心;美國俄亥俄州克利夫蘭醫療中心大學醫院彩虹嬰兒和兒童醫院;密歇根大學衛生係統，美國密歇根安阿伯爾;德克薩斯大學西南醫學中心，達拉斯，德克薩斯州，美國)被確定參與該研究。2018年7月，增加了兩個新站點(美國馬薩諸塞州波士頓兒童醫院和美國弗吉尼亞州諾福克國王女兒兒童醫院)以提高受試者積累。2019年6月，波士頓兒童醫院因收益緩慢，根據DSMB的建議關閉，導致6個招聘站點關閉。
研究管理是通過一個指導委員會進行的，該委員會由每個參與地點的代表、關鍵質量控製核心和國家健康肺血研究所(NHLBI)的項目工作人員組成。執行委員會，由研究主席、DCC主任、CCC主任和NHLBI項目幹事組成，他們定期通過電話開會，討論新出現的問題。小組委員會負責處理研究的多重質量控製和監測需要:手術質量控製、神經心理學質量控製、多導睡眠描記術質量、招募和手術、出版和報告。一個獨立的DSMB，由NHLBI任命並直接向NHLBI報告，具有兒科倫理、外科、睡眠呼吸暫停、臨床試驗和生物統計學方麵的專業知識，審查季度報告，每半年舉行一次會議，評估新數據並提出建議。有一名經委員會認證的兒科睡眠醫學醫生作為獨立的醫療監測員持續提供服務。
樣本人口和入學人數
本研究招募有輕微oSDB症狀的兒童及其照顧者。入選標準為(1)篩查時年齡3.0-12.9歲;(2)診斷輕度oSDB定義為(a)父母習慣性打鼾的報告發生的大多數晚上至少每周三個晚上,目前已有至少3個月(平均每周發生超過三天或超過一半的睡眠時間)和(b)阻塞性呼吸暫停指數< 1 /小時和oAHI < 3 /小時,沒有oxyhaemoglobin飽和度下降< 90%與阻塞性事件,確認在夜間,實驗室PSG;(3)扁桃體肥大≥2(標準評分0-4);(4)通過耳鼻喉(ENT)評估確定為AT的候選者;(5) AT的主要指征為夜間梗阻症狀。在所有rct中，參與者、他們的家人和他們的臨床醫生(耳鼻喉科外科醫生)都需要對pat的隨機化保持平衡。
排除標準:(1)既往扁桃體切除術;(2)複發性扁桃體炎，根據美國耳鼻喉學會頭頸外科臨床實踐指南，需要及時治療3.；(3)重度肥胖(體重指數(BMI) z評分≥3);(4)可能妨礙參與或混淆研究關鍵變量的嚴重慢性健康狀況，包括但不限於(a)嚴重心肺疾病;(b)出血失調;(c)鐮狀細胞病;(d)需要藥物治療的癲癇;(e)其他嚴重的慢性健康問題，如糖尿病或嗜睡症;(f)智力遲鈍或被安排在獨立教室學習所有學科;(g)已知可能影響氣道、認知或行為的遺傳、顱麵、神經或精神狀況;以及(h)在12個月的試驗期間需要或可能需要開始新的藥物、療法或其他特定治療的精神或行為障礙(注意缺陷多動障礙(ADHD)除外); children with ADHD are included, but those with autism spectrum disorder or those with global development impairment are excluded; (5) current use of psychotropic medication (other than medications for ADHD), hypnotics, antihypertensives or growth hormone; chronic corticosteroids are allowable, although children with a burst of oral corticosteroid therapy for asthma are deferred until corticosteroids are no longer prescribed and it has been 30 days since the last dose; medication use during the study is captured on a monthly basis via phone or in-person interviews using a structured case report form completed by research coordinators; in addition, prescriptions that are filled within the local medical system are captured by accessing HCU data on a quarterly basis; (6) history of severe developmental disability or Adaptive Behavioural Assessment System score of <60; (7) parent/guardian unable to accompany the child on the night of the PSG; (8) family planning to move out of the area within the year; (9) family does not speak English or Spanish well enough to complete the behavioural and performance measures; and (10) child being in foster care.
研究幹預措施
根據隨機治療分配，參與者被分配到WWSC或eAT。在隨機分組的4周內，隨機分到eAT組的參與者在全身麻醉下接受手術，作為常規臨床護理的一部分。外科手術由經委員會認證的耳鼻喉科醫生進行，在經過認證的耳鼻喉科培訓方案的住院醫生的協助下或不協助。在手術前，使用0-4的標準評分對扁桃體大小進行分級。15AT患者術中後鼻孔腺樣體阻塞程度分為輕度(0%-33%)、中度(34%-66%)或重度(67%-100%)。完全雙側扁桃體切除術和切除阻塞腺樣體組織是通過冷解剖，單極電灼或任何其他公認的外科技術。
無論治療任務如何，所有參與者都要接受睡眠和健康生活方式教育。國家衛生研究院(NIH)和兒科專業睡眠協會推薦的標準化材料被用於加強最佳睡眠健康，並通過提供關於睡眠健康的帶回家材料來鼓勵教育遊戲。在初步評估和整個試驗過程中根據需要提供其他支持性護理。例如，被確定為哮喘或鼻過敏控製不佳的參與者將被轉診給他們的初級保健醫生，以便對這些問題進行管理和進一步治療。
12個月後，未接受AT的兒童，如果12個月PSG顯示oSDB擔憂，或其父母報告持續症狀/擔憂，則根據標準臨床護理將被轉回耳鼻喉科進行進一步的臨床管理(如仍需AT)。
基礎墊層
在兒童腺扁桃體切除術試驗(CHAT)中，16使用手術幹預可防止兒童、家長和某些工作人員失明，因為對兒童進行假手術會引起倫理和可行性方麵的擔憂。PATS采用了類似的方法，每個站點的主要調查者(PI) (PI是外科醫生的站點除外)和直接收集主要結果的研究協調員對研究治療進行盲法。此外，所有DCC和CCC的工作人員，除了負責統計分析、數據管理和AE判定和傳播的人員外，都是盲的。在每個研究地點，明察明察的工作人員和非明察明察的工作人員的職責已明確界定，並建立了結構化的溝通模式，以盡量減少明察明察對研究結果和研究進度的影響。
神經行為測試
為了確保神經行為測試數據的可靠收集，許多注意力都集中在製定一套嚴格的方案，以培訓研究助理正確地管理測試。最初的培訓是通過親自審查和演示程序來提供的。隨後，審查員審查了管理程序，與其他團隊成員進行了評估，並對一名兒童誌願者進行的評估進行了錄像。為了確保測試管理的準確性，神經行為核心的兩名心理學家中的一名審查了視頻，如果程序不滿足特定的能力標準，則需要提供反饋並進行額外的評估。測試幼兒麵臨的挑戰是，他們中的一些人注意力集中的時間有限，很難按照測試說明去做，為此，我們選擇了一些“動手操作”的、3歲以下兒童就能容易理解的有吸引力的測試。測試程序包括為孩子們確定練習的機會，並重複指令。認識到盡管有這些程序，在讓孩子參與測試時仍然會有一些變化，因此製定了協議，允許考官記錄可能影響測試表現的行為，如注意力不集中或偏離任務的行為(例如，“孩子在沒有參考屏幕的情況下反複按按鈕”)。
信息學和數據管理核心(IDMC)
PATS由創新的IDMC支持，該公司開發和集成了前沿的、開源的web開發工具和動態研究數據，為多中心研究、臨床試驗和數據倉庫提供了健壯的和高度交互式的工具。這些工具使用基於敏捷軟件開發框架的持續部署方法，每周進行開發和更新。該核心以在線版本控製文檔和基於web的視頻教程的形式提供了軟件和部署體係結構的完整文檔。電子數據輸入由軟件程序Slice (https://sliceable.org)，它擅長於動態的應用程序內報告，並為研究人員、個別臨床站點、DSMB和發起人提供數據庫當前狀態的實時快照。Slice還提供了強大的項目管理工具，包括輕鬆創建和跟蹤參與者/研究計劃的能力。數據互操作性由Spout JavaScript Objective Notation (https://www.json.org/)數據字典框架，將數據定義模塊化為小型、可維護的版本化數據元素描述符。最後，IDMC促進了數據的解放，使研究人員能夠以一種可用的格式導出他們在任何時候輸入的所有數據，這種格式可以導入到他們選擇的新係統中。
HCU和電子病曆(EMR)監測
該研究解決了從使用不同emr的多個不同醫療中心和可能使用PATS臨床站點以外的醫療服務的家庭收集一致和完整的HCU的挑戰。為了全麵識別HCU事件，開發了一種監測方法，包括以下內容:(1)在收集有關任何HCU“繳費和配藥”(即任何醫療接觸和配藥處方)的信息時，每月對護理人員進行半結構化訪談;(2)大約每季度詢問一次當地的EMR，以確保護工麵談期間沒有遺漏任何內部HCU(當地醫療係統內的會麵或處方);(3)試圖根據任何外部HCU的照顧者報告(在當地EMR中看不到的當地醫療係統以外的接診或處方)接收醫療報告。在研究開始之前，我們確定了常見兒科HCU事件的元數據，以開發一個標準化的HCU數據字典，並提供給每個參與站點。每個站點的一名醫療記錄分析師被要求開發一種電子查詢，旨在按計劃的間隔提取適當的數據。HCU數據由每個站點的非盲協調員輸入到一個累積的電子日誌中，包括住院(原因、位置和天數)、計劃外和計劃外門診就診，以及填寫的藥物處方。鑒於各站點EMR和資源的顯著差異，進行季度EMR查詢的程序也各不相同:一些站點的分析師直接與項目人員合作，請求一批數據，而其他站點則訓練協調員使用分析師開發的腳本查詢EMR。每個季度的電子病曆查詢的周期為4個月，因此查詢之間總是會有重疊，因為在電子病曆中填充數據可能會有延遲。完成的日誌(除包含日期外已被識別)通過加密數據傳輸方法傳輸到DCC; source data are maintained on a secure server at each site.
統計方麵的考慮
總共460名兒童被按1:1的比例隨機分配到兩個治療組中的一個。確定的可能影響治療效果的因素包括兒童的年齡(反映神經行為的發育差異和對oSDB的潛在敏感性)、體重狀況(一種可能預示手術效果較差的共病)和種族(基於先前的數據表明，與白人兒童相比，非裔美國兒童的手術效果較差)。6因此，隨機分組根據研究地點內的以下因素進行分層:年齡(<5歲vs 5歲)、超重狀況(BMI>85百分位)和種族(非裔美國人vs其他)。分層更能保證比較組在這些變量方麵是相似的。然而，考慮到460的總樣本量和相對較大的地層數量(7個地點中每個地層中有8個地層)，每個地層中的預期受試者總數太少(約8人)，無法使用諸如排列塊等標準隨機方法。為了確保各治療組在這些因素以及每組受試者數量方麵達到平衡，我們使用了動態隨機化方法，即Pocock和Simon的最小化方法。17具體來說，對於每個合格的參與者，根據其分層因子的值，參與者將有30%的機會被隨機分配到兩個治療組中的一個，70%的機會被分配到確定地使每個層中兩個治療組中參與者數量差異最小化的那一個。我們已經在我們的數據管理係統(Slice)中實現了這種隨機算法。
在CHAT中，觀察到eAT組與WWSC組在BRIEF分數上有更大的改善，但我們不能排除這些改善受到父母期望影響的可能性。因此，在PATS中，我們選擇了一個綜合結果，包括一個客觀的、基於表現的神經認知測量(持續注意力的GNG d-prime評分)和一個綜合行為結果(BRIEF2/P GEC評分)。為了將主要終點分析的研究顯著性水平維持在5%，我們使用了一種序貫拒絕方法，即霍爾姆方法，該方法已被一致證明比Bonferroni方法更有效。在使用0.05的總alpha進行兩次測試的情況下，將在0.025水平上測試差異最大的比較。如果被拒絕，將與第二個差值進行0.05水平的比較檢驗。對於從基線到12個月的BRIEF評分變化，我們使用了之前的CHAT數據，並假設兩組之間的變化評分有相對較大的3.7點差異，基線時的SD為11.5點，基線與隨訪測量之間的相關性為0.73。對於GNG變化評分，我們假設兩組之間的差異為0.33，基線SD為0.77，基線和隨訪測量之間的相關性為0.48。14根據CHAT研究的經驗，我們假設6個月時的輟學率為15%，12個月時的流失率為5%。使用Hedeker中描述的這些估計和方法等18對於有磨損的縱向設計的樣本量估計，我們估計總樣本量為460名參與者，結果在6個月和12個月時分別有390和368名可評價受試者。在假設的損失率下，我們的樣本量有98%的能力檢測出BRIEF 2/P GEC變化評分的3.7分差異，98%的能力檢測出治療組間gg變化評分的0.33分差異，顯著性水平分別為2.5%和5.0%。在設計本研究時，我們選擇了樣本量，這樣研究將有足夠的力量來檢驗主要和關鍵的次要假設，並有足夠的力量來檢測中等到較大的調節效應。
初步分析將遵循“意向治療”原則，並使用有關結果和治療組指標的混合效應模型。時間(0、6和12個月)將作為分類變量建模，以便分別比較6和12個月時的幹預效果。缺失的數據將通過多重歸責處理19或者逆概率加權。20.連續的次要結果將以與主要結果類似的方式進行分析。對於與HCU相關的端點，我們將考慮考慮潛在數據分散和零的可能優勢的模型(例如，零膨脹負二項模型)。將通過協變量相互作用進行治療的統計檢驗，以評估治療效果是否因年齡、基線體重、過敏性/哮喘狀況、二手煙、社會經濟狀況(SES)、家庭功能或種族而不同。
安全和數據監控
針對數據質量、研究行為(包括招募和隨訪率)、數據質量和不良事件(ae)等問題對研究進行常規監測。特別值得關注的是減員和交叉率，如果過度，可能危及研究的完整性。在CHAT研究中使用了一個特殊的事件類別，稱為“治療失敗”，也用於pat。治療失敗是使用預先規定的閾值來確定可能歸因於持久性輕度oSDB的行為或健康變化，由獨立的MM進行裁決。聲發射監測、裁決和報告遵循NHLBI和CHOP的中央依賴機構審查委員會(IRB)的要求，以及任何特定地點的IRB要求。處理這些研究行為、數據質量、ae和治療失敗問題的季度報告被提供給指導委員會，DSMB和NHLBI。考慮到患者人群包括健康的兒童，有輕微的oSDB，並且幹預被認為是標準的臨床幹預，我們不期望中期分析將產生足夠令人信服的療效數據，需要早期終止。因此，我們將在計劃的中期療效分析中監測BRIEF2/P GEC評分和GNG評分，即綜合結果。我們計劃在半數研究人群完成12個月的評估後進行一次中期分析。根據我們的招聘預測，大部分的累積將在這個時候完成，因此早期停止可能不相關。為了建立一個評估中期結果的正式框架，將使用海比特爾-皮托邊界21；也就是說，治療組間BRIEF2/P評分和GNG評分比較的中期結果，隻有在使用全家庭顯著性水平0.001的情況下，組間差異中至少有一個具有統計學意義時，才足以考慮早期終止治療。Haybittle-Peto停止規則允許在5%的顯著性水平上評估最終分析。21日22
患者和公眾參與聲明
本研究的設計靈感來自於CHAT研究中參與者及其家屬的經曆，研究人員聽說有興趣了解打鼾對生活質量和認知的影響。在研究過程中，參與兒童的老師提供了標準化的神經行為評估。該研究的進行由DSMB監督，其中包括來自國家衛生研究院的代表。我們計劃利用這項研究的數據，通過教育模塊、博客和睡眠呼吸暫停患者門戶網站(MyApnea.Org)提供的在線論壇直接向患者傳播信息，該門戶網站注冊了超過17000名患者及其家屬，以了解更多關於睡眠呼吸暫停和正在進行的睡眠呼吸暫停研究的信息。
道德和傳播
延遲手術和保守治療oSDB的潛在後果尚不清楚，這為這項隨機對照試驗提供了理論依據。至於oSDB是否需要手術治療，有很大的醫師和地域差異。在許多中心，PSG正常的兒童不接受超聲檢查，而在其他中心，打鼾的兒童不接受PSG檢查(排除了OSA和oSDB的區別)。所有的選擇，包括拒絕參加研究以獲得更直接的治療，以及手術的潛在風險，都將與參與者及其家人討論。在試驗結束時，參與者將得到最終的PSG, PSG上有SDB持續症狀或新異常的兒童將被轉診進行臨床管理。
研究方案IRB# 14-0 11 214於2014年10月3日在CHOP會議上獲得了IRB的批準。根據NIH的政策，決定CHOP IRB將是該研究的唯一中心IRB。參與的網站提供信賴協議，讓CHOP IRB作為其院校的記錄IRB。依賴的機構仍然有責任確保遵守CHOP IRB的決定和其人類研究保護辦公室的條款，批準的聯邦廣泛保證。2016年2月29日，批準CHOP作為中央備案IRB。每個臨床中心有責任確保根據其IRB的指導方針從每個參與者那裏獲得知情同意。在開始任何研究相關活動之前，必須獲得知情同意(由參與者的父母/監護人簽署並注明日期)。
提出的方案更改將提交指導委員會，以使所有成員都能從這些討論中產生的科學辯論中受益。建議的更改隻有在指導委員會達到多數投票和NHBLI項目官員批準建議的更改之後才能實施。一旦擬議的變更獲得批準，CCC和DCC將通過發布議定書修正案文件和修訂議定書，協調實施變更所需的所有活動。協議的實質性更改在實施前需要得到DSMB的批準。
為維護患者的機密性，參與者的身份僅通過患者識別號碼向DCC確認，個人信息不會傳遞給DCC。此外，報告和出版物的數據將以彙總或盲法形式提供，而不識別個別患者。在臨床試驗點和參與中心，所有數據將(1)保存在保密的上鎖文件中，(2)僅通過參與者識別號碼識別，(3)與用於參與者跟蹤和後續接觸的識別信息分開保存。
研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在學術會議上展示，也可以通過門戶網站(MyApnea.org)直接向患者展示。從PATS研究中收集的數據將存入一個儲存庫(國家睡眠研究資源;(Sleepdata.org)的研究完成後，以最大限度地利用科學界。
討論
鑒於輕度oSDB的高患病率和對兒童、其家庭和醫療保健係統的健康和福祉的潛在影響，它具有重大的臨床和公共衛生意義。隨機臨床試驗數據的缺乏導致了AT在輕度oSDB兒童中的作用的根本性問題，導致了護理的巨大地域差異，以及手術過度使用和未充分使用的可能性。PATS旨在通過解決幾個關鍵問題來解決兒科輕度oSDB管理方法的不確定性:(1)評估對兒童及其家庭重要的結果，特別是患者報告的行為、生活質量和睡眠障礙的結果;(2)研究輕度oSDB風險增加兒童(如學齡前兒童、少數民族兒童和哮喘或肥胖兒童)治療反應的差異;(3)評估HCU在這種情況下是一個未被研究的結果;(4)評估二手煙、睡眠不足或不規律、SES和家庭功能的調節作用。為了達到研究目標，需要從多個來源(兒童、照顧者、教師和社區地理編碼)和多個領域(神經行為、PSG、活動記錄儀、睡眠相關症狀、生活質量、人體測量學、血壓、HCU、可替寧和免疫球蛋白滴定)收集大量數據。
(1)目標研究人群包括篩查時3.0-12.9歲的兒童。根據該年齡段兒童的快速發展，BRIEF和GNG測試都有針對特定年齡的表格。因此，每次訪問的測試都與年齡有關。在12個月的隨訪期間，兒童可能從一個年齡組轉移到另一個年齡組，導致在基線和12個月隨訪時使用不同的年齡特異性測試。然而，測試分數是按照每個年齡組進行標準化的，使其在不同年齡組之間具有可比性。此外，年齡被選為分層因素，以確保每個年齡組治療組之間的平衡。年齡的影響修正也將作為預先指定的亞組分析進行檢查。(2)可能存在回憶偏差，特別是在報告行為問題時;父母在監控孩子的行為問題或不良行為方麵的警惕性和與研究協調員討論這些問題的意願可能存在差異，而這種差異可能無法通過治療部門來平衡。在分析安全數據時，可能需要進行敏感性分析，以量化這種偏差的潛在影響。 (3) Double blinding is not possible in a study of surgical treatment in children. Parents and children cannot be feasibly blinded to surgery. The use of a caregiver-reported outcome is of concern in this setting as responses may reflect treatment expectations. We attempted to address this concern by including an objective test (GNG) as a coprimary outcome, as well as collecting comparable behavioural data from the child’s teachers, who may be unaware of treatment. To minimise bias due to unblinded staff, we established structured communication protocols between blinded and unblinded personnel at each site. Nonetheless, unblinding may occur especially considering the study’s frequent contact points between parents and study personnel (three visits and monthly phone calls). Every effort is made to prevent unblinding and any unblinding episodes are documented to facilitate the interpretation of study findings. (4) As in any clinical trial, cross-over and loss to follow-up will be inevitable despite attempts at best practice. While cross-over does not threaten the validity of the intent-to-treat primary analysis, it may dilute the treatment effect and reduce the study power. The rate of cross-over is closely monitored and its effect on study power will be assessed. (5) HCU data are from diverse academic healthcare centres in the USA, where costs are difficult to directly assess due to the discrepancies between costs and charges. Therefore, our analyses will quantify key HCU events (eg, hospitalisations, clinic visits and medications), which will provide a proxy for costs.
總之，通過將兒童隨機分為兩種最常見的治療方式:AT或觀察，PATS將提供證據，證明患有輕度oSDB的兒童是否從手術中受益。研究結果將對疾病管理具有重要意義，包括術前PSGs區分oSDB與阻塞性睡眠呼吸暫停的必要性，減少oSDB管理中的實踐和地理差異的潛力，以及了解非裔美國兒童和社會經濟地位較低的家庭對手術的反應，以優化他們的管理和減少健康差異。此外，PATS的設計為在大年齡範圍的兒童中進行手術試驗提供了一個模型，研究了護理人員報告和客觀測量的結果，同時也評估了廣泛的其他結果，如HCU和幾個宿主和環境因素的潛在影響修改。顯著的統計考慮因素包括:在不過度損失功率的情況下對綜合結果進行分析的計劃，在中等樣本量的情況下使用動態隨機化方法來處理多個興趣層，對輔助護理人員和教師報告的分析，以及對研究功率影響最小的臨時安全性分析。
致謝
作者對Carole L Marcus博士表示衷心的感謝。她對兒童睡眠健康的熱情激發了這項工作，她的專業知識和奉獻精神幫助指導了這項研究的規劃和初步執行。
參考文獻
腳注
貢獻者所有作者根據他們的專業知識起草和修改了研究方案的章節，並嚴格審查和批準了最終的手稿。初稿:RW和SR。
資金本研究得到了美國國立衛生研究院(1U01HL125307和1U01HL125295)的資助。該項目也得到了克利夫蘭臨床與轉化科學合作項目的支持，該項目由美國國立衛生研究院(NIH)、國家促進轉化科學中心和臨床與轉化科學獎(UL1TR002548)資助。內容僅由作者負責，不一定代表NIH的官方觀點。
相互競爭的利益JPB是飛利浦公司的全職員工，這家公司專注於睡眠和呼吸護理。JPB還在布裏格姆婦女醫院兼職。根據其利益衝突政策，BWH和Partners HealthCare對JPB的利益進行了審查和管理。RDC報告服務於美國睡眠醫學學會、相關專業睡眠學會、美國睡眠醫學學會、美國睡眠醫學基金會、國際兒科睡眠協會和非盈利機構Sweet Dreamzzz的董事會。他是UpToDate的作者和編輯。FH獲得了Jazz製藥公司的研究資金，是Biogen (Spinraza)的顧問;沒有一個與這篇手稿有關。CLR是美國醫學會和美國睡眠醫學學術基金會董事會的成員。她從Jazz Pharmaceuticals和Flamel (Avadel) Pharmaceuticals獲得了與提交的工作無關的機構研究資金。KR報告了來自勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)的非財政支持、來自TEVA的贈款和非財政支持、來自GSK的非財政支持、來自默克(Merck)的非財政支持、來自勒梅(Flamel)的贈款、來自Jazz的贈款和來自阿斯利康(Astra Zeneca)提交的工作以外的贈款。 SR received institutional grants from Jazz Pharmaceuticals and consulting fees from Jazz Pharmaceuticals and Respicardia.
病人同意發表不是必需的。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。