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摘要
客觀的在中國雲南服務不足地區實施一項新型、快速、大容量、即用即治的宮頸癌篩查計劃，使用自我拭子人乳頭瘤病毒(HPV)檢測和數字陰道鏡。
設計每天480-980名女性自我擦拭高危HPV (hrHPV+)。同時運行4台careHPV機器(Qiagen)對標本進行檢測。所有hrHPV陽性患者均在同一天接觸，並使用增強視覺評估係統(MobileODT)進行數字陰道鏡檢查。獲取數字圖像，並對所有可疑病變進行活檢，然後進行治療。
設置雲南省昆明市農村和落後地區。
參與者3600名女性，平均年齡50.2歲，從未接受過宮頸癌篩查。這些婦女分別是彝族、回族、傣族和漢族。
幹預措施所有懷疑宮頸上皮內瘤變(CIN) 1的病變均行冷凍治療，所有懷疑≥CIN2的病變均行環形電手術切除。如果轉化區未完全可見，則進行宮頸內刮宮術。
結果216例(6%)為hrHPV+。168例當天進行陰道鏡檢查(23例CIN1, 17例≥CIN2)。數字陰道鏡能夠識別15 / 16(93.8%)≥CIN2病變。
結論這項研究展示了一種高容量、快速和實用的策略，可用於篩查和治療一個種族多樣化的中國女性群體。首先，HPV自我取樣可以讓大量女性快速且相對便宜地接受篩查。隻有hrHPV陽性的女性需要進一步的評估。然後用便攜式數字陰道鏡對hrHPV陽性的女性進行數字陰道鏡檢查。獲得的高分辨率圖像可以促進適當的當天治療，因為它們能夠準確區分CIN1和≥CIN2的病變。
- 陰道鏡
- 婦科腫瘤
- 公共衛生
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本研究的優勢和局限性
在這項大規模宮頸癌篩查研究中，480-980名女性每天自我擦拭人類乳頭瘤病毒(HPV)。
用careHPV檢測係統對棉簽進行高危HPV (hrHPV)檢測。
careHPV係統依賴於信號放大技術，在自我拭子上檢測≥宮頸上皮內瘤變(CIN) 2病變時可能不如基於pcr的係統敏感。
對hrHPV陽性的女性進行了數字陰道鏡檢查，使用一種新型的、具有先進光學係統的手持數字陰道鏡。
對可疑CIN1病變的女性進行冷凍治療，對可疑≥CIN2病變的女性進行環形電手術切除。
介紹
宮頸癌是發展中國家婦女癌症死亡的主要原因。1篩查和治療方式以及初級預防機製的發展，極大地降低了發達國家宮頸癌的發病率和死亡率。因此，多達85%的疾病負擔在發展中國家。2目前，中國還沒有全國性的宮頸癌篩查計劃，隻有10%-30%的中國女性報告曾進行過宮頸癌篩查。3.因此，中國的宮頸癌發病率很高，約為15.3/10萬，死亡率為4.57/10萬。4最近的估計表明，2014年中國新發宮頸癌病例超過102,000例，死亡病例超過30400例。
人類乳頭瘤病毒(HPV)是世界上最常見的性傳播感染，患病率為11%-25%，幾乎所有的宮頸發育不良和癌症病例都是由它引起的。5個6HPV的流行在不同的民族和地理區域有所不同。在中國，HPV的患病率和基因型分布是有據可查的。HPV基因型16、18、52、58和59是中國女性中最常見的菌株，在全國各地的分布率不同。7號到9號一般來說，生活在農村地區的女性比城市女性更不可能報告曾經做過巴氏試驗，3.在農村地區，宮頸癌的死亡率要高出48%。10
雲南省位於中國西南部，是一個地理和民族多元化的地區，人口超過4200萬。11雲南是一個相對欠發達的省份，在我們訪問的時候，有幾個貧困縣。12據估計，雲南省高危型人乳頭瘤病毒(hrHPV)的患病率在7.1%至27.4%之間，這在很大程度上取決於被測女性的種族。13
由於雲南省大部分農村地區的發展水平、複雜的地理環境和分散的人口，常規的多步驟宮頸癌篩查過程並不可行。對被診斷為宮頸發育不良的婦女進行細胞學篩查(巴氏塗片)、陰道鏡檢查、活組織檢查和隨後的治療的傳統過程對低收入地區來說過於資源密集型。因此，較少負擔的技術，如HPV檢測，已被研究為低資源環境下的篩查技術。14日15
數字陰道鏡是高度便攜的，並允許捕捉高分辨率的數字圖像。這些圖像可以放大顯示宮頸表麵形態，特別是可疑區域。研究已經證明了它在資源貧乏環境下的準確性和易用性。16 - 19增強型視覺評估(EVA) (MobileODT，以色列)係統是數字陰道鏡的一個例子，它使用了安卓智能手機上的先進光學係統，即使在資源匱乏的國家(圖1)．
增強的視覺評估係統，MobileODT。
宮頸陰道HPV DNA檢測是檢測宮頸高級別上皮內瘤變(CIN)的可靠方法。14雖然通常與巴氏塗片檢查聯合用於傳統宮頸癌篩查，但HPV DNA檢測檢測宮頸發育不良的準確性和高敏感性導致各種研究調查其在低資源環境下作為獨立篩查策略的使用。14研究表明，與傳統細胞學相比，醫療保健提供者收集的宮頸HPV樣本在檢測高級別CIN時明顯更敏感，特異性略低。20.此外，患者可以單獨獲得HPV DNA檢測拭子(“自采樣”或“自拭子”)，從而無需熟練的提供者和設備進行盆腔檢查。這可以在相對較短的時間內對大量婦女進行篩查。在最近的一項薈萃分析中，患者自我取樣與醫生為檢測HPV而收集的樣本的敏感性和特異性具有可比性(分別為74%和88% vs 81%和90%)。21日22此外，在各個國際地區開展的許多研究表明，大多數通過自我拭子法篩查的婦女願意並能夠進行檢測。23日24
careHPV檢測係統(QIAGEN, Maryland, USA)是一種簡單、低成本、半便攜和強大的HPV檢測方法，是傳統混合捕獲2係統的一種新的、更經濟的變體，設計用於低資源環境，並已獲得中國FDA(美國食品和藥物管理局)的批準。19日25careHPV係統可在約3小時內檢測90個標本，每次檢測費用約為5美元。26
本研究的目的是證明自我拭子HPV檢測和數字陰道鏡可以結合起來，創建一個快速、高容量的宮頸癌篩查策略，可用於中國農村地區。
方法
2018年7月，在為期6天的時間裏，3600名年齡在35-65歲的中國女性在雲南省昆明市巽甸縣的三個不同診所進行了篩查。當地衛生官員從本縣登記的未接受過宮頸癌篩查的婦女名單中招募了本研究的潛在患者。因此，這代表了一個非隨機的、方便的研究參與者樣本。每天有480至980名女性接受篩查。接受篩查的女性大多是彝族、回族、傣族和漢族。
在獲得書麵知情同意後，受試者收到了關於HPV及其後果的簡要說明，以及如何獲得自我陰道標本取樣的說明。用careHPV係統(careBrush)設計的陰道刷獲得標本，然後將標本插入帶有收集介質的管子中。然後由同時運行的四台護理hpv機器對患者收集的樣本進行現場處理。所有hrHPV陽性結果的女性都通過手機聯係，並在同一天或第二天返回。應用醋酸至少90秒後，用EVA係統進行數字陰道鏡檢查。陰道鏡檢查由四名醫生中的一名進行。薄的乙酰白色病變被認為是CIN1病變的陽性和可疑病變。對於≥CIN2的病變，厚的乙酰白色病變、快速出現的病變、有過程鑲嵌或標點符號的病變以及邊緣尖銳的病變被認為是陽性和可疑的。27如果沒有觀察到乙酰白蛋白的變化，則告知患者這些發現，並指示患者在可能的情況下在1年內尋求適當的提供者的隨訪。然後使用EVA係統獲取數字圖像(每個患者1-3張圖像)。如果陰道鏡檢查結果為宮頸異常陽性，則對患者進行宮頸活檢，然後按照以下兩種可能性進行分類:(1)當發現CIN1病變可疑時，當天進行冷凍治療。(2)當檢查結果可疑≥CIN2時，當天行環電切術(LEEP)。如果在數字陰道鏡檢查中不能完全看到轉化區，則進行宮頸內刮宮術(ECC)，隨後與當地衛生當局聯係患者進行適當的治療。
在整個篩查和治療過程中，當地醫生和護士接受了陰道鏡檢查技術的培訓，並接受了評估數字陰道鏡檢查圖像的培訓。此外，所有患者都獲得了HPV檢測和陰道鏡檢查的結果。對患者進行HPV預防和傳播方麵的谘詢。建議疑似低級別病變(CIN1)的患者(接受冷凍治療)在1年內重複進行HPV檢測，隨後與高級別病變(≥CIN2)的患者聯係LEEP結果，並建議在地區醫院進行隨訪以進行適當的管理。
患者和公眾參與
在自我拭子後，立即對600名婦女進行了采訪，以了解她們對說明書的理解以及她們獲得自我拭子的舒適度。這些數據將在另一份出版物中報告。
結果
共有3600名婦女，年齡在35-65歲之間，由4名醫生在6天內進行了篩查。所有接受篩查的女性的平均年齡為50.2歲。3600名女性中有216名為hrHPV陽性(6.0%)。在這216名女性中，168人(77.8%)接受了陰道鏡檢查。其餘48例hrHPV陽性的女性(22.2%)中，36例選擇在地區醫院進行隨訪，因為她們無法在24小時內立即返回陰道鏡檢查，12例拒絕進一步評估。在接受陰道鏡檢查的女性中，23例疑似CIN1陽性(13.7%)，17例疑似≥CIN2陽性(10.1%)。在26例患者中，數字陰道鏡不能充分評估整個轉化區(15.4%)，在這些患者中進行了ECC。一名晚期宮頸癌患者被送往轉診醫療中心，一名婦女選擇在區域醫療中心進行LEEP。在對懷疑患有CIN1的婦女進行的23例活檢中，有20例證實了這一診斷(87%)，而1例顯示CIN2(4.3%)， 2例異常增生陰性(8.7%)。在16名在指陰道鏡中懷疑有≥CIN2病變的女性中，15人(93.8%)病理證實≥CIN2, 10人(62.5%)CIN2, 5人(31.3%)(圖2)．ECC確定了另外三名患有CIN2的女性，並聯係她們進行進一步治療(圖3)．
宮頸上皮內瘤變3 (CIN3)
研究結果流程圖。宮頸上皮內瘤變;ECC，宮頸內刮宮術;HPV，人類乳頭瘤病毒;hrHPV，高危HPV;電環切除手術。
討論
由於宮頸癌篩查計劃的成功大大降低了發達國家的宮頸癌發病率，這一疾病的全球負擔落在了資源有限的地區。據估計，中國農村35-64歲的婦女人數超過1.5億。28由於這些婦女中的絕大多數從未接受過篩查，必須製定出能夠篩查和治療大量婦女的模式。我們提出了一種低成本、快速且能夠大規模實施的篩查治療模式，可以在不到一周的時間內對3600名女性進行篩查。我們以前曾描述過柬埔寨婦女宮頸癌篩查的類似策略。19
該模型的第一個組成部分包括自行獲得的用於快速檢測的HPV標本。先前的研究表明，在檢測≥CIN2的病變時，自采樣比巴氏塗片有更高的敏感性，僅略低於醫生獲得的宮頸標本。21日22對於中國女性來說，獲得自己收集的HPV標本，然後進行檢測是可行的。快速、當日檢測非常有用，因為它可以減少由於中國農村地區地理和交通問題而造成的嚴重隨訪損失。即使在我們的當天篩查和治療研究中也說明了隨訪損失的問題，216名hrHPV陽性女性中有36名(16.67%)無法返回當日陰道鏡檢查，36名女性中有16名從未在其區域醫療中心進行隨訪。
高度便攜的careHPV係統能夠在大約3小時內運行90個樣本，每次測試的成本約為5美元。自我們的篩查活動開展以來，一種更新的基於pcr的HPV檢測係統已經開發出來(Ampfire, Atila Biosystems, California, USA)。這種新型的、高度便攜的、基於pcr的係統甚至比careHPV還要快，隻需要1小時就可以運行同等數量的標本，勞動強度較低，不需要在液體介質中存儲標本，不需要冷藏棉簽，並且能夠識別特定的hrHPV基因型。29此外，基於pcr的係統對於檢測自拭子標本上的hrHPV+明顯比舊的基於混合捕獲(信號放大)的係統更敏感。21 22 30無論使用哪種類型的係統，快速檢測都是該模型的一個關鍵方麵，因為它允許當天治療。
該模型的第二個組成部分是使用高度便攜的係統(如本研究中使用的EVA係統)對所有hrHPV+女性進行數字陰道鏡檢查。考慮到中國有大量女性從未接受過陰道鏡檢查，而現有的醫生數量卻不多，因此數字陰道鏡檢查可以由受過充分培訓的護士或助產士等中等水平的提供者進行。所獲得的數碼圖像解析度極好，有問題的地方可被放大以作更好的解釋(圖2)．此外，捕獲的圖像可用於中級提供者的繼續教育，圖像可通過安全的基於雲的門戶以電子方式發送給陰道鏡專家，以谘詢疑難病例。
此前,紐曼等描述了使用Gynocular係統(Gynius AB，瑞典)將HPV檢測與數字陰道鏡相結合的宮頸癌篩查策略。31他們的研究也在雲南省進行，不同之處在於醫生獲得HPV棉簽，然後立即進行數字陰道鏡檢查。他們的HPV棉簽被送往地區醫療中心。此外，他們沒有遵循觀察和治療的方法，而是基於陰道鏡檢查中獲得的活組織切片進行治療。
這種篩選和治療模式的第三個組成部分是使用陰道鏡圖像獲得的臨床印象來確定立即和適當的治療。如本研究所示，數字陰道鏡所獲得的圖像能夠準確區分CIN1和≥CIN2病灶。病理證實的16個≥CIN2病灶中，15個經陰道鏡檢查為≥CIN2。懷疑有CIN1病變的婦女可以用冷凍治療或熱凝治療，懷疑≥CIN2病變的婦女可以接受LEEP手術。雖然活檢證實的CIN1病變不需要治療，但在篩查和治療項目中，例如這些診斷沒有得到病理證實的項目，世衛組織建議這些婦女接受消融手術。32
目前世衛組織針對資源匱乏環境(如中國農村)的指南，有條件地建議使用HPV檢測篩查，然後醋酸可視化(VIA)， HPV檢測篩查，然後陰道鏡檢查。該指南進一步認識到，這種有條件的推薦是基於“非常低質量的證據”。32世衛組織的指南證明了這一點，指出“由於對提供者的培訓、質量控製、等待時間的增加，以及更多女性可能失去隨訪，陰道鏡可能會產生更多的資源影響”。32這些建議是在高質量、便攜式、數字陰道鏡(如本研究中使用的係統)出現之前提出的，該係統沒有這些限製。此外，世衛組織指南承認，與HPV檢測後經陰道鏡檢查(無需活檢)相比，HPV檢測後經陰道鏡檢查後≥CIN2的複發可能更少，宮頸癌和死亡也更少。因此，這項研究和以前進行的研究表明，世衛組織指南可以在擁有必要資源的國家進行修改，在HPV檢測後支持數字陰道鏡而不是VIA。19
我們提出的篩查策略也與目前世衛組織建議的在所有沒有診斷性組織學的篩查和治療方案中使用冷凍療法作為主要治療方式略有不同。32世衛組織建議，在篩查和治療方案中，LEEP僅應用於占子宮頸外的> - 75%的病變或病變延伸至宮頸os時。此外，世界衛生組織目前還建議對經組織學證實≥CIN2的婦女進行LEEP或冷凍治療，但承認LEEP的總體效益可能更大，因為與冷凍治療相比，LEEP可能更少出現異型增生的複發。33我們建議，在能夠使用高質量數字陰道鏡的篩查活動中，可以在陰道鏡懷疑≥CIN2(無需等待組織病理學確認)的情況下進行LEEP檢查，因為本研究和之前發表的一項使用EVA的研究表明，陰道鏡印象能夠準確地區分CIN1和≥CIN2。19
優勢和局限性
總的來說，我們研究的主要優勢在於，它證明了在不到一周的時間裏，隻需四名熟練的提供者，就可以篩查和治療3600名女性。此外，它還證明了手持數字陰道鏡在區分CIN1和≥CIN2病變方麵的有用性。
我們研究的主要局限性是觀察到hrHPV感染的患病率僅為6.0%。這一比率略低於此前在雲南省東部地區觀察到的比率，該地區的範圍在8.3%至11.6%之間，這取決於研究對象的位置和種族。34 35對於這一發現有幾種可能的解釋。首先，careHPV係統使用信號放大技術，其靈敏度低於基於pcr的係統，後者已用於確定上述患病率。21日30第二，如前所述，陰道自拭子標本的敏感性低於提供者獲得的標本。Belinson的一項研究等對中國山西省2600多名使用careHPV係統的婦女的調查表明，自我拭子能夠檢測出80.9%≥CIN2的病變，而提供者獲得的宮頸內拭子可檢測出97.9%。36第三，本研究篩查患者的平均年齡(50.2歲)明顯高於其他HPV流行研究。先前的研究表明，在這個年齡段，hrHPV+女性的比例低於年輕女性。37此外，由於絕經期的變化，在本研究中進行的陰道鏡檢查中，大部分無法充分顯示轉化區。第四，本研究女性以彝族、回族和傣族為主。彝族、回族和傣族通常被認為是社會保守的(可能性伴侶較少)，這可能導致這一人群的HPV感染率較低。以往對雲南省傣族婦女的研究表明，基於pcr檢測的hrHPV+率僅為7.1%。13因此，很可能是這些因素的結合導致了我們的低患病率。
本研究的另一個局限性是它不是作為成本-效果研究而設計的。雖然我們知道用品、HPV檢測、標本處理以及研究人員的交通和住房的成本，但還需要加上大量的實物捐贈(研究人員的勞動力、當地中國醫療工作者的支持和設施費用)，以計算這項篩查研究的真實成本。然而，在中國實施這種篩查策略的每位患者成本將大大低於我們的每位患者成本，因為可以實現顯著的規模經濟，以降低每位患者的成本。
結論
低資源環境迫切需要具有成本效益、高效和大規模的宮頸癌篩查策略。必須實施這些戰略，對中國數百萬婦女和資源貧乏國家10億多從未接受過宮頸癌篩查的婦女進行篩查。我們提出的篩查-治療模式結合了高容量、快速的自我拭子HPV檢測，隨後進行數字陰道鏡檢查，有可能在不久的將來以相對較低的成本實現這一目標。未來的研究應檢查使用更新的基於pcr的HPV檢測係統，因為與基於混合捕獲的係統相比，它們更快、勞動強度更低、更容易使用並且可能提高靈敏度。
致謝
MobileODT在本研究的數據采集階段提供了技術支持。Qiagen在本研究的數據采集階段提供了技術援助。
參考文獻
腳注
推特@andrewgoldstei2
貢獻者AG:研究構想，研究設計，數據采集，數據分析起草工作，最終批準，協議對工作負責。LSG:研究構想，研究設計，數據采集，修訂工作，最終批準，同意對工作負責。RL:研究構想、研究設計、數據采集、修改工作、最終批準、同意對工作負責。SB:數據采集、修改工作、最終審批、協議負責的工作。JW:數據采集，修改工作，最終審批，協議負責的工作。SAS:數據采集、修訂工作、最終審批、協議負責工作。GB:數據采集、修訂工作、最終審批、協議負責工作。GRG:研究構想、研究設計、數據采集、起草工作、最終批準、協議負責的工作。KDO’k:數據采集，修改工作，最終審批，協議負責工作。SCO 'K:數據采集、修訂工作、最終審批、協議負責工作。 MO’K: Data acquisition, revising work, final approval, agreement to be accountable for the work. TO’K: Data acquisition, revising work, final approval, agreement to be accountable for the work. ARG: Study conception, study design, data acquisition, revising work, final approval, agreement to be accountable for the work. AZ: Study design, data acquisition, revising work, final approval, agreement to be accountable for the work.
資金這項工作得到了婦科癌症研究基金會、中國衛生聯合基金會和中華人民共和國地區衛生辦公室的支持。
相互競爭的利益AG:婦科癌症研究基金會主席:非營利性501(c)3公司。接受婦科癌症研究基金會的研究資助。RL:中國健康聯合基金會(501(c)3非營利性組織)董事。投資者,MobileODT。GB:在本研究的數據采集階段是MobileODT的員工。GRG:婦科癌症研究基金會董事會成員:非營利性501(c)3公司。AZ:員工，中國健康聯合基金會，一家非營利性501(c)3公司。
患者發表同意書不是必需的。
倫理批準和睦家醫院製度審查委員會北京，中國(批準號:UFHIRB。e2018 - 0002)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據可用性聲明數據可以在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得。額外的數據可以通過Dryad數據存儲庫訪問http://datadryad.org/與https://doi.org/10.5061/dryad.8w9ghx3gr。