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摘要
目標唇齶裂是一種常見的出生缺陷，缺乏與母體營養有關的有力證據。我們的目的是確定母體營養素或多種維生素的攝入與口麵齶裂之間是否存在關係。
設計這是一項前瞻性、基於人群的全國性隊列研究。
設置這項研究在15個區域中心進行，包括地方行政單位和研究地區。
參與者日本環境與兒童研究共納入了98 787對符合條件的母子。
幹預暴露的因素是母親的營養和母親補充多種維生素的使用。
主要和次要結果測量結果為出生時發生任何口麵裂。采用多因素logistic回歸分析評價產婦複合維生素攝入量與口腔齶裂發生率之間的關係。
結果在98 787名兒童中，69名(0.07%)被診斷為單純唇裂，113名(0.11%)被診斷為唇齶裂，52名(0.05%)在出生後1個月內被診斷為齶裂。關於總口麵裂結局，確定了孕前攝入多種維生素的相對風險比(RR)的具有統計學意義的估計值(RR=1.71;95% CI 1.06至2.77)和妊娠前三個月(RR=2.00;95% CI為1.18 ~ 3.37)，但與妊娠前三個月後複合維生素攝入的相關性不顯著(RR=1.34;95% CI 0.59 ~ 3.01)。母親通過食物攝入微量營養素與後代口麵裂的發生率無關。
結論研究發現，在懷孕前或懷孕前三個月攝入多種維生素補充劑與出生時口麵齶裂的發病率增加有關。孕婦和打算懷孕的人應該被告知補充多種維生素的潛在風險。
- 兒科
- 口腔頜麵外科
- 流行病學
- 公共衛生
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項研究涉及全國出生隊列研究的數據集。
關於母親攝入多種維生素補充劑和其他藥物的數據是基於訪談的。
我們沒有調查使用的複合維生素補充劑的類型，因此，成分和劑量是未知的。
研究結果為在出生後1個月內由2名兒科醫生診斷發生唇裂(CL)、齶裂(CP)或CL合並CP。
簡介
唇裂(CL)和齶裂(CP)是常見的出生缺陷，大約每1000個活產嬰兒中有1.7個。1在美國，估計CL單獨、CL合並CP和CP單獨的患病率分別為3.1、5.6和5.9 / 10,000活產。2相比之下，在日本，CL伴或不伴CP的患病率為20.0 / 10,000，大約是美國、加拿大和澳大利亞報告的兩倍。3.此外，據報道，出生時CP患病率的地理差異更大，為10倍至20倍，1盡管這種變異很大程度上可能是由於在出生後不久難以診斷某些類型的CP。
抗癲癇藥物,4個5母親吸煙或吸二手煙，6以及酒精攝入7有報道稱會增加唇齶裂的風險。雖然葉酸被認為有預防唇齶裂的作用，但現有的證據仍然普遍不一致。8 9孕婦孕期多攝入主要來自水果和蔬菜的營養，可能有助於降低後代患唇齶裂的風險，10而西方飲食模式可能會增加這些缺陷的風險。11然而，很少有流行病學研究證明產婦營養與人類後代的口麵裂之間存在關聯;還需要來自大型隊列研究的更多證據。
我們的研究旨在檢查產婦營養與單純CL、單純CP和CL與CP之間的關係，重點是在日本全國隊列中微量營養素和補充劑的攝入量。
方法
2011年1月，日本環境省啟動了一項名為“日本環境和兒童研究”(JECS)的大規模流行病學研究項目。JECS是一項正在進行的全國性前瞻性出生隊列研究，旨在招募大約10萬名孕婦及其後代;招聘期自2011年1月開始，至2014年3月結束。JECS有15個區域中心(北海道、宮城、福島、千葉、神奈川、小新、富山、愛知、京都、大阪、兵庫、鳥鳥、高知、福岡和南九州衝繩)。每個區域中心確定自己的研究區域，包括一個或多個地方行政單位(城市、鄉鎮或村莊)。在合作保健提供者(即產科設施)或在發行妊娠期刊的地方政府辦公室進行第一次產前檢查時，以社區為基礎招募孕婦。12JECS的目標是覆蓋該地區一半的出生人口，2013年兒童覆蓋率約為45%。因此，2013年，jics覆蓋了約3%的日本新生兒，可以與全國調查中獲得的結果相媲美。13JECS的詳細研究概況已在其他地方報道過。12日13
從參與研究的母親從出生到13歲的後代中收集生物樣本和數據。醫生、助產士/護士和/或研究協調員從病曆中收集相關信息(病史包括妊娠和相關並發症、胎次、產婦人體測量和嬰兒體檢)。在本研究中，我們使用了2016年6月發布並於2016年10月修訂的JECS數據集jects -ag-20160424和jects -ag-20160424-sp1。所有參與者均獲得書麵知情同意。
在妊娠前三個月(FFQ_MT1)使用半定量食物頻率問卷(FFQ)評估產婦營養。調查問卷包括日本人常吃的食物清單，以及標準份量的信息。14參與者被要求報告每天、每周或每月食用發酵食品的頻率和份量。使用FFQ的答案，評估維生素視黃醇(μg)、維生素D (μg)、α-生育酚(mg)、維生素K (μg)、維生素B的每日攝入量1(mg)，維生素B2(mg)，煙酸(mg)，維生素B6(mg)，維生素B12(μg)、葉酸(μg)、泛酸(mg)、維生素C (mg)、ω-3不飽和脂肪酸(g)、ω-6不飽和脂肪酸(g)和生物素(μg)。通過訪談中提供的關於藥物和補充劑使用的答案(InT1 (T1表示孕早期)和InT2 (T2表示孕中期或孕晚期)，評估了母親對補充劑的攝入量。對三個時期的藥物和補充劑消費進行了查詢:懷孕確認前，懷孕開始至第12周(妊娠前三個月)和第12周後。
研究結果是診斷出CL、CP或CL合並CP的發生。這些口麵出生缺陷在出生後1個月內由日本jics的單位中心由兩名兒科醫生進行評估。母親年齡、懷孕時體重指數、吸煙狀況、酒精攝入量、妊娠糖尿病、基於FFQ的視黃醇攝入量、母親教育程度、懷孕期間葉酸攝入量、懷孕期間抗風濕、抗癲癇或精神藥物攝入量以及孩子的性別被列為可能與口麵齶裂相關的協變量。其他變量，如懷孕史、婚姻狀況、母親的工作狀況、母親的教育程度和家庭收入，被納入基線分析。
在主要分析之前，探討了母體營養素/補充劑攝入量與CL、CP或CL與CP之間的關係;這個分析前評價的目的是解決大量考慮的營養素。組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗或χ2測試。隨後，在主分析中分析了多種維生素的攝入量和結果。評估了與母親補充劑攝入量、母親懷孕年齡、婚姻狀況、工作狀況、教育程度和家庭收入可能相關的基線特征。
在主要分析中，使用多項邏輯回歸模型來估計相對風險比(RRs)和95% ci;rr和ci用於描述出生時或出生後1個月產婦複合維生素補充攝入量與口麵裂診斷(分別為CL、CP或CL合並CP)之間的關係，並在調整上述協變量後進一步分析。通過鏈式方程(MICE)程序對缺失值進行多次填充。對於敏感性分析，我們評估了一個模型，其中缺失值由馬爾科夫鏈蒙特卡羅(MCMC)程序估算，因為一些偏差可能仍然存在於MICE模擬模型中。15p值均為雙側，p值<0.05為有統計學意義。所有統計分析均使用STATA V.13.0軟件(STATA Corp LP, College Station, Texas, USA)進行。
患者和公眾參與
沒有隊列成員參與設定研究問題或結果測量或製定研究的設計或實施計劃。沒有患者參與結果的解釋或書寫。目前還沒有向隊列成員傳播研究結果的具體計劃，但將通過介紹和新聞發布向公眾傳播。
結果
JECS包括104 102名兒童的胎兒記錄。100 148名(96.2%)嬰兒的活產信息是可獲得的，這些嬰兒的母親沒有撤回參與JECS的同意。排除母親沒有報告營養數據的兒童後，分析包括98787對(94.9%)母子對(圖1)．該隊列包括50632名(51.3%)男孩和48147名(48.7%)女孩(0.05%的兒童缺少性別信息)。在98 787名兒童中，69名(0.07%)被診斷為單純唇裂，113名(0.11%)被診斷為唇齶裂，52名(0.05%)在出生後1個月內被診斷為齶裂。共有234名(0.24%)兒童最終被診斷為CL、CP或CL合並CP。在我們的研究中，這一發生率為每10,000例分娩23.7例。
課題選擇流程圖。
表1顯示了妊娠前三個月產婦營養狀況與CL、CP或CL與CP之間相關性的探索性分析結果。根據FFQs估計的中位營養攝入量在CL與無CP、CP和未受影響組之間沒有觀察到差異。然而，懷孕期間補充多種維生素的攝入量在沒有和有唇齶裂發生率的兩組之間有所不同。母親和兒童的特點以及與多種維生素補充攝入量的關係顯示在表2．複合維生素補充劑攝入組的平均懷孕年齡(31.6歲vs 30.7歲)略高，首次懷孕的頻率(37.7% vs 30.5%)高於不攝入組。此外，服用複合維生素補充劑的女性中，全職職業(34.7% vs 32.4%)、受教育程度(大學及以上:26.7% vs 20.9%)和收入水平(800萬日元(7500美元)，13.5% vs 9.70%)的比例高於不服用複合維生素補充劑的女性。
表3模型1對這些相關性進行了粗略分析，發現懷孕前攝入多種維生素補充劑與口麵裂相關(RR=1.71;95% CI 1.06至2.77)，與第12周前的攝入量有更強的相關性(RR=2.00;95% CI 1.18 ~ 3.37)比妊娠前三個月後(RR=1.34;95% CI 0.59 ~ 3.01)。此外，在調整了母親的年齡和懷孕期間的其他母親變量(模型2,RR=2.05, 95% CI 1.21至3.46)以及其他變量，如懷孕期間的藥物攝入量(模型3,RR=2.11, 95% CI 1.24至3.59)後，12周之前的補充劑攝入量與口麵裂之間的相關性仍然顯著。
關於CL合並或不合並CP的分層結果，妊娠前複合維生素攝入的相對風險具有統計學意義(CL合並CP，模型2,RR=2.04, 95% CI 1.06至3.92;模型3,RR=2.05, 95% CI:1.06至3.95)和妊娠前三個月(僅CL，模型2,RR=2.80, 95% CI 1.21至6.49;模型3,RR=3.36, 95% CI 1.43至7.90)。僅就CP的結果而言，我們無法檢測到任何時期複合維生素攝入量與結果之間的關聯的統計學意義，盡管觀察到這種關聯的趨勢。在線補充表1用MCMC程序計算缺失值後的模型結果。這些敏感性分析並沒有顯示出母親多種維生素攝入量與兒童口麵齶裂之間的估計關係有任何變化。
討論
我們的分析結果表明，懷孕期間補充多種維生素與口麵裂發病率增加之間存在關聯。具體來說，與不攝入補充劑相比，懷孕確認前攝入或懷孕前三個月攝入補充劑與出生時後代發生口麵裂的相對風險增加了兩倍相關。即使在調整產婦因素和懷孕期間特定藥物的攝入量後，這種相關性仍然顯著，盡管12周後的攝入量未能檢測到任何與口麵齶裂的顯著相關性。此外，從食物中攝入微量營養素與有或沒有CP的後代發生CL無關。
之前的一項關於母親使用多種維生素和不良分娩結局的薈萃分析納入了13680名婦女，1418名患有口麵裂的兒童，報告了圍孕期使用多種維生素與CL伴/不伴CP之間的關聯的彙總相對風險(RR)為0.88 (95% CI 0.77 ~ 1.01)，僅CP的彙總相對風險(RR)為1.12 (95% CI 0.94 ~ 1.33)。16在薈萃分析中包括的研究中，兩項研究發現，懷孕期間攝入複合維生素和葉酸的風險顯著降低，17 18然而，五項研究未能證明任何顯著的風險降低。19號這些研究結果之間的差異可能是由於所評估的多種維生素補充劑類型的差異，因為這些研究主要集中在含有葉酸的補充劑上。
在我們的研究中，我們對任何複合維生素的使用的分類都是二元的(是或不是)，盡管在日本有不同的複合維生素補充劑。事實上，在日本銷售的複合維生素產品被歸類為“保健食品”，這是沒有監管的銷售。一般來說，在日本銷售的複合維生素產品含有維生素A、維生素B1，維生素B2，維生素B6，維生素B12葉酸、煙酸、泛酸、生物素、葉酸、維生素C和維生素e。與其他國家一樣，在日本，由於葉酸對神經管缺陷有預防作用，建議孕前或孕初階段的女性服用葉酸。但是，與純葉酸補充劑(100%葉酸補充劑)相比，日本銷售的複合維生素中所含的葉酸劑量是不夠的。如果女性傾向於服用足夠的葉酸來預防多種維生素的神經管缺陷，這可能會導致過量或過量攝入其他維生素和礦物質，這些被報道為致畸物。為此，日本政府食品安全委員會提醒說:“雖然複合維生素中含有預防神經管缺陷的葉酸，但由於複合維生素中含有導致出生畸形的維生素A，孕婦在服用複合維生素補充劑時應注意。”24然而，這隻是一份官方聲明，並沒有在公眾中流行，因為在日本，沒有官方聲明支持孕婦使用純葉酸代替多種維生素。由於公眾對這一影響的了解程度較低，日本孕婦可能在不知道過量服用多種維生素補充劑的風險的情況下服用。
我們的研究結果表明，多種維生素補充劑與口麵裂發生率之間的關聯主要在妊娠前三個月觀察到，這是已知的懷孕中藥物最敏感的時期。多種維生素中含有的脂溶性維生素，如維生素A，已被報道為致畸劑，這些可能在後代發生口麵裂中發揮潛在作用。25暴露於高劑量的維生素A可能會通過幹擾細胞增殖來影響胎兒齶發育，這在神經管閉合和器官和肢體發育的動物研究中得到了證明。26日27日另一種機製是，母體多種維生素的攝入與唇齶裂病因基因之間可能存在基因-環境相互作用。實際上,吳等已經在中國人群中發現了母親服用複合維生素補充劑與口麵裂之間的基因和環境相互作用。28然而，他們的研究結果顯示了補充多種維生素對預防口麵裂的作用。我們有理由認為，在我們的研究對象中，複合維生素的不良影響可能是由於懷孕期間服用過量的致畸營養素造成的。雖然我們不能確認在我們的研究中母親服用的補充劑中的維生素A會導致後代的口麵部裂，但對於孕婦服用多種維生素過量應謹慎。
與微量營養素攝入不足相關的風險和建議相比，與過量微量營養素攝入相關的風險和建議較少被了解。已發表的證據表明，營養過剩和缺乏都可能導致出生缺陷和腸道畸形;然而，過量攝入微量營養素的潛在風險尚未得到全麵確定。29現有的流行病學證據不能用來建立一個明確的閾值，超過維生素攝入在懷孕早期可能是有害的，30.因此，有效的風險溝通應該傳達葉酸對胚胎和胎兒有保護作用，而過量攝入多種維生素可能是有害的。
本研究涉及全國範圍內大規模隊列研究的數據集，允許對結局發生率進行充分評估。盡管在北歐國家進行的一些研究包括了大量的出生隊列，31據我們所知，這是迄今為止在亞洲招募的最大隊列中首次評估多種維生素攝入與後代口麵裂之間關係的研究。由於在亞洲人群中，口麵裂的患病率高於歐洲人群，我們的研究可能與亞洲人群更相關。
我們的研究有幾個局限性。首先，關於母親攝入多種維生素補充劑和其他藥物的數據是基於訪談的，這可能導致由於自我報告偏差而導致暴露的錯誤分類。此外，我們沒有調查所使用的複合維生素補充劑的類型，因此，成分和劑量是未知的。因此，維生素A和其他微量營養素對後代口麵裂發生率的具體影響尚不能確定。第二，我們隻考慮出生後1個月內發生CL、CP或CL合並CP的情況。因此，我們可能已經排除了在這段時間內無法診斷的CP病例。此外，在分層分析中，我們沒有觀察到懷孕期間多種維生素攝入量與單純CP發病率之間的明確關聯。這一發現可以用先前觀察到的CL和CP具有不同的病因來解釋。32另一方麵，52次事件可能不足以進行徹底的統計分析。我們的研究結果很罕見;因此，未來有必要進行更大規模的隊列研究或設計良好的病例對照研究，準確地捕捉暴露情況，包括多種維生素補充劑的含量信息。第三，我們無法完全調整所有潛在的混雜因素，包括兄弟姐妹和遺傳因素，這些因素可能對CL、CP或CL合並CP的發生有影響。第四，我們的結局測量沒有考慮綜合征和非綜合征病例。盡管jics數據包含了兒童先天性畸形的信息，但很難區分綜合征性或非綜合征性CL/CP，因為我們無法檢查所有與CL/CP相關的先天性畸形。最後，我們的研究隻考慮了活產兒童，這可能發生在懷孕的潛在生存偏差中。這意味著複合維生素可能會增加患有口麵裂的胎兒的存活率，而不是複合維生素帶來的風險。這些局限性表明，進一步的研究應考慮多種維生素補充劑的成分及其對口麵齶裂發病率的影響。
結論
我們的研究表明，母親在懷孕早期攝入多種維生素補充劑會增加後代口麵裂的風險，而從食物中攝入微量營養素與這種情況的發生無關。值得注意的是，這種關聯是在懷孕的前三個月觀察到的，但此後就不顯著了。因此，孕婦和那些打算懷孕的人應該被告知服用純葉酸補充劑的好處，並被告知過量攝入多種維生素補充劑的潛在風險。盡管維生素缺乏對胎兒發育有負麵影響，但過量攝入多種維生素補充劑可能導致先天性畸形。
致謝
我們感謝來自JECS小組的所有參與者和所有參與數據收集的個人。截至2018年，JECS成員:東京日本工業安全與健康協會:Toshihiro Kawamoto(首席研究員);東京國家兒童健康和發展中心，JECS醫療支助中心:Yukihiro Ohya;北海道大學JECS北海道區域中心，劄幌:Reiko Kishi;仙台東北大學JECS宮城地區中心:Nobuo Yaegashi;福島醫科大學福島綜合科學技術區域中心:Koichi Hashimoto;千葉大學千葉地區JECS中心:Chisato Mori;橫濱城市大學，JECS神奈川區域中心，橫濱:伊藤修一;山梨縣大學JECS Koshin區域中心:Zentaro Yamagata;富山大學富山地區JECS中心，富山:英德拉秀穀; Aichi Regional Centre for JECS, Nagoya City University, Nagoya: Michihiro Kamijima; Kyoto Regional Centre for JECS, Kyoto University, Kyoto: Takeo Nakayama; Osaka Regional Centre for JECS, Osaka University, Suita: Hiroyasu Iso; Hyogo Regional Centre for JECS, Hyogo College of Medicine, Nishinomiya: Masayuki Shima; Tottori Regional Centre for JECS, Tottori University, Yonago: Yasuaki Hirooka; Kochi Regional Centre for JECS, Kochi University, Nankoku: Narufumi Suganuma; Fukuoka Regional Centre for JECS, University of Occupational and Environmental Health, Kitakyushu: Koichi Kusuhara; South Kyushu/Okinawa Regional Centre for JECS, Kumamoto University, Kumamoto: Takahiko Katoh.
參考文獻
腳注
合作者日本環境與兒童研究小組。
貢獻者所有作者都符合作者資格的標準;beplay体育官网官方登录jjs、SY、MT、CK、KK和SI發起研究;CK和jjs收集數據;SY和MT分析了數據;SY、MT、CK、KK和SI對數據進行解釋。所有作者都對草案進行了評論，並已看到並批準了最終版本。通訊作者證明所列作者均符合作者身份標準，且沒有遺漏其他符合標準的作者。
資金JECS是由日本環境部資助的。資助者在製定研究設計、數據收集、分析和解釋、撰寫報告或決定提交論文發表方麵沒有任何作用。此外，本文的發現和結論僅為作者的責任，不代表日本政府的官方觀點。通訊作者擁有對數據的完全訪問權，並對是否提交發表的決定負有最終責任。
相互競爭的利益日本環境與兒童研究小組。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
患者發表同意書不是必需的。
倫理批準JECS方案得到了環境部流行病學研究機構審查委員會和所有參與機構的倫理委員會的批準。本研究方案由京都大學研究生院和醫學院倫理委員會批準(R1131)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據可用性聲明沒有可用的數據。沒有其他數據可用。