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摘要
簡介2型糖尿病(T2DM)是一種常見的異質性疾病。使用先進的分析方法來探索真實世界的數據，可以確定不同的疾病特征、對治療的反應和進展模式。甘精胰島素300單位/mL (gli -300)是第二代基礎胰島素類似物，具有保留降糖功效但降低低血糖風險。本文中描述的REALI彙總分析的目的是基於大型歐洲患者上市後介入和觀察研究數據庫，促進對Gla-300的有效性和實際安全性的理解。
方法與分析在本輪彙集中，REALI將包括來自20個歐洲國家的多達10,000名糖尿病患者(主要是2型糖尿病)的數據。感興趣的結果包括血紅蛋白A從基線到第24周的變化1 c、空腹血糖、自測血糖、體重、胰島素劑量、日間任何時間和夜間低血糖的發生率和率。正在使用兩種互補的方法對數據池進行調查:傳統的描述性、單變量和多變量預後分析;以及使用亞組發現的數據挖掘方法，以確定與感興趣的結果高度相關的患者表型集群。到2019年年中，7584名患者的識別數據被納入REALI數據庫，由於彙集其他研究，預計2020年患者數量將進一步增加。
倫理與傳播擬議的研究不涉及原始數據的收集。此外，所有個體研究方案均由獨立的當地倫理委員會批準，所有研究參與者均提供書麵知情同意書。此外，患者數據在納入REALI數據庫之前被去識別。因此，不需要倫理批準。在分析數據的同時，研究結果將通過同行評議的出版物和在國際會議上的報告進行傳播。
- 甘精胰島素300單位/mL
- 2型糖尿病
- 臨床實踐
- 歐洲
- 彙總分析
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
歐洲的大樣本量允許更精確的統計計算，並為歐洲臨床醫生提供與其特定患者群體相關的發現。
介入性和觀察性研究的混合，包括來自更廣泛的患者群體的信息，如老年人或患有合並症的患者(他們通常可能被忽略在上市前的臨床試驗中)，創造了一個有價值的現實世界數據集。
由於某些國家的代表性更大和/或研究間患者管理的差異，某些數據可能存在偏倚。
REALI項目的廣泛樣本量在某些患者檔案中可能會降低，因為在所有研究中都沒有收集到一些數據(例如，特定的實驗室值或患者報告的結果)。
REALI項目可以作為進一步評估新治療策略的藍圖，旨在識別標誌物以優化每個患者的治療，並識別各自的臨床亞組。
簡介
糖尿病(DM)是一種異質性疾病，其人群表現出不同的臨床和生物學特征。1 2目前美國糖尿病協會(ADA)和歐洲糖尿病研究協會(EASD)的指南建議采用以患者為中心的方法，考慮到患者的個人偏好和需求。3 4事實上，除了藥物遺傳因素外，表型和臨床特征，如體重、糖尿病發病年齡和合並症，都可能影響降糖治療的結果。1 5 6此外，還建議為每個患者量身定製血糖目標。7因此，為了適當地個性化治療和血糖目標，評估不同患者的治療效果非常重要，以確保患者接受最有可能提供最大益處的幹預措施。
最新的ADA/EASD建議認識到，在治療2型糖尿病(T2DM)患者時，需要基礎胰島素，低血糖或體重增加的風險較低。4甘精胰島素300單位/mL (gli -300)是第二代基礎胰島素類似物，比甘精胰島素100單位/mL (gli -100)藥效超過24小時，具有更穩定和更長的藥代動力學/藥效學特征。8 9它於2015年被美國食品和藥物管理局和歐洲藥物管理局批準用於治療1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病。8 10幾項隨機對照試驗(rct)研究了Gla-300與Gla-100的療效和安全性，包括EDITION III期臨床試驗項目，該項目包括一係列在不同T1DM或T2DM患者人群中進行的國際、多中心、從治療到靶點的rct。11日12EDITION的研究表明，血紅蛋白A有類似的減少1 c(HbA1 c)水平，但在T2DM患者中，與Gla-100相比，Gla-300的低血糖水平更低12日13T1DM,11與患者的年齡、體重指數(BMI)、糖尿病發病年齡或糖尿病持續時間無關。
雖然隨機對照試驗通常被認為是評估藥物在特定疾病和患者環境中的效果的金標準，但在現實生活的臨床環境中，將其結果外推到更一般的患者群體往往具有挑戰性。14真實世界證據(RWE)來自於對各種數據來源的嚴格分析，包括電子健康記錄、索賠數據、疾病登記和來自個人設備/軟件應用程序的數據，是臨床試驗數據的重要補充組成部分，因為它提供了對患者信息更廣泛和獨特的見解，可以改善糖尿病管理的臨床決策。14在美國進行的大量2型糖尿病患者群體的真實世界研究，如DELIVER D+，15提供216和閃電17這些研究提供了支持隨機對照試驗結果的補充發現，並反映了Gla-300在真實臨床實踐中的有效性。同樣，在日常臨床實踐可能與美國不同的歐洲，正在進行一些上市後的介入、觀察和RWE研究，以評估Gla-300在現實生活日常臨床實踐條件下的有效性和安全性。18
總結統計數據，例如來自係統回顧和彙總數據分析的統計數據，是發現進一步新穎見解和指導糖尿病治療的臨床思考、實踐、教育和研究的重要工具。19具體而言，結合和分析來自不同觀察性和介入性研究的歐洲數據將提高描述Gla-300總體治療效果的準確性，並有助於比較rct中可能較少代表的不同感興趣亞群的臨床結果(例如，腎損害患者、老年人、大腿有低血糖風險的患者等)。在本論文中，報告了REALI項目的基本原理和方法，該項目是一項正在進行的增量數據彙集計劃，包括在歐洲不同現實環境中對Gla-300進行上市後幹預和觀察性研究。
方法與分析
項目總體設計
REALI項目將創建一個彙集數據庫，該數據庫結合了覆蓋20個歐洲國家的超過16項研究的數據，並將包括來自1萬多名T1DM或T2DM患者的真實數據，這些患者最初使用Gla-300，或由於血糖控製不理想而從其他降糖療法轉向Gla-300。REALI項目使用的數據集由在上市後環境下進行的介入性(單臂或多臂)研究和觀察性研究生成的混合信息組成。
REALI項目從每項研究中提取有關特征的信息(即基線信息和相關有效性和安全性參數)，這些特征構成了該數據庫中所有研究共同的最低要求變量。所有其他患者級別的變量也在REALI數據庫中捕獲。研究水平的特征(設計、國家和隨訪時間)也從數據集中的每個試驗中提取。一旦進行了研究，就會收集病例報告表，其中包括有關感興趣的變量的詳細信息。然後，該研究的數據庫被清理和鎖定，隨後提供給原產國供當地統計分析，同時發送給中央去識別。在此過程之後，添加到REALI數據庫的數據將被映射並合並到一個公共數據庫中，以便進行統計分析。圖1說明了REALI項目的總體設計。
REALI項目設計。CRF，病例報告表;合同研究組織CRO;歐盟，歐盟。
數據庫中包含的所有研究都是根據《良好臨床實踐》和《赫爾辛基宣言》進行的。每項研究都獲得了倫理批準，所有參與者都提供了書麵知情同意書。
患者人群
研究對象包括確診為T1DM或T2DM的成年患者(≥18歲)，他們開始使用Gla-300，並且在之前的降糖治療中未得到控製。REALI研究所需的最低治療時間為24周(6個月)的Gla-300治療，至少有兩次研究訪問:基線和第24周。雖然REALI包括T1DM和T2DM患者，但大多數患者患有T2DM。對於insulin-naïve T2DM患者，口服降糖治療無控製，添加Gla-300，同時或不調整其先前的治療方案，而T1DM和T2DM患者在接受基礎胰島素治療前切換到Gla-300治療。既往降糖療法的數量沒有限製。每個單獨的Gla-300研究的納入和排除標準在相應國家的臨床研究方案中定義。在所有的觀察性和大多數介入性研究中，納入標準已經被廣泛定義，以允許納入任何受益於Gla-300胰島素治療以改善糖尿病控製的患者。
結果
如果研究報告了以下基線人口統計學和臨床特征:年齡、性別、BMI、共病、疾病特征(如糖尿病類型和持續時間)，以及既往和伴隨治療，則將納入REALI數據庫。
關於Gla-300治療的有效性，與血糖控製相關的有趣結果如下:
HbA1 c(%)從基線到第24周的變化。
達到HbA的患者比例1 c第24周目標(<7.0%和<7.5%)。
空腹血糖(mg/dL)從基線到第24周的變化。
自測血糖(mg/dL)從基線到第24周變化。
安全終點包括以下內容:
Gla-300的總體安全性:不良事件和嚴重不良事件的頻率和類型。
根據ADA分類定義的低血糖發生率和事件發生率20.以及每天的時間(任何時間和夜間低血糖)。
所有納入研究中收集的其他結果包括以下內容:
體重(kg)從基線到第24周的變化。
從基線到第24周，Gla-300日劑量(U/kg/天)的變化。
僅在一些研究中收集的其他預後指標包括患者報告的預後、低密度脂蛋白膽固醇、估計的腎小球濾過率(eGFR)和基線和第24周的生命體征。
在某些研究中要求但沒有收集到的數據將被描述為“缺失數據”，而那些沒有被要求的數據將被描述為“不可用數據”。
統計分析
總體人群包括在鎖定的個體數據庫中被確認為已進入研究的所有患者，而治療人群包括所有被確認為已進入研究且在個體研究期間至少接受過一次Gla-300注射治療的患者。
為了增強集合數據庫的信息輸出，REALI項目使用了兩種統計方法:傳統的描述性和建模分析，以及子組發現方法。
傳統的描述性分析評估了患者的特征、臨床療效和安全性結果，包括總體人群和感興趣的患者亞組，例如:
Insulin-naïve vs胰島素預處理患者。
eGFR <60 mL/min/1.73 m2vs≥60 mL/min/1.73 m2．
年齡<65歲的患者與年齡在65 - 75歲之間的患者相比，年齡≥75歲的患者。
基於年齡閾值的早發型和晚發型糖尿病患者。
此外，這種方法允許比較介入性研究和觀察性研究。對於傳統的描述方法，數據將在患者層麵進行分析。按年齡、eGFR、性別和胰島素預處理狀態進行描述性亞組分析。正在進行單變量和多變量分析，以確定預測改善血糖控製和不良事件的潛在因素，如基線BMI作為連續變量進行評估(使用線性函數)。隨著項目的發展，可能會考慮進一步的統計方法，並將在統計分析計劃中定義。
亞組發現方法是一種廣泛適用的數據挖掘技術，旨在識別血糖結果更有利或更不利的患者群，因此，在沒有預先假設的情況下，誰可能從Gla-300中受益最多或最少。21該工具生成數據驅動的假設，這些假設可能證實與Gla-300療效和安全性有關的現有假設或事實，並且/或可能是新的經驗假設，以增加對治療反應的理解。對於亞組發現方法，Q-Finder (Quinten, Paris, France)，一種專有的非參數監督學習算法，在沒有關於結果分布或解釋變量的特定假設的情況下工作，將用於生成新的經驗假設，並生成對Gla-300反應良好的患者簡介。22日23日在這方麵，首先檢查來自介入性和觀察性研究的原始數據的一致性，並且隻檢查有可用HbA的患者1 c包括基線和第24周彙集數據庫中的值。然後，這些信息將從每次就診每位患者的一行數據，壓縮為每次就診每位患者的一行數據和一列數據。接下來，數據被整合到一個學習矩陣中，其中包括結果和患者基線特征值。生成了三個學習矩陣:一個用於對三分之二的介入研究的學習(假設生成)，一個用於對剩餘三分之一的介入研究的檢驗，一個用於對觀察性研究的檢驗(假設檢驗)。隻有在至少一個測試數據集上驗證過的假設才會被執行。根據產生的假設，Q-Finder從數據庫中提取了對Gla-300有反應的患者的潛在檔案，並檢查了符合這些檔案的患者的關鍵特征(圖2)．為了降低假陽性結果的風險並確認發現的意義，將對每個患者的檔案進行混雜因素調整，並應用Bonferroni校正。
Q-Finder方法。提單,基線;BMI，身體質量指數;FPG，空腹血糖;HbA1 c，血紅蛋白A1 c；收縮壓(SBP);2型糖尿病。
討論
這項歐洲合作項目旨在提高我們對Gla-300在2型糖尿病患者中的有效性和實際安全性的理解，這些患者目前的降糖方案無法控製，需要基礎胰島素治療。正在使用兩種不同的統計方法探索大型REALI數據庫，以調查開始使用Gla-300治療後血糖控製有不同程度改善的患者的情況。在撰寫本文時，來自7584名患者的數據被納入REALI數據池，並且這個數字還將進一步增長，如圖所示表1．
之前已經進行了彙總數據分析，以提供2型糖尿病的治療方案。2011年對38項II期和III期研究的彙總分析評估了二肽基肽酶-4抑製劑維格列汀的安全性和耐受性，在2型糖尿病患者中作為單藥或與二甲雙胍、噻唑烷二酮、磺酰脲類或胰島素聯合用藥≥12周至2年。24此外，最近對僅使用基礎胰島素的成年T2DM患者的三個關鍵隨機對照試驗(EDITION 2、EDITION 3和EDITION JP 2)進行了術後合並分析，以評估Gla-300與Gla-100的夜間低血糖風險。這一彙總分析發現，與Gla-100相比，Gla-300夜間低血糖的發生率較低，這一點通過所有分析的時間窗口得到了證實，表明與Gla-100相比，Gla-300的風險持續降低。25同樣，2013年對來自9個前瞻性、開放標簽、多中心、III/IV期、兩組平行組rct的24周數據進行彙總分析，以比較甘精胰島素與比較治療(包括羅格列酮、吡格列酮、利斯普羅胰島素、利斯普羅胰島素75/25、中性魚精蛋白哈格多恩(NPH)胰島素、NPH胰島素30/70和生活方式/飲食措施)在2938名老年(≥65歲)和年輕人(<65歲)T2DM患者中的療效和安全性。在這項分析中，與比較組幹預相比，甘精胰島素與更好的血糖控製以及白天和一天中任何時間(24小時)低血糖發生率的降低有關，無論是年輕還是老年2型糖尿病患者。26
然而，到目前為止，Gla-300的綜合療效和安全性僅在預先計劃的關鍵注冊試驗薈萃分析中進行了檢驗，與Gla-300的有效性和安全性相關的RWE主要在北美可用。因此，REALI計劃將對Gla-300的有效性和實際安全性的分析擴展到包括歐洲，那裏的醫療保健提供係統與北美不同，但采用了類似的管理指南。此外，REALI項目旨在識別和了解患者在使用Gla-300治療時的經曆變化，並衡量可能對描述歐洲糖尿病人群子集感興趣的選定患者特征。為了實現這些目標，REALI計劃使用了兩種互補的統計方法，這提高了正確識別具有特定有效性和現實世界安全模式的患者亞組的機會。突出那些血糖控製得更好的患者的資料，將使臨床醫生能夠為糖尿病患者提供個性化的治療方案。
優勢和局限性
考慮到歐洲和其他地區在日常臨床實踐中可能存在差異，REALI彙總分析的優勢之一是從多個多中心和/或多國研究中創建了一個大型前瞻性數據庫，這些研究在不同的歐洲國家進行了不同的糖尿病人群。在糖尿病研究中使用這種數據庫有幾個優點。除了產生新的假設之外，一個大型數據庫是目標人群的代表，一旦建立起來，與原始數據收集相比，它使用起來相對更快、更便宜。27REALI項目是一個獨特的數據庫，為評估Gla-300的效果提供了機會，即使是在個體研究中代表性較低的患者亞組中，也可以解決替代問題。此外，它使我們能夠在真實的臨床實踐中確認Gla-300的有效性和耐受性。REALI項目的另一個優點是，所有研究都預先確定了基線時關鍵臨床和人口統計學特征的數據收集，以及在常規時間點評估的結果，從而限製了彙集研究之間的異質性。此外，混合研究類型，即觀察性和介入性，提供了在一種研究類型中驗證某些假設並在另一種研究類型中應用這些假設的機會。
盡管有這些優點，但必須承認這個項目的一些局限性。首先，盡管REALI項目正在提取數據庫中所有研究共有的預定義最小所需變量的信息，但這些研究的數據收集可能會有所不同，這可能導致結果之間的不一致。其次，觀察性和介入性數據的結合可能增加研究結果的異質性，並可能引入偏倚。然而，這個問題將通過介入和非介入研究的分層分析來解決。第三，一些數據可能存在偏倚，因為一些國家的代表性更強和/或患者管理方麵的研究差異，特別是在基礎胰島素滴定方麵。最後，REALI項目具有觀察性研究設計的內在方法學局限性，與rct相比，具有潛在的選擇偏差和“缺失”或“未收集”數據的可能性增加。28然而，REALI患者群體的規模和多樣性(來自於介入和觀察性研究以及不同的治療方案)保證了RWE比經典rct更接近日常臨床實踐。29
倫理與傳播
道德的考慮
REALI項目不涉及原始數據的收集。此外，所有方案均由每個研究地點或國家的獨立的當地倫理委員會/機構審查委員會批準，所有研究參與者均提供書麵知情同意。此外，患者數據在納入REALI數據池之前被去識別。由於這些原因，REALI項目不需要倫理批準。
傳播計劃
作者將通過在同行評議的期刊上發表文章以及在國際會議上進行數據分析來傳播該項目的發現。
致謝
作者要感謝來自HealthCare21通信有限公司(Macclesfield, UK)的Niki Panagiotaki博士和Jane Juif碩士，以及來自Partner 4 Health (Paris, France)的Thomas Rohban醫學博士和Magalie El Hajj MPharm提供的醫學寫作支持。傳統的描述性統計分析由IDDI (Louvain-la-Neuve，比利時)進行，而亞群發現分析則由Quinten (Paris，法國)進行。
參考文獻
腳注
貢獻者MB和AC領導了協議的製定和組織數據收集，並為統計分析計劃做出了貢獻。GB和CM對傳統的描述性統計分析部分和數據池做出了貢獻。MR對亞群發現設計及其分析方案做出了貢獻。NF, RCB, PG, DM和DMW為數據收集和彙總的設計提供了指導，並為統計分析計劃做出了貢獻。所有作者都對手稿進行了輸入、審閱和編輯，並在提交前批準了最終版本。
資金REALI項目由賽諾菲(法國巴黎)提供支持，包括統計分析和醫學寫作。
相互競爭的利益NF:研究、旅遊或谘詢:武田、輝瑞、百健、Tesaro、艾爾建、益生、賽諾菲和阿斯利康。RCB:演講者局:賽諾菲、默克、夏普和多梅、百時美施貴寶、阿斯利康和楊森;顧問團:默克、夏普和多梅、禮來、賽諾菲和強生。PG:研究:阿斯利康、諾和諾德和賽諾菲;發言人局和谘詢公司:雅培、安進、阿斯利康、勃林格殷格翰、禮來、楊森、默克夏普和多梅、諾華、諾和諾德、賽諾菲、施維雅和武田。DM:谘詢公司和/或演講者局:Almirall、Ascensia、阿斯利康、勃林格殷格翰、葛蘭素史克、禮來、費雷爾、楊森、美納裏尼、默克、夏普和多梅、諾華、諾和諾德和賽諾菲。DMW:演講者局和谘詢/顧問小組:安進、阿斯利康、勃林格殷格翰、默沙東(默沙東)、諾華、諾和諾德和賽諾菲。GB:代表賽諾菲的IVIDATA員工。CM: IDDI員工。昆騰員工。 AC and MB: Sanofi employees.
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
患者發表同意書不是必需的。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。