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摘要
簡介慢性疼痛和同時發生的疾病，如睡眠障礙、焦慮、抑鬱、創傷後應激障礙和物質使用障礙，是用於治療目的的大麻和基於大麻素的產品(CBP)的最常見疾病之一。然而，醫療保健提供者報告說，他們缺乏關於將大麻和從大麻植物中提取的CBP用於治療目的的風險、益處和適當使用的充分信息。
方法與分析我們將對使用大麻和從大麻植物中提取的CBP治療慢性疼痛和並發疾病的研究進行係統回顧。隨機對照試驗、薈萃分析和觀察性研究將被優先考慮。我們將排除對大麻素作用機製、評論文章和敘述評論的評論。主要研究結果將是緩解慢性疼痛的療效。次要結果將是在改善諸如睡眠障礙、焦慮、抑鬱、創傷後應激障礙和物質使用障礙等狀況方麵的療效。我們將搜索電子文獻數據庫，包括Academic search Complete、Cochrane係統評論數據庫、循證醫學評論、OVID Medline、PsychINFO、PubMed、CINAHL和Web of Science。兩名審查員將獨立進行篩選和數據收集。隨機對照試驗和非隨機研究將使用Cochrane偏倚風險評估工具評估研究偏倚水平。敘述分析將用於解釋數據。
倫理與傳播本係統綜述的結果將為大麻和從大麻植物中提取的CBP用於慢性疼痛和共存疾病管理的指南製定提供信息。還將強調需要進一步研究的領域。
PROSPERO注冊號CRD42020135886。
- 焦慮性障礙
- 抑鬱症和情緒障礙
- 睡眠醫學
- 治療
- 物質濫用
- 疼痛管理
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
廣泛的文獻回顧，嚴格的研究選擇和數據提取，質量評估和數據綜合的方法。
對多種方法的廣泛和考慮使這篇綜述與最近其他關於大麻和疼痛的綜述不同。
由具有獨特觀點和協同技能的臨床醫生、學者和社區成員組成的廣泛的小組成員。
對歐洲和美洲大麻法規的自由化進行了及時的係統審查。
結論可能因納入相對較少的對照試驗而受到限製。
背景
大約19%-29%的18歲及以上的加拿大成年人患有慢性疼痛，最常見的原因是腰痛和關節炎，平均持續時間超過10年。1 2僅關節炎就包括100多種影響關節的風濕病和病症，影響了420多萬加拿大人(占15歲及以上人群的16%)，估計到2031年，這一患病率將達到約700萬，或五分之一的15歲及以上加拿大人。3.
慢性疼痛通常與睡眠障礙、焦慮、抑鬱、創傷後應激障礙和藥物使用障礙(如阿片類藥物使用障礙和酒精使用障礙)同時發生。4到10慢性疼痛和這些同時發生的疾病也是從大麻植物(CBP)中提取的基於大麻素的產品用於治療目的的最常見疾病之一。11 - 14號
大麻植物含有超過100種植物大麻素，盡管Δ9-四氫大麻酚和大麻二酚是最具特征的。植物中含有的其他大麻素包括大麻酚、大麻素、大麻二酚、大麻素、大麻環酚、大麻酚、大麻三酚等。15日16大麻植物也含有萜類化合物，提供特有的香氣。17不同的大麻素和萜類化合物結合在一起，通過所謂的“隨從效應”表現出協同作用，這解釋了為什麼植物往往比它們的成分單獨使用更有效。18提取物包括nabiximols (Sativex)， 1:1四氫大麻酚(THC):大麻二酚(CBD)舌下噴霧劑。合成藥用級大麻素包括納比隆(Cesamet)和苦大麻醇(Marinol)，合成產品口服膠囊。一個主要的知識缺口涉及大麻和從大麻植物中提取的植物衍生大麻素在慢性疼痛和共存疾病的管理中的使用。
在加拿大，調查表明，患者經常使用從大麻植物中提取的CBP來治療多種症狀。14自2001年以來，加拿大製定了一項聯邦計劃，授權使用從大麻植物中提取的CBP，截至2018年10月，已將成人娛樂用途大麻的銷售合法化並進行監管。因此，對於加拿大人來說，從大麻植物中提取的CBP在慢性疼痛管理及其相關共發疾病中的作用可能會增加。管理慢性疼痛和共同發生的疾病是一個複雜的公共衛生和醫療挑戰，這是由於將CBP引入治療方案的藥典而加劇的。
醫療保健提供者對使用從大麻植物中提取的CBP表示擔憂，稱他們沒有所需的高質量證據，無法放心地與患者討論從大麻植物中提取的CBP作為一種治療選擇。19他們報告說，他們缺乏關於從大麻植物中提取的CBP用於治療目的的風險、益處和適當使用的足夠信息，並且不願支持患者獲得CBP的請求。20 21
慢性疼痛和物質使用障礙的頻繁共存通常被解釋為患者自我用藥以應對慢性疼痛。6大約21%-29%的人濫用阿片類藥物治療慢性疼痛，而8%-12%的人出現阿片類藥物使用障礙22日至26日文獻中越來越多地報道cbp替代阿片類藥物。的觀眾CBP作為一種與毒品相關的減少傷害策略的潛力正在得到承認29 31 32；然而，它並非沒有風險，因為它的使用可能與複發風險增加有關。到三十五無論將慢性疼痛和物質使用障礙聯係起來的假設是什麼，了解從大麻植物中提取的CBPd在這種情況下的作用對於臨床實踐指南的製定至關重要。
近年來，關於CBP及其對慢性疼痛和並發疾病的影響的係統文獻綜述越來越多。對CBP和慢性疼痛進行了係統綜述》；睡眠障礙39 40還有情緒障礙。39 41而一些出版物提供了有關給藥和劑量策略的建議42 43最近的一份出版物為初級保健中的CBP處方提供了臨床實踐指南，44臨床醫生和患者沒有使用CBP治療慢性疼痛和並發疾病的具體指導。鑒於全球和加拿大關於娛樂用大麻和從大麻植物中提取的CBP的新法律製度，醫療保健提供者需要了解從大麻植物中提取的CBP在慢性疼痛方麵的功效，並有信心知道這種療法何時可能對患者有益。
有必要為醫療保健提供者和患者提供詳細的、最新的工具和信息，以協助他們決定是否將大麻植物提取的CBP作為一種治療方案。我們建議製定加拿大臨床實踐指南，使用大麻和基於大麻素的產品來管理慢性疼痛和共同發生的疾病。值得注意的是，為了填補一個重要的知識空白，這些指南將審查專注於大麻和來自大麻植物的CBP的文獻，而不是合成的藥用級大麻素。
方法與分析
結果(s)
主要結果:慢性疼痛
慢性疼痛包括持續超過3個月的任何疼痛狀況，包括痛覺性、神經性和集中性疼痛。13個45慢性疼痛結果用量表進行測量，包括但不限於:數值評分量表、視覺模擬量表、歐洲生活質量5維度5級別(EQ-5D5L)、情緒狀態概況(POMS)問卷、36項簡短調查(FS36)、神經性疼痛量表和麥吉爾疼痛問卷。37其中一些重要的例子包括關注患者報告的結果、患者功能和生活質量的測量。
二次結果
睡眠障礙
雖然存在許多睡眠障礙，但失眠是最常見的。失眠是指盡管有充足的睡眠機會和環境，但睡眠仍受到幹擾，對日常功能有負麵影響的一種情況。46睡眠測量包括睡眠行為量表、睡眠評估問卷、腦電圖測量和睡眠活動的視覺觀察。40
焦慮，抑鬱和創傷後應激障礙
慢性疼痛和情緒障礙(如焦慮、抑鬱和創傷後應激障礙)的共存是有據可查的。4 5 7 10情緒障礙的結果通過結構化臨床訪談精神障礙診斷和統計手冊(DSM)和自我報告問卷(如自我報告，貝克抑鬱量表，漢密爾頓抑鬱量表，流行病學研究中心抑鬱量表(cse - d))來測量。
物質使用障礙
將審查非大麻素產品和其他物質在使用大麻時的變化。通過問卷調查評估從大麻植物替代品中提取的CBP。DSM-V對藥物濫用和依賴的診斷可使用諸如世衛組織綜合國際診斷訪談(CIDI)、吸毒者障礙識別測試(DUDIT)、酒精、吸煙和物質參與篩查測試(ASSIST)等工具獲得。6 47酒精使用障礙和阿片類藥物使用障礙也經常使用特定的儀器進行測量，包括酒精使用障礙識別測試(AUDIT)，48酒精使用障礙和相關殘疾訪談表iv (AUDADIS-IV)49以及現行阿片類藥物濫用措施(COMM)，50和其他人一樣。
以前的研究主要關注與大麻相關的風險和危害，很少涉及從大麻植物中提取的CBP對健康的促進或有益作用。51 52然而，由於大麻使用障礙的發展可能是易感個體吸食大麻的後果，大麻使用障礙的存在將被注意到。評估大麻使用障礙的具體篩查和診斷工具包括大麻問題問卷(CPQ)、大麻濫用篩查測試(CAST)、大麻使用障礙識別測試(CUDIT)及其修訂版(CUDIT- r)等。47 53
搜索策略
將在以下電子書目數據庫中對同行評議的文章(2001-2019)進行電子檢索，僅限於英語:學術檢索完整、Cochrane係統評論數據庫(CDSR)、循證醫學評論(EBMR)、OVID Medline、PsychINFO、PubMed、CINAHL和Web of Science。搜索策略將包括以下受控詞彙和相關關鍵詞彙:
(大麻*或大麻或內源性大麻*或四氫大麻酚或大麻或CBD或Indica或Sativa ORnabiximols或屈大麻醇或大麻)和(疼痛或頭痛或神經痛或偏頭痛)
這種搜索策略是在一位有係統評論經驗的醫學圖書館員的協助下製定的。作為期刊大麻和大麻素研究是目前為數不多的專門致力於大麻研究的期刊之一，這本雜誌將手動搜索符合納入標準的研究。根據醫學圖書館員的建議，搜索策略中包含了“nabiximols”和“dronabinol”，以確保我們捕捉到所有相關研究以進行篩選。然而，研究集中在專門關於批準用於人類使用的製藥級合成大麻素(如納比隆或droonabinol)的功效將被排除在外。由於nabiximols含有植物來源的大麻素，它們將被包括在內。將隻納入2001年以來發表的研究，以集中討論最近的證據。自2001年以來，技術的進步和監管的變化，例如加拿大藥用大麻的合法化，可能提高了研究的質量。所有數據庫搜索將在2019年5月前完成。
研究篩選和納入
在執行我們的搜索之後，我們將從所有參考文獻中獲得標題和摘要。首先，我們將檢查磁貼和摘要，然後將由兩位審稿人獨立篩選相關研究的全文。我們會進行試驗工作，以找出和解決在應用甄別標準時出現的不一致之處。各階段篩查的納入和排除標準如下所示。如果沒有摘要，並且文章不能完全由標題排除，則將獲得全文。一般來說，如果不確定是否應該排除某項研究，該研究將進行全文篩選。兩名審查員將解決納入問題上的分歧，另一名審查員將協調任何剩餘的分歧。我們不會排除研究質量差的研究，但我們會注意到低質量的研究。研究選擇的過程將使用係統評價和元分析(PRISMA)首選報告項目流程圖進行總結。54
數據提取
研究選擇
使用PRISMA約定，55一個證據合成工作組將與指南小組合作，通過閱讀檢索確定的摘要來確定研究的資格。灰色文獻也將包括在適當的時候。研究將根據納入和排除標準進行選擇。證據綜合工作組將獨立閱讀所選研究，並通過討論就納入和排除達成一致。將創建一個PRISMA流程圖。美國海關和邊境保護局工作組將在進行辯論時得出最終結論。
數據提取與管理
證據綜合工作小組將使用標準化的數據提取表格(在線補充文件1)以建立證據表。對於每一項研究，將提取與研究識別相關的相關數據(作者、發表年份、中心數量和位置、資助、期刊名稱)、參與者數量、大麻植物衍生的CBP形式、劑量和途徑、研究設計和設置、研究樣本的納入和排除標準、總人口學(年齡、性別、疼痛類型、共發疾病)和臨床特征(共發疾病)以及結局測量(例如，在視覺模擬量表或麥吉爾疼痛問卷上的分數)和結果。We will also record adverse events as reported in individual studies, including the frequency and severity of cases when applicable. Adverse events will collectively be analysed using the WHO Toxicity grading scale for determining the safety of adverse events.
此外，我們計劃在大麻使用的獨立研究(例如，大麻素對焦慮的影響)以及大麻素用於管理慢性疼痛的研究(例如，將焦慮作為疼痛臨床試驗的次要結果)中檢查次要結果。所有搜查記錄都將保存在隻有調查人員才能訪問的安全數據庫中。所有數據提取形式和共識討論的記錄也將保存在同一個數據庫中。
數據合成策略
數據將從綜述中提取，包括現有的元分析，使用標準化的數據提取工具。由於以往大麻研究的高度變異性，薈萃分析可能是不合適的。這種可變性是由於樣本群體、研究類型和長度的異質性，以及來自大麻植物幹預措施的CBP(例如，CBP類型、劑量、給藥途徑等)。在之前的相關綜述中，類似的挑戰阻礙了元分析的執行。56通過敘述綜合探討與療效、安全性、耐受性相關的模式。56 57來自相關類別(如亞人群、年齡組、替代療法等)的數據將根據高質量證據的可用性進行彙編。一致的發現和差異將被討論。調查結果將被彙總或綜合，以生成一組根據其質量進行評級的報表。我們不打算進行薈萃分析。
評估證據和建議
工作組將使用建議分級評估、發展和評價係統對其建議的證據質量和力度進行分級。58 - 64
子組或子集的分析
從大麻植物中提取的CBP用於管理慢性疼痛和共存疾病的證據將被提出，用於臨床考慮，涉及療效、耐受性、安全性、適應症、劑量、藥物相互作用、不良事件、負麵影響和禁忌症。對於有藥物使用障礙史的患者，考慮使用大麻植物CBP的證據。將包括CBP替代其他藥物的現象。
偏倚風險評估
兩名審稿人(MSP和PW)將評估潛在的偏差，數據綜合委員會(CC, ZW, SM)將討論和裁決差異。美國國立衛生研究院風險偏差評估工具65將用於評估納入研究的質量。這些工具是專門為不同的研究設計類型開發的，因此納入的研究設計的異質性不會影響適當評估質量的能力。每一項納入的研究都將進行雙重和獨立的審查，分歧將通過討論解決。這些用於質量評估的工具“並不是為了創建一個簡單的列表來得出質量的總結判斷”，這意味著審稿人將使用這些工具來評估研究，但不會僅僅依賴於累積分數，並將在必要時通過討論做出決定。研究將被分為“高質量”(得分3)，意味著低偏倚風險;“中等質量”(得分2)，意味著有偏倚風險;“低質量”(得分1)，意味著高偏倚風險。偏倚評估將在總體研究水平上進行。評估研究局限性和偏倚風險的具體問題包括在我們的數據提取表(在線補充文件1）.
數據分析/綜合
綜述的結果將被綜合起來，以強調哪些地方的綜述發現了一致的影響，哪些地方的綜述對證據的強度得出了不同的結論。在敘述綜合中，我們將根據評論和傳播中心的指導，討論研究內部和研究之間的發現(例如，一項研究檢查了單一給藥方案的療效，比較基線和結束研究評分)。調查結果將根據其質量進行彙總或綜合，以生成一組報表費率。
檢討報告
大麻指南工作組計劃發布臨床實踐指南的製定方案，以及係統審查方案。準則和決策輔助一經擬訂，也將予以出版和散發。將鼓勵工作隊成員在有關會議上介紹這些準則。
患者和公眾參與
該係統評價方案的作者包括患者社區顧問(SM和EM)。他們參與了這個項目的各個階段，從這個係統評審的概念和設計開始。他們將繼續參與所有階段，包括研究評估、指南起草和出版。
討論
在這項係統綜述中，我們將為醫療保健提供者和患者準備一個詳細的、最新的工具，以幫助他們決定從大麻植物中提取CBP，這是慢性疼痛和包括睡眠障礙、情緒障礙、酒精使用障礙和阿片類藥物使用障礙等共發疾病的治療選擇。盡管一些出版物提供了關於從大麻植物中提取的CBP的管理和劑量的指導42 43最近的一份出版物為初級保健中的CBP處方提供了臨床實踐指南，44我們針對醫療保健提供者和患者的係統綜述將通過提供益處和潛在風險的平衡觀點，為現有文獻提供補充，也將強調需要進一步研究的特定領域。
我們預計在係統審查中會遇到一些挑戰。首先，在患者群體、大麻植物的劑型和劑量、研究設計和報告的結果方麵，可能存在非常高的異質性。當CBP以不同的劑型給藥時，如膠囊和吸入劑型，動力學差異很大，這可能使研究之間的直接、正麵比較不合適。此外，研究之間患者特征的個體差異可能使我們無法在研究之間推廣結果。此外，我們的搜索詞可能會讓我們發現常見的慢性疼痛情況，如關節炎、纖維肌痛、脊髓損傷和糖尿病神經病變。盡管如此，在慢性疼痛的背景下，我們的係統綜述旨在提供一個廣泛的、平衡的觀點，即使用CBP治療疼痛和並發疾病的潛在益處和危害。這些結果可能會成為醫療保健提供者和患有此類疾病的患者的參考工具，也將強調需要進一步研究的CBP研究的具體領域。
研究現狀
在方案發表時，證據綜合工作組內的討論導致了將係統評價數據與原始研究數據分開進行總結的計劃。這些數據將提交給指南編寫委員會，由其起草指南。
參考文獻
腳注
推特@ms_st_pierre
貢獻者PW和LB-I起草了協議。包括MSP、AB、PD、MG、CM、EM、JY和JOH在內的所有作者都參與了方案設計，並嚴格審查和修改了手稿。TS和SA設計搜索策略，進行數據提取和數據解釋。PW和CC準備了手稿。對結果的解釋谘詢了數據綜合小組(CC, ZW, SM, GL)。所有作者都構思和設計了評審，並閱讀和批準了最終的手稿。PW和CC是評審的擔保人。
資金加拿大衛生研究所;加拿大關節炎學會;Canopy Growth CorporationCC由Fonds de recherche du Québec-Santé初級職業獎支持。Neither the funders nor authors’affiliated institutions played any role in the development of the protocol.
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
患者發表同意書不是必需的。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。