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摘要
簡介皮膚灌注隨循環狀態的變化而變化。在繼發於周圍血管收縮的血流動力學崩潰時，皮膚的血流減少，而在複蘇後血流動力學改善時，經常觀察到皮膚灌注增加。灌注的這些變化可以使用非接觸的基於圖像的方法進行監測。以往基於相機的生理測量主要集中在準確的生命體征監測和從環境噪聲中提取生理信號。來自相機的監測的最大挑戰之一是來自運動的人工製品，這限製了我們對可能來自皮膚的參數的理解。在本研究中，我們使用苯腎上腺素和三硝酸甘油(GTN)引起靜止健康誌願者的血管收縮和血管舒張，以描述皮膚灌注模式的方向性變化。
方法與分析我們的目標是招募30名健康誌願者，他們將接受規範的苯腎上腺素和GTN輸注，然後在監測和定時釋放大腿止血帶。所有參與者的實驗時間線都是相同的。在整個實驗期間，將同時測量傳統使用的血液動力學標記物(心率、血壓和搏量)和相機測量。圖像數據中感興趣的參數是皮膚顏色和圖案、皮膚表麵溫度、皮膚表麵檢測到的脈動信號和皮膚灌注指數。
倫理與傳播該研究由牛津大學研究和倫理委員會以及臨床試驗和研究治理團隊(R63796/RE001)審查和批準。這項研究的結果將在科學會議上發表，並發表在同行評審的期刊上。
試用注冊號ISRCTN10417167．
- 解剖學
- 臨床生理學
- 臨床藥理學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
我們在光學監測領域的新穎研究設計允許描述皮膚表麵水平腿部灌注的時間順序和模式。
使用藥理學挑戰將使我們能夠明確回答感興趣的生理信號是否存在於皮膚水平，而沒有運動產生的人工製品。
與尿量或格拉斯哥昏迷量表等其他傳統使用的血流動力學指標相比，皮膚灌注是心血管衰竭的敏感標記，這是強有力的生理學和解剖學推理。
本研究因使用健康受試者來確定感興趣參數的規範模式而受到限製，而不是監測最終感興趣人群(嚴重不適)。
簡介
臨床檢查為危重病人的整體血流動力學評估增加了有價值的信息。1血液分布到身體的模式可以協助評估全球循環。2皮膚作為一個器官，其灌注情況可以間接反映心血管係統的功能狀況，1 3 4類似於在血流動力學評估中使用尿量來證明腎髒灌注充足。這對於評估對特定救援療法的反應是正確的5個6在最初的臨床評估中也是如此。作為一個不太優越的部位，皮膚為非侵入性監測提供了一個獨特的目標，在早期可以發現惡化，從而進行幹預。皮膚的易得性也為探索其作為監測目標的用途提供了理由。
最近在相機衍生非接觸式監測方麵的努力已經確定了幾個可以在皮膚表麵測量的感興趣的參數。7在可見光譜中，圖像容積描記術(PPG)允許測量節拍到節拍的信息，盡管在皮膚表麵測量的這種波動的精確來源仍然不清楚。8在長波紅外範圍內的熱成像測量傳統上針對鼻溫度波動來估計呼吸頻率，但也有人嚐試使用表麵溫度梯度來估計血流動力學狀態。9激光散斑對比成像(LSCI)是一種可以測量皮膚表麵下血管血液流動的技術，10這可以用可見光譜內外的激光來實現。LSCI目前主要用於腦血流成像、傷口評估和術中血管監測。這些不同光譜範圍內的成像提供了不同的信息，因為它們會以不同的程度穿透皮膚表麵。11
迄今為止，在這一領域所做的努力都是使用臨床訓練過的眼睛作為確定的模型監測器。然而，基於我們眼睛功能的方法往往僅限於可見波長的光譜。由於我們的視覺依賴於可見光譜，這種方法允許最小深度穿透。臨床實踐中經常使用的其他監測器使用其他光譜範圍。例如，通過比較波長為660 nm(紅色)和940 nm(紅外)的光的吸收來測量血液中的氧氣運輸。此外，臨床醫生使用多種參數對血流動力學狀態進行全麵評估，如皮膚溫度、皮膚顏色、外周脈搏和粘稠度。12與其僅僅依賴於一個波長測量信號的準確性和可靠性，不如使用在更大波長光譜中測量的多個參數來得出類似於我們臨床實踐的複合結論，這可能提供關於循環狀態的更豐富的信息。
運動人工製品仍然是圖像衍生測量的關鍵挑戰，9即使感興趣的參數在技術上是相對容易獲得的(如心率或呼吸頻率)。在我們之前的研究中，我們發現運動誘導的“生理”心血管變化產生了很大程度的運動人工效應，因此不可能確定皮膚是否攜帶了在這些期間可以檢測到的有意義的信號。
本研究旨在使用一係列非接觸式相機描述皮膚對誘導的血流動力學變化的動態反應。在描述皮膚表麵的基線灌注模式後，我們將通過分別以收縮和擴張表麵血管為目的逐步注入苯腎上腺素和甘油三硝酸酯(GTN)來產生可控的變化。使用這些受控的藥理學方法，我們的目標是誘導皮膚灌注的變化，並評估當皮膚下的血量向相反方向變化時的模式變化。我們假設，誘導的皮膚灌注增加和減少(以及由此引起的皮膚顏色、表麵溫度和血流速度的變化)可以通過非侵入性的攝像機檢測可見光譜內外的信號。中顯示了預期的更改和用於檢測更改的攝像機表1．為了用下肢血管解剖的詳細知識來描述這些變化，我們計劃使用動脈止血帶並定時釋放以確定動脈穿支血管的位置13代表支配皮膚各區域的主要分支。所有受試者將接受相同的研究方案，不進行隨機化。本方案遵循《標準方案項目:介入試驗建議(SPIRIT) 2013聲明》的指導方針。14
方法與分析
我們的目標是招募30名年齡在18至65歲之間的健康受試者，以男女參與者的比例平衡為目標。由於這是一個未開發的領域，因此效應大小未知，也不可能計算樣本大小。因此，這個數字是基於足夠的研究規模來描述受試者間的差異，以及包括足夠數量的男性/女性參與者和潛在的皮膚類型，並考慮到分析和研究運行的數據規模的實際考慮。預計大多數健康誌願者將通過口頭宣傳和海報接觸。研究納入和排除標準的細節見箱1．為了提高所拍攝圖像的質量並減少圖像中的噪聲，研究人員將要求參與者在研究來訪前至少24小時去除下肢體毛。這項研究將在英國牛津約翰拉德克裏夫醫院的心血管臨床研究設施進行，那裏有臨床設備和完整的複蘇設備。
納入和排除標準
入選標準
18-65歲的健康成年人。
願意並能夠給予參與研究的知情同意。
願意在研究來訪前24小時通過剃須或脫毛去除下肢毛發。
排除標準
解剖結構、身體狀況或其他需要監測的患者不能使用攝像設備或胸部生物阻抗監測設備。例如濕疹、硬皮病或牛皮癬等皮膚病。
任何程度的下肢截肢。
大腿/膝蓋/小腿手術史，除非手術預計不會永久改變下肢皮膚的血液流動模式(如膝關節鏡)。
對氯化銀心電圖傳感器過敏。
甲亢(靜脈注射苯腎上腺素禁忌症)。
任何常規藥物，口服避孕藥除外。
懷孕或哺乳。
影響周圍循環的曆史或當前神經係統疾病。
心血管病史，苯腎上腺素或甘油三硝酸酯禁忌。
有嚴重頭痛病史。
實驗時間
每次研究訪問都將在首席臨床醫生知情同意後開始，並進行最後的資格檢查。將進行心血管檢查，包括心血管疾病的外周檢查、中心脈搏觸診和心音聽診(以排除任何使藥理學挑戰不合適或不安全的情況)。我們還將測量參與者的身高、體重、Fitzpatrick皮膚量表和基線生命體征觀察，包括心率、血壓、呼吸頻率和氧飽和度。重複測量基線收縮壓高於140 mm Hg或基線舒張壓高於90 mm Hg的參與者將不納入研究。
在右上肢靜脈插管後，參與者將被要求保持仰臥位不動。下肢的運動將受到腳托的限製，限製腿的不自主外旋。所有監測設備(包括參考監視器和攝像設備)將與參與者連接，並以電子方式進行時間同步。攝像頭隻會記錄右下肢的皮膚。攝像頭采集的數據將被存儲在加密的便攜式數據存儲器中，並盡快傳輸到安全的大學服務器上。
實驗開始時休息5分鍾，不進行任何幹預。5分鍾後，我們將靜脈注射鹽酸苯腎上腺素15分鍾，前10分鍾每分鍾增加一次劑量。藥物輸液方案小節中描述了計劃劑量的增加。然後給予受試者20分鍾的休息時間，以使苯腎上腺素洗脫。洗脫期後，我們將靜脈注射GTN超過15分鍾，前10分鍾每分鍾增加一次劑量。在另一個20分鍾的洗脫期後，我們將使用大腿止血帶研究下肢的再灌注模式。我們將使用Hemaclear (OHK醫療設備，海法，以色列)來實現右下肢的放血，並作為右大腿止血帶。在取下止血帶前，止血帶將保持1分鍾，同時我們使用實驗和參考監測器監測肢體。
參與者和研究人員不會對正在進行的治療視而不見。
參與研究是自願的，在知情同意過程中，參與者將清楚地知道，他們可以在研究訪問期間的任何時間退出研究，而無需說明原因。在研究提前終止的情況下，研究人員將與每位參與者討論他們是否希望刪除研究記錄。在藥物實驗過程中所經曆的副作用不會自動導致參與者退出。在長達30分鍾的恢複期後，如果參與者和首席臨床醫生達成一致，參與者可以繼續進行任何剩餘的研究部分。
參考測量
標準的無創血壓監測儀使用充氣袖帶，放置在左上肢。
胸椎生物阻抗監測儀用於估計搏量。輔助數據(ECG、阻抗波形和包括加速度指數、速度指數、射前周期和常規脈衝傳輸時間在內的衍生測量)也將被記錄。
脈衝傳輸時間監測器，集r波估計、PPG和胸壁電感監測於一體。
攝影器材
紅-綠-藍(RGB)攝像機(Grasshopper3 gs3 - u3 - 55s5c, FLIR係統，俄勒岡州，美國)-可見光譜，三通道，60幀/秒(藥物輸注期間)或140幀/秒(止血帶釋放)。
商用熱像儀(A6750sc, FLIR係統)-熱光譜，60 ffps。
商用LSCI (moorFLPI-2, Moor Instruments, Axminster, UK)，近紅外激光二極管785 nm。相機分辨率580×752像素，掃描麵積15×20厘米，5 fps(藥物輸注周期)或25 fps(止血帶釋放)。
數據監控
當參與者可以獲得以下數據時，數據集將被定義為“滿”:
收集背景特征:身高、體重、Fitzpatrick皮膚量表和基線生命體征觀察，包括心率、血壓、呼吸頻率和氧飽和度。
RGB相機數據包括苯腎上腺素輸注、GTN輸注和定時止血帶釋放的周期。
商業熱像儀數據包括苯腎上腺素輸注、GTN輸注和定時止血帶釋放的周期。
商業LSCI數據包括苯腎上腺素輸注、GTN輸注和定時止血帶釋放的周期。
參考測量(1分鍾間隔血壓、每搏量、ECG、阻抗波形、加速度指數、速度指數、射血前周期和常規脈衝傳輸時間、r波估計、外周PPG和胸壁電感監測)包括苯腎上腺素輸注、GTN輸注和定時止血帶釋放周期。
任何不完整的數據集將不計入30個參與者的目標。上述數據集的記錄將由研究人員在研究訪問期間實時檢查，並在研究訪問後立即檢查，然後轉移到永久存儲。
數據集的完整性和研究中出現的任何不可預見的問題將在MH, CA, JJ和MV之間的每周研究管理會議或MH, DY, LT和PJW之間的研究監督會議上討論。
藥物輸注方案
將苯腎上腺素與0.9%氯化鈉溶液混合配製成濃度為100µg/mL的苯腎上腺素輸液。將配製好的溶液抽入50毫升注射器。注射速率以0.2µg/kg/min開始，每1分鍾增加0.2µg/kg/min。一旦達到平均動脈壓增加30%，將不再進一步增加。與實際體重相關的最大注射速率將設置為2µg/kg/min，一旦達到此速率，將繼續注射和所有監測5分鍾。最大絕對初始注射速率設置為14µg/min，最大絕對峰值注射速率設置為140µg/min。
本研究將使用預先配製的濃度為1 mg/mL的GTN溶液。將溶液抽入20毫升注射器。以0.15µg/kg/min開始輸液，每1分鍾增加0.15µg/kg/min。一旦平均動脈壓下降30%，血壓將不再增加。與實際體重相關的最大注射速率設置為1.5µg/kg/min，一旦達到此速率，所有監測將繼續進行5分鍾。這兩種藥物都將使用一個輸液泵，通過一個雙端口連接器連接到靜脈插管。初始最大絕對滴注速率設定為10.5µg/min，最大絕對峰值滴注速率設定為105µg/min。
參與者報告的任何副作用將導致藥物劑量立即減少到之前的輸注速率，並記錄在參與者的研究記錄中。
數據收集和統計分析
使用參考設備測量的血流動力學變量將被連續記錄和離線分析。LSCI監測結果將使用製造商自己的軟件(基於windows的控製、圖像處理和分析)收集，並導出到MATLAB進行分析。通過RGB和熱成像相機收集的所有圖像將使用專用軟件保存到便攜式硬盤上，並進行離線分析。
本研究的主要結果測量是使用攝像機收集的數據。將從三個相機測量三個非接觸參數，並將使用來自三個不同相機的複合測量來描述皮膚灌注模式。從RGB相機，感興趣的測量將是遠程PPG信號跨越感興趣區域(ROI)和高和低信號振幅區域之間的梯度。從熱感相機，測量輻射從ROI將被測量。從LSCI中，將手動選擇三個ROI，分別位於膝蓋、大腿中部和小腿的中心。對於每個ROI，將測量平均通量(製造商估計的血速)。
對於從攝像機中獲取的每個參數，我們將比較基線(藥物挑戰前的休息時間)和峰值效應(藥物挑戰的最後一段時間)之間的差異。在實驗期間的每個階段所取的所有值都將被繪製出來，以定性地描述增加每種藥物劑量的效果。這些圖將用於顯示血管收縮和血管舒張對不同參數的影響模式。在0.05的顯著性水平下，我們將使用配對t檢驗來檢驗原假設，即藥物挑戰的基線效應和峰值效應的均值之間沒有差異。如果數據不滿足檢驗的假設，那麼我們將使用非參數Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗。
將從相機圖像中測量的其他參數包括近端和遠端感興趣區之間PPG信號的脈衝傳輸估計，近端和遠端感興趣區之間的表麵溫度梯度，帶有脈衝成分的可見皮膚表麵比例，以及隨著苯腎上腺素和GTN輸注量增加而發生的顏色變化。
定時止血帶的釋放將使用相同的三重攝像機進行監測。這一階段感興趣的結果是再灌注的區域模式，其特別目的是確定不同皮膚區域再灌注的時間順序。再灌注模式將從顏色和皮膚表麵溫度變化、分段roi中的遠程PPG外觀和通量變化來描述。任何早期充盈區域將被標記為潛在的動脈穿支血管部位，並覆蓋在研究藥物輸注階段的圖像上。
除非另有說明，數據將以平均值±標準差表示。P值<0.05為有統計學意義。
倫理與傳播
該研究由牛津大學研究和倫理委員會以及臨床試驗和研究治理團隊(R63796/RE001)審查和批準。該研究已在ISRCTN注冊中心注冊。參與者將收到一份詳細的參與者信息表，並有至少24小時的時間考慮是否參加研究。參加者資料表(在線補充文件1)及招聘海報已由道德委員會審核及批準，以完整及公平地描述參與。我們會使用經批準的同意書(在線補充文件2)．任何協議修正案都將提交給牛津大學研究和倫理委員會以及臨床試驗和研究治理團隊批準，然後再納入。
研究結果可以通過學術媒體傳播，包括同行評議的期刊文章、國內和國際會議演講、社交媒體(包括Twitter)、牛津大學內部的電子郵件和互聯網，包括院係網站。該研究結果將成為MH博士論文的一部分。與該研究相關的期刊文章的作者資格將遵循ICMJE指南。15由於所收集數據的性質(基於視頻/圖像)，不可能完全匿名化數據源。這將在知情同意期間明確討論。參與者的身份隻能通過研究文件和任何電子數據庫上的參與者識別號進行識別。包含身份識別數據和/或允許參與者身份號碼與個人數據關聯的信息的文件將在嚴格的訪問控製下單獨存儲。參賽者將保留應要求隨時從存儲中刪除其圖像的權利。
訪問數據
數據以專有格式存儲，隻有審查軟件才能讀取，將記錄在加密的便攜式存儲設備上，由研究人員在安全存儲中傳輸到大學服務器。除了在運輸過程中，訪問數據將被限製在兩扇有限的門後麵的學術區域。所有研究文件將被安全保存，隻有研究人員(嘉orie危重病護理研究和教育中心、生物醫學工程研究所/牛津大學醫學工程卓越中心)和牛津大學授權人員才能查閱，以便對研究進行監督和/或審核，以確保符合規定。所有視頻數據將使用行業標準加密方法安全存儲。視頻數據是研究數據的一部分，並將安全存儲5年，自該研究產生的最後一份出版物發布日期起計算。
輔助和試驗後護理
如果本研究的參與者被認為在參與研究過程中遭受了傷害，那麼作為讚助商的牛津大學將安排提供賠償。通過研究團隊或牛津大學醫學科學跨部門研究倫理委員會(MS IDREC)主席，參與者將被告知研究中出現的任何問題的潛在升級途徑。
討論
據我們所知，這是第一個旨在創建下肢皮膚表麵灌注圖，並研究隨著周圍皮膚血流量的增加和減少而變化的研究。這是一係列計劃中的研究之一，旨在回答使用非接觸式工具在可接觸的皮膚表麵水平上可以測量多少信息。
這項擬議的研究的一個局限性是，它隻包括在人為控製條件下限製運動的健康誌願者。然而，我們認為這是一個重要的初始步驟，因為如果在沒有運動人工製品的最佳環境中無法獲得有用的信號，那麼在更現實的情況下尋找這種缺失信號的進一步努力可能不會有成果。通過限製移動創造最佳條件將使我們能夠隔離現有的信號，並可能更好地理解這些感興趣的信號，以便在嘈雜的環境中更有效地隔離它們。使用健康人群可能會引起一些擔憂。血流動力學的控製需要我們交感神經和副交感神經係統的良好平衡，而我們知道這種平衡在危重病人中並沒有達到基線。然而，了解健康和非健康人群的生理差異如何轉化為皮膚表麵測量的變化，將擴大我們對危重疾病和血流動力學衰竭的理解。
另一個關鍵的挑戰是，通過使用特定的受體激動劑，我們繞過了皮膚血液流動減少或增加的生理途徑。在本研究中使用的健康人群中，我們預計血管的變化會導致中樞心血管平衡的後續變化。在危重症中，血流動力學衰竭和低血壓導致周圍血管收縮和周圍循環減少。使用苯腎上腺素輸注造成相同的外周條件將導致血壓升高。然而，我們的方法將允許我們看到皮膚灌注減少和增加的模式。這將提供寶貴的信息時，類似的變化，在皮膚表麵追蹤患者人群。
腳注
推特@MiraeHarford, @C_Areia
貢獻者MH在PJW, DY, LT, MV和JJ的指導下構思了這項研究。MH, CA, MV, JJ, EF, SD將進行篩選和數據收集。MH和AM計劃進行統計分析。通過MH, MV, JJ, EF和SD進行分析。MH準備了這份手稿的初稿。所有作者都對手稿進行了評論和編輯，以獲得知識分子的內容。
資金這項工作得到了NIHR牛津生物醫學研究中心(BRC)在技術與數字健康主題下的支持。NIHR Oxford BRC提倡開放獲取。MH, CA和PJW由NIHR牛津BRC資助。JJ的工作得到了RCUK數字經濟計劃的支持，資助號為EP/G036861/1(牛津醫療創新博士培訓中心)。JJ還感謝葡萄牙科學與技術基金會的博士資助SFRH/BD/85158/2012。牛津大學醫學工程卓越中心由威康基金會和EPSRC資助，資助號為WT88877/Z/09/Z。試驗發起人:牛津大學，牛津，英國。
免責聲明資助者在研究方案設計或本手稿的準備中沒有任何作用，並且在數據的收集、管理、分析和解釋或最終報告的撰寫中沒有任何作用。
相互競爭的利益PJW是Sensyne Health的首席醫療官，並持有該公司的股票期權。他的組織從Sensyne Health獲得了與這項工作無關的研究資金。他是Sensyne Health的非執行董事，並持有該公司的股票期權。LT是Oxehealth的非執行董事，並持有該公司的股份。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參考“方法”部分。
患者發表同意書不是必需的。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。