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摘要
客觀的在中國，與護理標準(SoC)相比，利伐沙班的經濟評價數據有限。本分析的目的是評估利伐沙班與目前的SoC(依諾肝素與華法林重疊)相比治療中國急性深靜脈血栓形成(DVT)的成本-效果。
方法從付款人的角度采用馬爾科夫模型來評估利伐沙班或依諾肝素/華法林治療DVT患者的成本和質量調整生命年(QALYs)。從EINSTEIN-DVT試驗中獲得臨床數據以估計轉移概率。從以前發表的文獻中收集了中國衛生資源使用、單位成本和效用參數的數據，並用於估計總成本和qaly。時間範圍設定為5年，模型中使用3個月的周期長度。5%的貼現率適用於預計費用。進行單向敏感性分析和概率敏感性分析以評估不確定性對結果的影響。
結果與依諾肝素/華法林相比，利伐沙班治療增加了0.008個QALYs，且總成本較低(分別為4744.4美元vs 5572.4美元)，表明利伐沙班是一種節省成本的治療策略。結果主要對依諾肝素/華法林治療的DVT住院時間、每天住院費用以及利伐沙班治療和依諾肝素/華法林治療患者住院時間的差異敏感。
結論與依諾肝素/華法林相比，利伐沙班治療在中國住院急性DVT患者的抗凝治療中節省了成本。
試用注冊號NCT00440193；試。
- 衛生經濟學
- 血栓栓塞
- 心髒病學
- 血管醫學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本研究采用公認的透明方法評估了利伐沙班治療中國急性深靜脈血栓的成本-效果。
本研究可為中國的利益相關者(包括醫院、支付方和醫生)的決策提供支持。
在這項分析中，我們在患者特征、住院環境和治療持續時間方麵設置了很多假設，這可能會限製結果外推到整個人群。
模型中的效用數據來源於文獻，並非針對中國人群，這可能會影響質量調整生命年的估計。
簡介
深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)共同構成靜脈血栓栓塞(VTE)——一種在全球範圍內造成巨大疾病負擔和死亡率的常見疾病。1在中國，靜脈血栓栓塞(DVT和PE)在住院患者中的發病率很高，2 3在中國人群的大型流行病學研究中，DVT、PE和PE合並DVT的發病率分別為30.0、8.7和3.0 / 10萬。此外，DVT、PE和PE合並DVT死亡率分別為9.0%、17.4%和13.3%。4與此一致的是，靜脈血栓栓塞是醫院死亡的主要原因之一。5臨床指南建議使用抗凝治療以盡量減少死亡和VTE複發的風險，低分子肝素(LMWH)與維生素k拮抗劑(VKAs;主要是華法林)是當前護理標準(SoC)之一。6然而，SoC存在一些局限性，例如，需要注射的患者，頻繁的國際正常化比(INR)監測和劑量滴定，7在臨床實踐中導致依從性和治療效果不理想。7
利伐沙班是一種口服抗凝血藥，不需要經常監測或調整劑量，8 - 10與依諾肝素+華法林(依諾肝素/華法林)相比，在預防複發性DVT和降低出血事件風險方麵表現出相似的療效和安全性，如EINSTEIN-DVT試驗所報道的。11幾項研究的證據還表明，利伐沙班治療可顯著減少住院和門診次數，並降低總住院費用。12日13
雖然利伐沙班在中國已被批準用於深靜脈血栓的治療，但其價格較高14與華法林相比，可能是一些患者和付款人的障礙。為了解決利伐沙班和依諾肝素/華法林治療DVT的成本效益證據有限的問題，本研究旨在基於instein -DVT試驗的結果，從中國醫療保健的角度評估利伐沙班與依諾肝素/華法林的成本效益。15
方法
本文建立了一個馬爾可夫模型，從中國醫療保健支付方的角度，評估利伐沙班與依諾肝素/華法林在醫院治療急性DVT患者5年期間的成本效益。持續時間是根據以前的出版物設置的16和臨床實踐。我們的研究結果采用綜合健康經濟評估報告標準進行報告。17
在我們的模型中評估的患者符合EINSTEIN-DVT試驗的急性DVT組參與者的描述。15根據愛因斯坦研究，所有患者的基線年齡都設置為56歲。患者在“治療中”狀態進入模型，並接受口服利伐沙班(每天兩次15 mg，連續21天，隨後每天20 mg)或依諾肝素(皮下注射1.0 mg/kg，連續8天)+華法林(目標INR為2.0-3.0)。基於中國臨床DVT患者實際抗凝治療時間<3個月的認知，模型假設所有患者均接受了3個月的抗凝治療。該模型還假設所有患者都在急性期接受住院治療，因為中國急性DVT事件的主要危險因素是長時間不動和惡性腫瘤18當DVT被激發時，這些患者最有可能在住院環境中接受治療。
該模型的結果包括評估質量調整生命年(QALYs)和利伐沙班或依諾肝素/華法林治療的費用。還確定了影響成本-效益模型的因素。該模型允許通過標準治療途徑跟蹤DVT患者，並捕獲與DVT及其抗凝治療相關的常見並發症。模型中還考慮了因出血或不依從性而導致治療中斷的概率。采用3個月的周期長度和5年的時間跨度。總醫療費用是從中國醫療保健的角度考慮的，以2017年美元彙率表示(1美元= 6.67日元)，未來費用每年貼現5%。
模型框架
馬爾可夫模型采用12種健康狀態(圖1)，並根據轉換概率顯示健康狀態之間的進展。該模型還顯示了對預期壽命、健康結果、資源使用和治療費用的估計。根據模型，假設患者在指數性DVT事件後開始利伐沙班或依諾肝素治療時正在接受治療。治療後，患者可能會經曆幾種過渡狀態，包括急性出血事件，如顱內大出血(IC)、顱外(EC)或臨床相關的非大出血(CRNM)以及複發性VTE事件(DVT或PE)。模型中考慮了常見的長期並發症，包括IC出血事件後的IC後出血狀態，PE事件後的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)和DVT事件後的血栓後綜合征(PTS)。在未接受治療的患者中，還考慮了複發性DVT、CTEPH和死亡的風險。每個狀態被分配一個成本和效用權重，以計算模型中模擬患者的總成本和qaly。19
模型示意圖。21DVT分為對側和同側。* *額外死亡率。CRNM，臨床相關非專業;慢性血栓栓塞性肺動脈高壓;DVT，深靜脈血栓形成;PE，肺栓塞;靜脈血栓栓塞。
模型的輸入
核心臨床資料
模型中使用的臨床輸入，關於利伐沙班和SoC的成本、安全性和事件概率，均來自EINSTEIN-DVT研究。15該試驗是一項多中心、隨機、開放標簽、事件驅動的試驗，以顯示與華法林的非劣效性。研究共納入3449例患者:1731例給予利伐沙班，1718例給予依諾肝素+ VKA。主要療效終點為複發性靜脈血栓栓塞，主要安全性終點為大出血或CRNM。
在0-3個月(周期1)的時間內，以複發性VTE、大出血(IC和EC出血)和CRNM出血的事件數據為基線(表1)．15利伐沙班在周期1中的事件概率輸入自利伐沙班與依諾肝素/華法林的HR比較。每個周期的轉換概率是根據事件風險計算的。這主要來源於EINSTEIN-DVT試驗和其他已發表的文獻。至24
從已發表的文獻(表1)．
停藥率
基於EINSTEIN-DVT研究的結果，該模型假設所有IC出血患者、40% EC大出血患者和11.3% CRNM出血患者將停止治療。對於有大出血事件的患者，假設完全停藥。然而，對於CRNM出血事件，我們假設患者隻會停止治療1個月，並且在剩餘的周期中會產生治療費用。
實用程序的輸入
效用值定義與生活質量相關的健康狀態，範圍為0 - 1(0=死亡，1=最佳估計健康狀態)。來自已發表文獻的證據被用來確定各種效用值。中國人口範數取0.929 (95% CI 0.917 ~ 0.941)，該範數在具有裏程碑意義的EuroQol全國五維度問卷(EQ-5D)調查中建立。25此值用作計算每個運行狀況狀態的效用的基礎。如Locadia的報告所示，用於DVT的效用值為0.884 (95% CI 0.674至1.000)等．26先前的研究27據報道，與依諾肝素/華法林相比，利伐沙班治療滿意度增加;因此，假設利伐沙班的負效用權重為1.00，假設依諾肝素/華法林的負效用值為0.988。其他州的公用事業是根據先前發表的文獻中的數值計算的26 28-31（表1)．
資源利用和成本投入
在進入模型時，使用與指數事件(DVT)相關的資源利用來分析利伐沙班與依諾肝素/華法林之間的差異，特別是在藥物利用、監測頻率和住院率方麵。我們假設患者在無禁忌症的情況下接受標準劑量和3個月的治療。保守地假設，在前3個月，接受利伐沙班治療的患者需要3次藥物監測訪問，而接受依諾肝素/華法林治療的患者需要8次訪問。接受依諾肝素/華法林治療的DVT住院患者的住院時間(LoS)為14.6天(範圍10.22-18.98天)7用利伐沙班治療可以縮短3天。32利伐沙班、依諾肝素和華法林的單位成本以中國當地藥品關稅為基準(表1)．每日住院費用基於已發表的文獻(363.65美元，範圍254.55-472.74美元)，33接受依諾肝素/華法林的患者平均LoS為14.6天(範圍10.22-18.98天)。7管理活動的費用也以出版的文獻為基礎到三十五並假設在所有治療組中均相同(表1)．
數據分析
數據來自已發表的研究和假設表1用於計算利伐沙班和依諾肝素/華法林的5年費用和qaly的平均估計值。對接受利伐沙班或SoC的患者進行基礎病例分析(總成本和質量aly)。此外，還計算了增量成本效果比(ICER)。此外，我們假設支付意願(WTP)門檻為每個QALY 14992.5美元(即模型中最初的100,000元)，這不到2016年中國人均國內生產總值(24351.8美元)的三倍36)．ICER低於14992.5美元/ QALY則表明利伐沙班具有成本效益。37
為了探討參數不確定性的影響，我們進行了單向敏感性分析(OWSA)和概率敏感性分析(PSA)。在OWSA中，模型中使用了臨床數據、效用和成本的最小值和最大值。對於PSA，變量被指定為分布:臨床輸入遵循beta或正態分布;成本輸入遵循gamma分布，效用數據遵循beta分布。然後我們在PSA中運行1000次模擬，以得到1000個增量成本和qaly的估計值。所有分析均使用Microsoft Excel進行。
病人與公眾的參與
患者沒有參與研究。
結果
基本情況分析
基本案例成本-效果分析的結果載於表2．利伐沙班和依諾肝素/華法林治療超過3個月，估計持續時間為5年，顯示利伐沙班治療與0.008 QALYs的增加相關(利伐沙班4.111 QALYs，依諾肝素/華法林4.103 QALYs)。盡管利伐沙班的藥物采購成本高於依諾肝素/華法林(504.9美元vs 145.8美元;相差359.0美元)，監測成本(24.3美元vs 64.3美元;差異為- 40.0美元)和VTE事件的治療費用(3625.2美元vs 4770.8美元;與依諾肝素/華法林相比，利伐沙班的死亡率降低了- 1145.5美元。這導致利伐沙班的總體治療總成本低於依諾肝素/華法林(分別為4744.4美元和5572.4美元;增量成本為−828.0美元)。治療出血事件、PTS和CTEPH的費用與兩種治療方法相似，且不影響治療的總體費用(表2)．
單向靈敏度分析
由於利伐沙班在基礎病例分析中占主導地位，因此進行了淨貨幣效益(NMB) OWSA來檢查經濟價值。影響利伐沙班和依諾肝素/華法林成本-效果模型的前10個最敏感參數顯示在圖2．根據OWSA，與依諾肝素/華法林相比，利伐沙班的成本效益對依諾肝素/華法林患者的住院時間、每天住院費用以及接受利伐沙班和依諾肝素/華法林患者的LoS差異最為敏感;這些參數是造成成本差異的主要因素。總體而言，無論使用的參數或值如何，利伐沙班的NMB均為陽性。
利伐沙班與護理標準比較的單向敏感性分析龍卷風圖(淨貨幣效益，基於質量調整生命年)。DVT，深靜脈血栓形成;Enox伊諾肝素;低分子肝素;LoS，停留時間;莉娃,rivaroxaban;VKA vitamin-K-antagonists;靜脈血栓栓塞;WARF,華法林。
概率敏感性分析
PSA證實利伐沙班優於依諾肝素/華法林(圖3)．大多數模擬結果顯示，3個月的利伐沙班治療比同等時間的依諾肝素/華法林治療更具成本效益，這導致利伐沙班在WTP閾值為14992.5美元/ QALY時具有99.6%的成本效益可能性。
利伐沙班與依諾肝素/華法林的成本-效果平麵，基於整個研究的HR(5年，QALY結局)。QALY，質量調整生命年。
討論
本研究從中國醫療保健支付者的角度，對利伐沙班抗凝治療與SoC治療DVT進行了經濟評價。從基礎病例分析中觀察到，在5年期間，利伐沙班在中國治療住院急性DVT時似乎比SoC更具成本效益，盡管其單位價格高於華法林。這些結果主要是由於接受利伐沙班治療的患者住院費用較低。敏感性分析也顯示了所使用模型的魯棒性。
我們的研究結果表明，與SoC治療相比，利伐沙班監測和vte相關事件的住院費用較低。盡管利伐沙班治療僅獲得0.008個額外的QALY, PSA表明每1000次迭代，利伐沙班比SoC治療更具成本效益的概率為99.6%，這表明利伐沙班比依諾肝素/華法林具有更大的成本節約潛力，在每個QALY的WTP閾值為14992.5美元。
我們的研究結果與以往的研究結果一致。在西方人群中的研究表明，利伐沙班在VTE複發和其他過渡事件方麵的成本效益優於低分子肝素/VKA、安慰劑、低分子肝素單獨使用和VKA單獨使用。19 38-40在一項成本-效果分析中，在EINTEIN DVT試驗中，利伐沙班顯示，與依諾肝素/華法林相比，每名患者在3、6和12個月的成本節省;VTE的HR、貼現率和平均年齡是影響該模型的驅動因素。19科爾曼等顯示，盡管治療成本較高(22645美元vs 22083美元)，利伐沙班治療獲得的qaly比安慰劑更高(16.167 vs 16.134)，這表明利伐沙班比安慰劑具有更高的成本效益，假設每個獲得的qaly的WTP閾值為5萬美元。38在美國，利伐沙班和華法林的經濟比較顯示，利伐沙班的治療成本較低(3195美元vs 6188美元)，並且獲得更多的qaly (9.29 qaly vs 9.14 qaly)。然而，當利伐沙班的主要出血風險超過3.8%時，利伐沙班並不比華法林更具成本效益。39Gourzoulidis等從第三方支付人的角度報道了利伐沙班在希臘治療靜脈血栓栓塞的成本效益分析，也表明利伐沙班與SoC相比具有成本效益。40所有這些研究的結果表明，從付款人和社會角度來看，利伐沙班治療具有更大的成本效益和臨床結果。
我們的研究結果表明，盡管利伐沙班的成本高於華法林，但它有可能通過降低住院費用來降低DVT治療的整體經濟負擔。這對中國醫療係統、醫院和支付方來說意義非凡，因為他們正在努力減少病人的住院時間和醫療費用。41使用利伐沙班，患者因出院早、疾病管理方便，可獲得更高的效用和滿意度，經濟負擔更低。但是，抗凝時間和患者的年齡必須是重要的考慮因素，在之前的研究中，VTE的複發與抗凝時間較短、年齡較大和原發性DVT有關。20.
雖然這項分析遵循了方法論標準，但它有幾個局限性。首先，我們在模型中設置了很多假設，這些假設可能不能反映真實的臨床實踐，例如所有患者都在住院治療，抗凝時間隻有3個月，且頻繁監測就診。然後，我們將結果推斷到更廣泛的人群，重點關注住院治療的高影響。其次，臨床和效用數據來自許多來源，其中一些並非針對中國人群。例如，關於療效和安全性的臨床輸入來自EINSTEIN-DVT試驗，由於缺乏中國特定的來源，一些效用數據來自國際文獻;因此，在將這些發現應用於現實世界的治療環境之前，有必要進一步驗證。然而，納入中國現有的有限經濟數據是解決這一擔憂的最佳措施。第三，我們的模型缺乏基於患者/社會觀點的分析，這也可能有利於評估利伐沙班治療的間接成本。現實世界的研究也將有助於評估利伐沙班的實際成本效益，並進一步證明其臨床和經濟價值。
結論
總之，我們的研究表明，與依諾肝素/華法林治療相比，利伐沙班是一種成本更低的治療選擇，用於住院治療急性DVT的中國患者。成本-效果模型的敏感性主要由依諾肝素/華法林治療患者的LoS、每日住院費用以及利伐沙班治療和依諾肝素/華法林治療患者的LoS差異驅動。
致謝
作者感謝來自班加羅爾Indegene的Karan Sharma和Amit Bhat博士提供必要的醫學寫作幫助。
參考文獻
腳注
貢獻者LY參與了設計、數據解釋和修訂，JW參與了建模和起草手稿。
資金本研究由國家自然科學基金資助(資助號71273016/G0308和71673004/G0406)。數據收集由拜耳醫療保健公司讚助;然而，研究結果的發表並不取決於發起人的批準。
相互競爭的利益LY沒有什麼可透露的。JW是拜耳醫療保健有限公司的員工。
患者發表同意書不是必需的。
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出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據可用性聲明所有與研究相關的數據都包含在文章中。