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介紹膿毒症是感染定義為有害的免疫反應。這種壓倒性的反應常常破壞免疫細胞的正常調整體內平衡,進而增加了進一步的並發症風險。最近的研究顯示炎症有利的酮體對分辨率的影響。因此,生酮飲食可能會提供一個易於應用和具有成本效益的治療選項可能減輕sepsis-evoked傷害。本研究的目的是評估可行性、效率和安全的生酮飲食敗血症的病人。
和分析方法這個monocentric研究是一個隨機,進行控製和開放性試驗,這是一個德國大學醫院的重症監護室。隨著腸內營養幹預減少數量的碳水化合物(生酮)或標準腸內營養(控製)。主要終點是酮體的檢測病人的血液和尿液樣本。二次端點,影響重要的與安全相關的問題(例如,葡萄糖代謝、血清乳酸濃度、代謝性酸中毒發生率,甲狀腺功能和30天死亡率)和對免疫係統的影響進行了分析。
道德和傳播這項研究獲得了以下審批:波鴻-魯爾大學的醫學院倫理委員會(18 - 6557 - br)。結果將用於危重病幸存者,他們的照顧者,資助者,急救護理的社會和其他研究人員發表在同行評議的雜誌上發表。
試驗注冊號碼德國臨床試驗注冊(DRKS00017710);通用試驗數量(u1111 - 1237 - 2493)。
- 免疫學
- 強化與急救護理
- 營養和營養學
- 成人密集和急救護理
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
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本研究的優點和局限性
這是第一個隨機對照試驗評估低碳水化合物營養在膿毒症的可行性和安全性。
基於強大的科學推理來自其他患者群體,我們二次端點將首先提供見解的免疫影響重症敗血症的病人的生酮飲食。
這種臨床試驗的強度是務實的性質,因為它使用病人護理的中流砥柱,也就是說,營養,在日常臨床護理幹預與簡單的適用性。
我們的控製和縱向研究設計將使我們能夠解釋改變隨著時間的推移,幹預和控製的組織和將為因果關係提供強有力的證據。
一個中央限製本研究相關的死亡率追蹤損失和由此產生的缺失的數據點,可能會影響結果的內部效度。
介紹
膿毒症是一種危及生命的疾病的特點是一個全球免疫係統的失調:hyperinflammatory反應,主要是安裝的先天免疫細胞和immunoparalysis適應性免疫細胞,可以發生在一個不可預知的時間進程,同時按順序甚至。1 - 3
盡管在過去的十年中,深入研究膿毒症的死亡率依然在30% - -50%範圍,和因果療法重組免疫內穩態不可用。4在這種情況下,營養能獲得重要的影響,隨著代謝成為免疫細胞功能的主要導向。5
根據歐洲臨床營養和新陳代謝指南在臨床營養學會在重症監護室(ICU),患者接受腸內營養組成的蛋白質1.3克/公斤體重/天,脂肪1.5克/公斤體重/天。碳水化合物的管理範圍內的4 - 5毫克/公斤體重/分鍾建議,應該在血糖水平和胰島素> 180 mg / dL。6這個方案現在可能要重新考慮最近的實驗研究表明,攝入高碳水化合物和連續分泌的胰島素誘發先天免疫細胞的炎性反應。7符合這些發現,一些令人信服的最近研究表明,減少碳水化合物攝入量明顯企穩後免疫細胞體內平衡和改善生存係統性細菌感染。8 - 10在這些研究中,碳水化合物的總量減少了大約10%的總熱量的攝入,而蛋白質含量保持不變,脂肪量增加。11日12葡萄糖的減少可用性結果與後續增加脂肪酸氧化合成酮體覆蓋身體的能源需求和產生足夠數量的三磷酸腺苷。13這種進化保守的機製導致的合成beta-hydroxybutyrate (BHB)。14然而,它也變得越來越明顯,BHB函數作為信號分子通過表觀遺傳變化通過影響基因表達,蛋白質修飾和G-protein-coupled信號。15日16在最近的動物研究中,BHB顯示強大的抗炎作用通過抑製nod樣受體家族pyrin域包含3 (NLRP3) inflammasome先天免疫細胞,減少促炎細胞因子的分泌,從而導致免疫細胞內穩態。14日16
生酮或建立低碳水化合物飲食是一個患有癲癇的臨床工具。在這裏,他們沒有顯示顯著減少發作頻率顯著的負麵影響。19日20同時,生酮/低碳水化合物營養政權最近調查臨床研究招收超重的2型糖尿病患者21和病人患有膠質母細胞瘤。22這些研究報告沒有副作用,提供額外的證據表明,生酮/低碳水化合物飲食是可行和安全的。
在這個前瞻性隨機對照試驗,我們希望評估可行性和安全的生酮飲食ICU病人患有敗血症。此外,我們將調查腸內政府是否低碳水化合物/生酮飲食誘發敗血症的病人可檢測水平的酮體,這些酮是否能夠調節免疫反應在膿毒症。
和分析方法
本研究是一個隨機、非盲試驗比較一個介入組提供低碳水化合物飲食和對照組提供標準腸內營養。
研究人口和通用數據采集
本研究回顧和批準的波鴻-魯爾大學的醫學院倫理委員會(18 - 6657 - br)和在德國注冊臨床試驗注冊前的第一個研究病人。這項研究將符合赫爾辛基宣言和德國的法律法規。所有病人都承認大學醫院的加護病房Knappschaftskrankenhaus波鴻,招募了從2020年1月(2020年1月22日第一個病人)2021年2月。患者被認為是合格的,如果研究報名完成後36小時內膿毒症的診斷根據當前Sepsis-3定義。23
入選標準是年齡≥18年,患者或其監護人的知情同意,研究招生後36小時內膿毒症的診斷和機械通風研究包含的不到72個小時。排除標準是懷孕或哺乳期,血紅蛋白濃度< 80 g / L,胰島素依賴型糖尿病、嚴重和持續health-compromising代謝紊亂或自身免疫性疾病,嚴重的肝功能異常或肝功能衰竭,耐火代謝性酸中毒,入侵通風> 72小時,膿毒症的診斷> 36小時在學習課程和禁忌症對腸內營養。
隨機後,病人收集的數據通過pseudonymisation使失去個性。所有pseudonymised和鑒定臨床、生物統計學和人口數據將進入離線數據庫密碼保護的研究為以後分析。這個數據集將包括預先存在的疾病,經常使用分數等簡化急性生理學得分II(削弱了II)或Sepsis-related器官衰竭評估(SOFA)得分,身體質量指數,需要和持續時間的腎髒替代治療,呼吸機配置,霍洛維茨指數(PaO的比例2/ FiO2),重要參數(如心率、血壓、外圍飽和),藥物,升壓和血液實驗室的劑量和數量參數。
病人和公眾參與
患者沒有參與研究的發展問題,結果測量和研究設計。
樣本大小的計算
在這個隨機對照研究中,共有40個病人,也就是說,幹預組20例,對照組20例,將登記。基於可用的數據對健康個體的生酮飲食製度指的是beta-hydroxybutyric酸血藥濃度11和臨床合理估計的影響大小,我們假設一個效果(科恩的d)在1.34和2.14之間。隨後,我們進行了樣本大小計算不同尺度效應在1.34和2.14之間的顯著性水平α= 0.05。根據這些計算,考慮最保守的效應值為1.34,假設25%的輟學率安全裕度,總樣本量n = 40 (n =二十20)表現為充分實現電力的95% (圖1)。
樣本大小的估計結果需要獲得統計上顯著的正麵和負麵的比例變化結果通過二項測試場景對各種尺度效應(即科恩的d)和功率值。每個曲線代表一個特定的結果效果(從左到右:d = 2.14;d = 1.94;d = 1.74;d = 1.54;d = 1.34), d = 2.0通常被認為是適當的文學效果。11認為效果相對較低的d = 1.34,α= 0.05和1−β= 0.95總共需要大約40名患者。
隨機
Block-balanced隨機,在1:1的比例(n = 20生酮腸內營養;n = 20傳統腸內營養),是計算機生成的StatsDirect (StatsDirect,劍橋,英國)之間的隨機塊大小n = 10, n = 20,此外在每個塊中使用隨機排列的治療。調查人員正在蒙蔽根據隨機分配列表,直到患者被納入研究。
介入和一些具體程序
學習包容和隨機後,幹預組將獲得的營養解決方案生酮配方(KetoCal 4:1,紐迪希亞,埃朗根,德國)與每100毫升0.61克碳水化合物。控製將會收到一個標準腸內營養解決方案每100毫升17.0克碳水化合物(Fresubin惠普能源、費森尤斯公司Kabi壞小禮帽,德國)同樣隨機後開始。每日卡路裏的能量消耗來確定目標是通過間接估計量熱法(cosm Q-NRG +,意大利羅馬)。腸內營養開始在20毫升/小時的初始速率,增加了20毫升/小時每6小時沒有顯著的胃殘差(即≥500毫升),目標是實現估計熱量目標後24小時內報名學習。主治醫師負責確保能源的成就目標。確切的卡路裏攝入量是電子記錄和電子健康記錄的保存。
隻要患者能夠使用口服食物,幹預組收到特殊的生酮單獨喝酒解決方案和一個適應生酮飲食計劃提供的醫院的廚房。對照組將收到一個標準化的健康飲食根據醫院的菜單。
所有患者將接受一個多通道ICU概念根據當前膿毒症指南24包括鎮痛和鎮靜,液體療法,lung-protective機械通風,血液動力學的監測和管理,抗凝以及抗生素治療和適當的診斷。大多數臨床、實驗室和人口數據將被收集在日常保健和提取從醫院ICU電子健康記錄和報表(見合並在一個常見的情況在線補充材料1)。的一個全麵概述一些具體測量,幹預措施,計劃時間點,分析和數據收集研究流程圖描述了適應標準協議項目:建議介入審判(精神)建議(圖3)。
招生的時間表,幹預措施和assessments-standard協議項目:建議介入試驗圖。SF 36歲的簡式36。
簡單地說,一些具體的血液抽樣進行第一天(天研究夾雜物)和14天或生酮飲食。此外,全血中酮體濃度(包括在日常實驗室)和尿液樣本將每日兩組決定。
一些具體分析包括t細胞基因表達譜的提取從15毫升的全血中收集管含有肝素鋰(Sarstedt, Numbrecht,德國)。外周血單核細胞的細胞是由聚蔗糖密度梯度離心法提取(Biochrom,柏林,德國)根據製造商的指示。隨後,將提取的T細胞CD4 / CD8 microbead分離(Miltenyi Bergisch-Gladbach,德國)根據製造商的協議。
此外,5毫升的全血將卷入PAXgene RNA提取管(Venlo試劑盒,荷蘭)根據製造商的指示和儲存在−20°C到分析。細胞因子表達譜分析,3毫升的全血會卷入TruCulture管(美國奧斯汀無數元)和立即孵化在37°C 48小時根據製造商的指示。之後,將上層清液整除和儲存在−80°C到分析。
目標
這項研究的主要終點是評估低碳水化合物飲食在敗血症的病人是否可以在14天內血液增加羥丁酸濃度。
二級目標會比較幹預組和對照組關於以下:
安全性和可行性參數:
血清膽固醇濃度。
血清甘油三酯濃度。
酸堿平衡(即代謝性酸中毒的風險)。
血清天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶的活動。
膽紅素濃度。
血糖和胰島素濃度要求。
兒茶酚胺和血管加壓的需求。
沙發上得分的發展,削弱了II 30天死亡率。
ICU滯留時間和醫院。
簡式36健康問卷。
免疫參數:
在T細胞信使rna表達譜。
信使rna表達譜從全血(PAXgene)。
TruCulture全血刺激(體外),後續的分析,通過多路檢測細胞因子的分泌。
巨細胞病毒/ 7天後巴爾病毒再活化率+ 14天。
數據收集
的臨床和人口統計的文檔數據將來自我們的病人數據管理係統(德爾格ICM,德爾格醫療,呂貝克,德國)。之所有數據將被記錄在pseudonymised病例報告形式(在線補充材料1)。僅這項研究的首席研究員訪問pseudonymisation關鍵和能夠deidentify研究病人在合理的情況下,例如,由於嚴重的安全問題。之所有數據隨後會進入中央匿名數據源,以及一些具體測量,進行進一步的統計分析。研究數據源中輸入的數據將由一個獨立的臨床研究助理和監控檢查的一致性和缺失值確保足夠的數據質量。這個匿名研究數據源將出版。所有記錄受試者的身份和數據管理將保密的一般數據保護監管歐洲議會和歐盟理事會。此外,該協議被設計後(見精神在線補充材料2)。
統計分析
由於這是一項研究旨在演示主要終點的優越性,(增加生酮酮體水平的14天內腸內營養),我們將執行意向性治療分析的統一標準推薦報告試驗指南。25每個協議的人口將被定義為隨機患者沒有排除標準的主要協議偏差如non-considerations主要終點或缺失的數據。每個協議的分析也將隨著出版提供補充材料。所有患者的基線特征將描述每組。定性數據將被描述為頻率和百分比。提出了連續變量均值±SD的正態分布和中等和差(第25和第75百分位)的非正態分布的變量。連續變量將使用參數相比,學生的學習任務或非參數Mann-Whitney U測試。分類變量將以數字百分比和將使用χ相比2測試或確切概率法。優勢會假設,如果95%可信區間的差異意味著不包括零個或p值在統計上顯著不同的先驗α誤差小於0.05。圖形處理的變量將取決於變量的測量水平直方圖,平均值曲線與相應的SD或box-whisker情節。
道德和傳播
手稿的研究結果將發表在同行評審的期刊上發表。這項研究獲得了以下審批:波鴻-魯爾大學的醫學院倫理委員會(18 - 6657 - br)。這項研究是搶注的德國臨床試驗注冊之前的第一項研究病人(第一個病人:2020年1月22日)。在完成試驗,主要研究源數據將公開可用的出版物。
討論
越來越多的實驗研究8 - 10 17 18顯示不同的營養機製可以顯著影響免疫細胞體內平衡和調節免疫功能。因此,營養幹預可能會提供一個有趣的有成本效益的和易於應用的治療方法在膿毒症免疫反應減弱失調。特別是生酮/非常低碳水化合物飲食已被證實抑製應對先天免疫細胞。這種基於限製碳水化合物的飲食約30克/天,導致肝髒的合成BHB作為替代能源。BHB發揮抗炎作用,抑製NLRP3 inflammasome,從而防止促炎細胞因子的釋放interleukin-1βinterleukin-18。14此外,BHB刺激細胞內源性抗氧化係統和電子傳遞鏈的效率增加。13生酮飲食,不僅生產酮也減少碳水化合物有助於整體抗炎作用,高膳食攝入的碳水化合物直接激活inflammasome並增加活性氧簇(ROS)的形成,9日26日27日這進一步加劇炎症。
壓倒性的炎症和活性氧的生產是至關重要的不適應的特點在膿毒症相關器官功能障礙和糟糕的結果。28 - 30到目前為止,這是完全不清楚生酮飲食是否會提高這些患者的免疫學脫軌和低碳水化合物營養是否會成為一個有效的工具來改善膿毒症中失控的炎症反應。
目前,先進的營養在危重病人包含超過40%的碳水化合物,因此超過最小需求和防止酮症。6然而,上麵的需要提供大量的葡萄糖最少需要在這些患者從來沒有被證實。此外,在低碳水化合物飲食健康的成年人,酮體的控製生產會導致一種無害的(甚至可能有利的)“替代”生理狀態稱為飲食酮症。31日32在這種情況下,酮體提供從肝髒肝外組織(例如,中樞神經係統)作為替代能量供應。13這個備件葡萄糖代謝通過利用酮體作為替代燃料。此外,血糖水平保持在生理範圍內根據低碳水化合物營養由於生成葡糖的來源(生成葡糖的氨基酸和lipolysis-derived甘油)仍在生酮飲食。33此外,高血糖症和胰島素抵抗更常見並發症在膿毒症表明葡萄糖剝奪下屬的問題。34
生酮飲食是一個建立和良好臨床工具控製在患有癲癇發作頻率。19日20然而,在極少數情況下,不良事件,如低血糖、脫水、電解質變化,代謝性酸中毒,以及胃腸道症狀包括嘔吐、便秘和腹瀉可能發生。這些副作用的生酮飲食頻率在危重患者中,特別是敗血症的病人,尚未研究。另一種方式,同樣可以帶來的有利影響酮體的直接補充酮酯和鹽。35然而目前尚不清楚是否替換的酮體能夠模仿所有低碳水化合物營養的影響,例如,由於缺乏代謝的開關。36
目前的研究旨在評估可行性和生酮飲食在膿毒症患者的安全。此外,這種營養治療炎性反應的影響將被評估。
前景
本研究測試的安全性和實用性生酮腸內營養治療患者在重症監護環境嚴重的炎性疾病。之後,更大的群組研究中需要和多中心的方法來調查生酮營養療法是否代表一個潛在的治療策略來改善膿毒症的結果。
試驗狀態
第一個病人是隨機在2020年1月22日。包含的參與者正在進行,預計將持續到2021年2月。
確認
作者要感謝安德烈亞斯Gerhold和醫院的廚房提供個性化和一些具體生酮飲食計劃研究的病人。
引用
腳注
TR和MH同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者TR和MH:主要作者的手稿,編寫和修訂後的手稿,負責研究範本,並統計分析計劃。BK有條不紊的描述和實驗支持,參與這項研究的設計和修訂後的手稿。AW K-MW導致了研究設計和範本,有條不紊的,支持病人招募和修訂後的手稿。GS支持數據收集和實驗室分析,參與這項研究的設計和修訂後的手稿。支持實驗室分析,參與這項研究的設計和修訂後的手稿。馬支持數據收集、回顧了統計分析計劃,參與這項研究的設計和修訂後的手稿。SK支持研究範本,起草了本研究的設計,回顧了統計分析計劃,撰寫並修改了手稿。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金我們承認DFG的支持開放獲取出版基金-魯爾大學(Ref。不。在- 1214264),對金融支持出版成本。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
病人同意出版不是必需的。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。