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摘要
客觀的本係統綜述旨在綜合和評價慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎(CFS/ME)的結構MRI (sMRI)和功能MRI (fMRI)研究。
方法我們係統地搜索了Medline和Ovid，並納入了1991年(牛津CFS/ME診斷標準發布日期)至2019年4月1日的文章。根據預先定義的納入和排除標準選擇研究。兩名審稿人獨立審查了標題和摘要，以確定納入的文章、全文和偏差風險的質量評估。
結果sMRI研究報告了CFS/ME腦灰質和白質體積、心室增大和高強度的差異。三項研究報告CFS/ME與健康對照組之間沒有神經解剖學差異。基於任務的功能磁共振成像研究了工作記憶、注意力、獎勵和動機、感覺信息處理和情緒衝突。最一致的發現是CFS/ME表現出更多的激活和招募更多的大腦區域。負荷增加或複雜度增加的任務會降低特定任務大腦區域的激活程度。
結論沒有足夠的數據來定義CFS/ME的獨特神經特征或生物標誌物。這可能是由於在CFS/ME中發現神經解剖學差異的不一致，以及fMRI研究采用的不同任務的多樣性。但神經成像也有局限性。CFS/ME的所有大腦區域特定容量差異都來自於基於體素的統計數據，這些統計數據偏向於高度局部化的空間組差異。功能磁共振成像研究表明，CFS/ME的激活模式同時增加和減少，這可能與任務需求有關。然而，fMRI信號不能區分神經興奮和抑製或特定功能的神經加工。許多研究樣本量小，沒有控製該臨床人群的異質性。我們認為，通過穩健的研究設計、亞分組和更大的樣本量，未來的神經影像學研究可能會在我們對疾病的理解方麵取得突破。
- 慢性疲勞綜合症
- 肌痛性腦病
- 磁共振成像
- 功能磁共振成像
- 慢性疲勞綜合症
- 結構磁共振成像
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
據我們所知，這是第一次係統回顧使用MRI研究慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎(CFS/ME)的神經影像學研究。
我們回顧了CFS/ME的結構MRI和功能MRI (fMRI)研究。
我們確定了神經影像學研究的常見局限性，並為未來的研究提出了建議。
我們無法找到CFS/ME神經生物標誌物的結論性證據。
目前係統綜述的主要局限性在於，由於研究中采用了不同的方法，例如使用各種任務來評估不同認知功能的fMRI研究，因此不可能進行薈萃分析。
簡介
慢性疲勞綜合征(CFS)，也稱為肌痛性腦脊髓炎/肌痛性腦病(ME)，是一種以持續疲勞為特征的疾病，持續至少4個月或6個月(取決於診斷標準)，並與各種症狀相關。最常見的症狀之一是認知功能障礙，94%的成年人報告有這種症狀。1CFS/ME相對常見。約翰斯頓最近進行的元分析等(2014)表明，基於幾個國家的臨床確診病例，患病率為0.76% (95% CI為0.23%至1.29%)。2在接受專家護理的成年人中，超過50%的人因慢性疲勞綜合症/ME而失業。3.CFS/ME的病因和病理生理學尚不清楚，認知功能障礙的潛在機製尚不清楚。
幾十年來，MRI等成像技術一直被用於輔助臨床診斷。從用於病變檢測的結構MRI (sMRI)到用於神經外科規劃的功能MRI (fMRI)，各種MRI技術已被應用於神經病學。最近MRI已被用於檢查CFS/ME的疲勞和認知。本係統綜述旨在評價sMRI和fMRI在CFS/ME研究中的應用。我們還旨在深入了解MRI可以為我們理解CFS/ME的認知功能障礙提供什麼。最後，對未來的研究方向提出建議。
材料與方法
我們搜索了Medline和Ovid，並收錄了從1991年(CFS/ME的牛津診斷標準)到2019年4月的文章。我們納入了所有使用MRI來調查CFS的英語語言研究。我們使用以下關鍵詞(和縮寫)來表示CFS/ME:“慢性疲勞綜合征”，“疲勞綜合征，慢性”，“肌痛性腦脊髓炎”，“肌痛性腦病”，“CFS”，“ME”或“CFS/ME”。為了檢測在CFS/ME參與者中使用MRI的所有結構和功能研究，我們使用以下關鍵詞進行成像技術:“MRI”、“MRI”、“結構MRI”、“sMRI”、“功能MRI”、“功能MRI”、“fMRI”、“靜息態功能MRI”、“靜息態功能MRI”、“靜息態功能MRI”、“rsfMRI”和“rs-fMRI”。完整的搜尋策略載於(在線補充文件1)“SearchFile MEDLINE and OVID”。
我們納入了所有使用五種主要CFS/ME定義標準之一的研究;福田，疾病控製和預防中心(CDC)，國家健康和護理卓越研究所，加拿大或牛津標準，沒有年齡限製。重複的、案例研究的文章和社論被排除。兩名審稿人(BA, CL)獨立審查了確定的研究的標題和摘要，並確定了可能相關的文章進行全文審查。兩名審稿人獨立審閱了全文文章，以確定哪些文章符合條件。分歧通過討論解決，直到達成一致意見。
偏倚風險評估
我們使用Nichols中列出的以下標準評估研究質量和偏倚風險等：4明確研究目標;招聘程序;包含/排除標準;樣本人口統計學描述;成像方法報告;以及是否使用了對照組。製定這些標準的目的是提高使用MRI進行神經影像學研究的可重複性。清楚說明招募程序、納入/排除標準、人口統計學和比較組別，使挑剔的讀者能夠評估研究，並確定樣本是否容易產生偏差，以及結果是否具有一般性。4如果一項研究完全報告了所有標準，則該研究被認為是高質量、低偏倚風險的研究。如果它沒有報告一個標準，它被認為是中等質量的論文。最後，如果未能報告兩個或兩個以上的標準，則認為是低質量的研究，具有較高的偏倚風險。鑒於確定的研究數量較少，我們沒有排除任何基於質量評估的研究，但我們在回顧結果時考慮了研究質量。我們沒有將這項工作提交給倫理委員會，因為它是對文獻的係統回顧。
患者和公眾參與
沒有病人或公眾參與。
結果
共鑒定論文824篇。其中132份是重複的，3份不是英文的圖1)．在剩下的689篇論文中，有629篇不符合我們的資格標準，剩下60篇論文需要全文審查。其中，有20項研究被排除在外，因為它們沒有使用sMRI或fMRI應用。另外5例被排除在外，因為所使用的CFS/ME診斷標準不明確。因此，我們從35項研究中提取數據。在納入的論文中，19篇是sMRI研究，16篇是fMRI研究。
係統評價和元分析(PRISMA)首選報告項目流程圖，顯示所遵循的方法。用於係統評審的PRISMA流程圖，詳細說明了數據庫搜索、篩選的摘要數量和檢索的全文。CFS/ME，慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎;fMRI，功能磁共振;sMRI，結構磁共振成像。
CFS/ME診斷標準與MRI圖像采集
圖像分析
sMRI
在13項研究中，利用自動化技術對圖像進行了定量計算分析，如統計參數映射(SPM)和FMRIB軟件庫(FSL)。5-16然而，sMRI的六項研究依賴於兩名放射科醫生的目視檢查，如果存在分歧，則由第三名放射科醫生參與。17-22
功能磁共振成像
所有16項研究都使用了定量計算分析，如SPM，8 23-32分析功能神經圖像軟件，個體腦激活圖(XBAM)軟件33 34和目前。35
sMRI結果
19項sMRI研究的詳情見表1．
一般的發現
在本係統綜述中納入的19項研究中，16項研究顯示CFS/ME與健康對照組之間存在一些結構性差異。這些包括灰質體積和白質體積減少，心室增大，白質高強度，病變和皮質增厚。相比之下，三項研究沒有揭示CFS/ME患者與健康對照組之間的任何差異，因此對sMRI掃描檢測CFS/ME患者大腦變化的能力提出了質疑。6 12 18
放射性報告
為了評估和比較CFS/ME和健康對照組的sMRI，這些研究使用了一名審稿人，19兩個神經放射17 18 21 22或者三個神經放射學家20.目視檢查圖像。兩項MRI研究發現心室擴大，17日22而三項研究報告了白質高強度或異常，這被定義為病變，由T2或質子密度加權脈衝序列的高信號強度識別。17 20 21在這些研究中，年齡僅通過使用年齡匹配的健康對照來考慮。蘭格等21報告稱41%的核磁共振掃描顯示異常。幕上腦室周圍白質進一步改變或病變，19腦室周圍白質，皮層下白質和半卵圓椎體白質。20.然而，一項隨訪1年的縱向研究未能發現CFS/ME組與健康對照組在基線和一年後的腦脊液、白質高強度、心室容積方麵的任何差異，也未能觀察到CFS/ME組的任何異常。18這些研究使用手動分割腦脊液。生成的圖像被注冊到一個標準空間，分割為12個部分，由中矢狀麵定義。圖像被手動檢查以排除不相關的區域，最後由經驗豐富的神經放射學家使用Scheltens檢查等方法。18 36
五項研究報告了白質體積減少8 13-15 37進一步的三項研究報告了白質改變或病變。7 19 20在最近的一項研究中，Finkelmeyer等13與健康對照組相比，CFS/ME的灰質體積顯著增加，白質體積顯著減少。13此外，他們在SPM12中使用了自動體素分析，計算解剖學工具箱(CAT12)，這表明CFS/ME組的島葉和杏仁核增加了灰質體積，而中腦、腦橋和右側顳葉的白質體積減少了。13同一研究小組的兩項研究表明，與健康對照組相比，CFS/ME患者左側下枕前束白質體積顯著減少。8日15普裏等14發現與健康對照組相比，CFS/ME組左枕葉以及左海馬旁回後部的白質體積減少。14右側顳中葉t2加權像白質變化與認知有關。作者能夠證明白質體積與CFS/ME疾病病程呈負相關。5 7這意味著白質體積隨著疾病持續時間的增加而減少。5 7Zeineh等37CFS/ME出現雙側幕上白質萎縮。37
灰質體積減少是五項研究的主要結果。5 9-11 14在三項研究中，整體灰質體積減少5 9 10以及兩項研究中區域灰質體積的差異。11日14枕葉、右側角回、左側海馬旁回和雙側前額葉皮層灰質體積減少。11日14灰質體積減少與功能缺陷有關，可能受到疼痛的影響38 39疾病或年齡因素，從而對慢性疲勞綜合症/ME患者的生活質量產生不利影響。11日14
縱向研究
三項研究在兩個時間點比較了CFS/ME參與者的sMRI。10 15 18德蘭格等10用核磁共振來觀察認知行為療法(CBT)對腦容量的影響。在基線時，他們描述了與健康對照組相比，CFS/ME參與者的灰質體積減少。他們還描述了CFS/ME參與者的外側前額葉皮層在治療前和治療後MRI中灰質體積的增加，但在健康對照組中該區域保持不變。外側前額葉皮層灰質體積的增加與健康狀況、處理速度和體力活動有關。10山等15比較了CFS/ME患者和健康對照組相隔6年獲得的MRI圖像。他們發現，與健康對照組相比，CFS/ME組左側額枕下束的白質體積大幅減少。佩蘭等18進行了1年的隨訪，與對照組相比，CFS/ME的基線和12個月的隨訪MRI沒有明顯異常或差異。18
功能磁共振成像結果
鑒定了16篇使用fMRI的文章。表2是對這些研究的總結。
一般的發現
本係統綜述確定了16項fMRI研究，其中5項采用靜息態fMRI (rs-fMRI)， 11項采用多任務研究CFS/ME的認知功能。
rs-fMRI和功能連通性
5項rs-fMRI研究中有4項報告了與健康對照組相比，CFS/ME患者的功能連通性下降。23 26 35 40兩項研究報告了突出網絡和右側後島之間的功能連接下降。26日35Wortinger等35報告了突出網絡與右側中島、後島和前島島之間以及突出網絡與顳上回、中央前回和丘腦之間的功能連通性下降，這些區域都是突出網絡經典邊界之外的大腦區域。35Wortinger等顯示了中央執行網絡的右側背側前腦島和右側後頂葉皮層之間的功能連通性減少。26同性戀等23在左額頂神經網絡內發現了內在連接的中斷。更具體地說，他們發現左額上回和他們研究的五個網絡之間的耦合活動減少了。這五個網絡包括默認模式網絡、突出網絡、感覺運動網絡以及左右額頂網絡。此外，他們發現突出網絡和左側後扣帶皮層之間的功能連通性下降。感覺運動網絡與左前中扣帶皮層的功能連通性下降。23山等40發現內側前額葉皮層和兩個下頂葉之間的功能連通性下降。40另一方麵，金等24報告了與健康對照組相比，CFS/ME參與者的後頂葉皮層與背側前扣帶皮層、嘴側前扣帶皮層、顳中皮層和楔前葉之間的功能連通性增加。24總的來說，rs-fMRI研究的結果表明，CFS/ME中許多神經網絡的連接功能異常。
功能磁共振成像與認知
內存
對CFS/ME組的工作記憶進行了不同任務的調查。烹飪等最近的一項研究(2017年)和一項較早的研究(2007年)均報告，在簡單的非疲勞任務(如手指敲擊或聽覺監測)中，CFS/ME與健康對照組之間沒有差異。27 41然而，CFS/ME參與者在複雜和疲勞認知任務中表現出明顯廣泛的皮層和皮層下激活增加。27 41orangina等研究表明，在執行n-back任務時，CFS/ME參與者在1-back條件下，與健康對照組相比，內側前額葉區域的激活增加。33相反，在更具挑戰性的條件下(2背和3背條件下)，患有CFS/ME的參與者在背外側前額葉和頂葉皮層的激活下降，這是與工作記憶相關的大腦區域。33此外，他們發現CFS/ME組在執行2-back和3-back條件時，在右側下/內側顳皮層激活了一個大集群，而健康對照組沒有激活。33任務負荷趨勢分析顯示，隨著任務需求的增加，CFS/ME組與健康對照組的大腦激活有統計學差異。33
注意
美津濃等報告顯示，在健康對照組和患有CFS/ME的青少年中，雙重注意任務顯示的左背額下回在雙重任務條件下的激活大於兩個單一任務條件下的激活。在健康對照組中，激活水平與疲勞評分呈正相關，與故事理解的準確性呈負相關。在患有CFS/ME的青少年中，隻有在雙重任務條件下才觀察到背側前扣帶皮層和左額中回的激活。此外，背側前扣帶皮層和左額中回的激活水平與動機和疲勞得分呈正相關。29在最近的一項研究中，Shan等使用Stroop任務調查CFS/ME，沒有發現組間的任何差異。40然而，當他們檢查默認模式網絡時，他們發現CFS/ME患者內側前額葉皮層、左頂下小葉、內側前額葉皮層和後扣帶皮層之間的功能連通性較低。40
獎勵和激勵
在獎勵處理任務/賭博任務中，與對照組相比，CFS/ME組右側尾狀核和右側蒼白球的激活明顯降低。此外，通過多維疲勞量表評估，右側蒼白球激活的降低與精神疲勞和一般疲勞的升高顯著相關。42另一項使用不同賭博任務的研究顯示，當使用高貨幣獎勵條件時，健康對照組和CFS/ME組青少年的雙側尾狀核、殼核和丘腦都被激活。28在低貨幣獎勵條件下，健康對照組和青少年CFS/ME組均觀察到雙側尾狀核和丘腦的激活，但僅在健康對照組中觀察到雙側殼核的激活。28
感官信息處理任務
一項心理旋轉任務顯示，患有CFS/ME的參與者在視覺結構上有更強的反應。在錯誤試驗中，兩組的背側前扣帶皮層都被激活。然而，隻有當健康對照組犯錯誤時腹前扣帶皮層才會被激活，而當CFS/ME參與者犯錯誤時腹前扣帶皮層仍不活躍。30.在節奏聽覺序列加法測試(PASAT)任務中，CFS/ME參與者在雙側前運動區和左側上頂葉區表現出明顯的血氧水平依賴(BOLD)信號增加。30 41
田中使用了視覺搜索任務等32檢查任務依賴的大腦區域。They showed a reduction in activation in bilateral visual cortices, left superior and inferior parietal lobules, and left precentral gyrus, for the fatigue-inducing task in both participants with CFS/ME and healthy controls. Furthermore, the amount of decrease in activation was the same in both groups. Conversely, the activation of auditory cortices throughout the fatigue-inducing period did not change in the healthy controls but was reduced in the participants with CFS/ME. The amount of reduction was associated with fatigue which was measured immediately before the MRI session using a fatigue Visual Analogue Scale.32
當疲勞和焦慮是由模擬現實生活場景引起時，CFS/ME組報告疲勞和焦慮，並表現出枕頂葉皮層、後扣帶回和海馬旁回的激活增加，與健康對照組相比，背外側和背內側前額葉皮質之間的功能連通性減少。這些結果表明疲勞的刺激和這些大腦區域的激活之間存在關係。34
情感衝突
情緒衝突任務表明，與健康組相比，CFS/ME組在應對衝突時調動左杏仁核和左中後島葉的能力較差。25此外，患有CFS/ME的青少年杏仁核中的準確性幹擾和衝突相關反應性之間存在關聯。與健康對照組相比，CFS/ME青少年左杏仁核顯著減少。兩組之間的右杏仁核沒有測量到差異。左中後腦島的活動明顯減少。25兩組之間在右側額島皮層沒有組間差異，這是突出網絡的一個關鍵區域，負責整合其他突出網絡區域處理情緒信息，43背側前扣帶皮層。25
偏倚風險的質量評估
我們應用了Nichols的標準等評估研究質量的偏倚風險。4看到表3和表4偏差風險評估。sMRI研究的偏倚評估風險顯示研究質量高度可變。所有fMRI研究均被評估為低偏倚風險，因此被認為是高質量的。
一般討論
結構磁共振成像
這是CFS/ME中sMRI研究的首次係統綜述。雖然作者對找到生物標誌物持樂觀態度，但研究結果在研究之間不一致，這可能是由於方法學、樣本量和潛在疾病異質性的差異。方法的差異包括使用視覺檢查、計算分析、不同的樣本量和不同病程或症狀嚴重程度的CFS/ME患者。缺乏自動化分析方法顯示了不一致性，在使用視覺檢查的研究中，CFS/ME組和健康對照組之間沒有發現差異。17 19 21 22 44研究報告白質改變，如白質高強度和心室增大並不是CFS/ME所特有的。多發性硬化症等疾病也有類似的白質改變模式。因此，自動化分析方法的使用可能對提高發現這些亞組中大腦區域之間差異的能力至關重要。
使用自動腦容量分析的定量研究結果顯示，與對照組相比，CFS/ME組的中腦、腦橋和右側顳葉的腦容量減少，13左額枕下束8日15還有左枕葉14右側顳中葉白質異常。7白質體積減少和異常被發現與認知有關。45白質促進大腦中的信息傳遞，使神經係統快速有效，這對認知操作至關重要。45這些神經網絡的任何幹擾都會影響認知的各個方麵，如記憶、視覺空間技能、語言、注意力和執行功能，這些都依賴於髓鞘係統提供的結構連接。45Barnden等結論:雖然大腦調節核在工作，但由於雙向通信的障礙，進出外周傳感器的信號可能受到影響。6山等發現額枕下束減少，與工作記憶缺陷、注意力受損、運動協調能力差和無法集中視力有關。這個區域起著連接額葉和頂葉的作用。此外，額枕下束腹側亞部分連接額葉、枕下葉和顳基底區。15 46
五項研究顯示灰質體積減少。其中三個顯示出全球範圍內的減少5 9 10其中兩例顯示大腦的特定區域(枕葉、右側角回和左側海馬旁回的後分區)減少14在雙側前額葉皮層11)．灰質減少是特別有趣的，因為它為CFS/ME中的記憶問題提供了可能的解釋。普裏等發現左側海馬旁回後部灰質體積減少14它已被證明會影響其他疾病，如與年齡相關的記憶衰退。47在CFS/ME組中發現灰質體積減少，這可能是神經元下調的原因，而神經元下調可能是由與疾病相關的環境貧困引起的。10在一項研究中，神經發生與體育鍛煉直接相關。9然而，考慮到這些橫斷麵研究的性質，還需要進一步的研究來支持這一假設。
三項研究對不同時期的CFS/ME進行了縱向調查(CBT治療6 - 9個月，1年和6年)。10 15 18在一項縱向研究中，sMRI顯示CBT治療對腦容量的影響。10此外，灰質體積的增加表明人腦皮層具有宏觀可塑性，並表明大腦解剖結構與行為狀態之間存在動態關係。10此外，CBT後灰質體積的增加可能與年齡有關，因為與老年參與者相比，年輕的CFS/ME參與者表現出更多的改善。10山等在6年的縱向研究中顯示左側額枕下束(白質)減少15但這與佩蘭的說法不符等他們進行了1年的隨訪。18這些發現的差異可能是由於隨訪時間的差異。CFS/ME可能是一種緩慢進展的疾病，神經功能障礙與疾病持續時間有關的事實支持了這一點。5 7或者，這可能是由於所研究的人群不同，因為沒有一項研究定義了CFS/ME人群占亞組的比例。
疼痛是一個重要的因素，它可以發生在從大腦皮層到脊髓的多個部位，被認為是由痛覺係統的功能或結構可塑性不適應引起的。48疼痛是CFS/ME的常見症狀，但不是診斷的主要症狀。在許多類型的疼痛障礙中，sMRI的腦形態改變都有報道，包括慢性背痛，49-51慢性緊張型頭痛，52纖維肌痛,53 54偏頭痛55-57軀體形式疼痛障礙，58因此，並不是CFS/ME所獨有的。
此外，樣本量通常較小，在大多數研究中小於30(12/19)。CFS/ME是一種異質性疾病，因此，研究具有不同潛在疾病機製的不同表型可能會導致相互矛盾的結果。59CFS/ME目前沒有任何生物標誌物或臨床體征，因此診斷基於自我報告的症狀，排除了診斷的其他解釋。自我報告症狀的使用導致了對CFS/ME作為病因同質診斷的有效性的懷疑。60 61這反過來又產生了研究，以經驗定義病例和亞組，檢查CFS/ME的異質性。Hickie等使用症狀和人口統計數據來經驗地定義一個核心組和一個較小的多症狀亞組。62威廉姆斯最近的一項研究等在541例CFS/ME患者的樣本中，使用潛在分類分析來經驗地定義亞組，並發現了五個亞組。63這表明正在研究的CFS/ME人群可能沒有相似的疾病表型，可能導致不一致的結果。
功能磁共振成像
大多數功能磁共振成像研究報告了CFS/ME參與者與健康對照組在大腦活動方麵的差異，盡管在認知表現方麵沒有發現差異。使用rs-fMRI研究CFS/ME的研究觀察到顯著性網絡的功能連通性降低，這被解釋為改變或不成熟的靜息態網絡。23 24 26 35此外，對默認模式網絡的調查顯示，CFS/ME組的網絡更複雜，協調性更差。40作者認為，大腦網絡分析可能是這種疾病的潛在診斷生物標誌物。金等假設這種異常的連通性可能是這一群體認知和情感缺陷的結果。24顯著性網絡在其他大腦網絡之間的連接中起著重要作用，如顯著性感覺信息的檢測和整合64 65以及在默認模式網絡和中央執行網絡之間的切換。66功能連通性的改變可能會導致重要信息的整合中斷，特別是對於認知。67此外，諸如阿爾茨海默病和多發性硬化症等伴有注意力中斷的疾病，與默認模式網絡異常的存在有關。這些疾病在注意力和記憶困難等臨床特征上與CFS/ME重疊。23金等認為默認模式網絡缺陷的存在可能導致代謝昂貴，從而導致CFS/ME的疲勞、認知症狀和運動後不適。24
任務難度的差異可能是一些研究報告激活增加而另一些報告激活減少的主要原因。布萊恩等對創傷性腦損傷患者記憶功能的fMRI研究進行了薈萃分析，並得出結論，各研究中激活模式差異的主要原因可歸因於任務分類，其中過度激活可能與連續記憶任務有關，而低激活可能在離散記憶任務中更為突出。68fMRI研究中使用了各種各樣的任務來評估CFS/ME參與者與健康對照組之間的差異。當使用rs-fMRI或簡單的任務時，患有CFS/ME的參與者顯示出大腦各個區域的功能連通性下降。23-28 35 40 42然而，當執行更具挑戰性的任務時，與健康對照組相比，患有CFS/ME的參與者在任務相關區域表現出廣泛的激活增加。27 29 31 33 34 41大多數CFS/ME參與者的表現與健康對照組相似，目前尚不清楚激活的增加是由於任務難度的增加還是因為CFS/ME參與者更加努力。這種廣泛的激活可能會導致對氧氣和葡萄糖等神經資源的需求增加，從而導致疲勞。10在執行高強度認知任務時，疲勞和低表現與大腦活動增加有關。9 27 29據推測，嚴重疲勞會消耗大量的注意力資源，以招募額外的大腦區域進行認知補償，以便根據精神努力的程度在雙重任務中表現得更好。29日33orangina等表明對疲勞的恐懼導致CFS/ME組避免活動。33獎賞處理受損被認為會降低CFS/ME青少年的學習動機，28而參與者無法參與大腦中對衝突做出反應的部分(左杏仁核和左後中島)，這表明在效果和認知方麵，突出網絡的功能異常。25任務相關區域活動的增加被假設是CFS/ME參與者認知和情緒缺陷的結果24 33以及青少年的獎賞處理受損。29患有CFS/ME的參與者未能將工作記憶區域招募到與健康對照組相同的水平，這可以從任務難度增加時激活程度降低中得到證明。33
功能性磁共振成像研究中任務、行為和認知過程的異質性使得很難辨別與任務難度或需求相關的激活的增加或減少與認知疲勞的增加有關。了解疲勞對大腦功能的影響對於我們理解CFS/ME至關重要。
限製
我們的係統綜述強調了CFS/ME fMRI研究的局限性，即樣本量小。Desmond和Glover進行的實證和模擬研究69在功能磁共振成像研究中，要在單體素水平上達到80%的典型激活功率，並對多次比較進行閾值校正，需要24個樣本量。我們發現16項fMRI研究中有15項患者樣本量小於24。低功率的研究降低了檢測到真實效果的可能性，通過降低試驗的陽性預測值，增加了假陰性的風險和假陽性的可能性。然而，這並不是CFS/ME的神經影像學研究所獨有的。由於樣本量小，導致效應量高估和可重複性低，fMRI研究一直被批評為動力不足。70 71
本係統綜述中的所有研究均未報告其MRI方法中的信噪比(SNR)。信噪比將感興趣信號的水平與背景噪聲水平進行比較。在MRI研究中，信噪比對於不同MRI掃描儀、成像方案和MR序列之間的比較很重要。72因此，這限製了本係統綜述進行全麵比較分析的能力。
研究結構解剖差異的自動化計算方法可能優於主觀視覺檢查，但也有一些局限性。基於體素的形態測量分析一直被批評為嚴重偏向於空間高度局部化和線性性質的群體差異。此外，這些技術在檢測空間複雜和微妙的群體差異方麵表現不佳。73fMRI研究報告了與對照組相比，CFS/ME的激活模式增加和減少;雖然這可能與任務要求有關，但在解釋這些結果時也必須謹慎，要記住fMRI是對神經活動的間接測量。fMRI信號來源於BOLD對比機製，即大腦血流動力學。目前，我們還不能輕易地從BOLD信號中估計出腦氧代謝率。此外，血流動力學反應對激活人群的大小很敏感，不太可能檢測到皮層區域，其中刺激或任務相關的感知或認知能力具有稀疏的神經元表征。目前還不完全了解神經調節如何有助於功能磁共振成像信號的時空分辨率。74近年來，有一個轉變，更加強調神經網絡的行為和認知基礎。考慮到患者和健康人群之間神經網絡差異的功能連接方法可能會更好地理解疾病如何影響大腦功能。
本係統綜述的主要局限性是沒有足夠的數據進行薈萃分析。神經成像數據的元分析可以采用兩種方法，基於圖像的分析或基於坐標的分析。基於圖像的分析需要數據的統計圖像，但由於數據共享問題(例如數據保護和其他限製)，這通常是不可用的。因此，大多數神經影像學薈萃分析都是基於坐標的，因為這些都在已發表的研究中報道。此外，在參考空間內將圖像規範化為標準化坐標作為解剖地址已應用於人類神經成像數據數十年。75 76為了進行適當的基於坐標的元分析，需要滿足一些最低標準。首先是元分析的力量。對於基於坐標的元分析，通常采用激活似然估計(ALE)方法，77或改進的ALE算法。78根據艾科夫最近進行的模擬研究等，建議在ALE元分析中至少包括17-20個實驗，以便有足夠的能力檢測較小的影響，並確保結果不是由單個實驗驅動的。79對於sMRI，我們有19項研究;其中6個是目視檢查，因此有主觀報告，沒有定量的坐標數據。在13項定量研究中，隻有6項研究報告了坐標。對六項sMRI研究的薈萃分析將嚴重不足。
對於fMRI，我們總共有16項研究，5項是rs-fMRI研究，11項是任務型fMRI研究。它們之間的方法差異使我們無法將結果結合起來進行基於坐標的薈萃分析，因為它們並不都符合兩個最低標準。首先，所有的研究都必須是全腦分析，其次，他們必須使用相同的標準化坐標係統。四種rs-fMRI使用感興趣區域(ROI)種子區域，一種使用全腦方法計算連通性。對於基於任務的功能磁共振成像研究，任務選擇標準是至關重要的。在我們的係統綜述中，我們確定了11項基於任務的功能磁共振成像研究。然而，隻有兩項研究使用了相同的PASAT任務。其餘9項研究都使用了不同的任務，更重要的是，每個任務都是為了檢查不同的認知、感覺或身體功能。因此，基於任務的fMRI研究的異質性阻礙了meta分析任務選擇標準的創建。
未來的發展方向
這種疾病及其相關症狀的複雜性，以及在沒有控製人群異質性的情況下使用小樣本量，可能解釋了文獻中發現的不一致。未來的研究應該使用更大的樣本量，根據表型進行分組，並根據CFS/ME嚴重程度和症狀模式對參與者進行分類。Subphenotyping59在對照研究中可以減少患者樣本的異質性。根據症狀、活動或睡眠模式進行分層，可以使研究人員將CFS/ME與其他疾病(或健康對照組)進行比較。隻有一個研究小組匹配了睡眠模式的對照組，8在CFS/ME中改變，已知與fMRI測量的BOLD信號、灰質和白質體積有很強的關聯，80 - 83這表明患有CFS/ME的參與者與對照組之間需要更好的匹配。
另一個重要方麵是縱向MRI數據的使用。縱向研究使我們能夠檢查CFS/ME結構變化的進展，同時控製與年齡相關的影響點。10 15 18在本係統綜述中，在13項定量研究中，有11項在統計分析中校正了年齡。衡量一種治療方法的使用是否有效也很重要。這些發現來自縱向研究10 15證明使用兩個時間點來了解治療、病程長短或症狀嚴重程度可能對MRI容量測量的影響的重要性。
在青春期，腦白質體積隨年齡呈線性增加84考慮到CFS/ME在這個年齡段的患病率，85需要更多的研究來確定是否有明顯的神經生物學標記物可以與CFS/ME成人患者的研究相比較。對於sMRI研究，由於定量自動化方法發現了差異，5 8-11 13-15未來的研究應側重於使用自動化客觀方法。通過使用基於體素的形態測量法，de Lange等能夠證明CBT後的改善與CFS/ME組中灰質體積的改善有關。10山等在6年的隨訪後能夠發現進行性大腦變化，因此我們得出結論，sMRI研究可能尚未顯示出作為診斷工具的證據，但可以作為治療評估的客觀衡量標準。研究的一致性可以通過使用標準化的MRI方案來實現，這些方案已經與其他疾病進行了評估和比較，例如在阿爾茨海默病的多個部位使用標準的MRI方案。86神經影像學研究人員可以使用CFS/ME專家關於不同分組策略的觀點，這些策略可以幫助尋找CFS/ME生物標誌物，這些生物標誌物可以引導CFS/ME研究朝著有希望的方向發展，並最終幫助臨床醫生優化他們的實踐。
最後，我們限製了這一係統綜述，僅包括使用sMRI或fMRI方法的神經影像學研究。然而，其他神經成像技術已用於研究CFS/ME;這些包括單光子發射CT，腦電圖，MR光譜和彌散張量成像。這些方法測量不同於sMRI和fMRI的神經生理學。未來使用多模型成像方法的研究可以克服單一方法的一些局限性。
結論
總之，沒有證據支持神經影像學研究發現CSF/ME的任何明確生物標誌物的斷言。然而，考慮到fMRI測量神經生理學的局限性，如果采用嚴格的數據收集和分析程序，MRI可以被認為是一個強大的工具。鑒於研究的稀缺性，我們無法進行薈萃分析，顯然需要進行更多的研究。本係統綜述中的MRI研究證明了其他技術無法提供的對CFS/ME的重要見解的潛力。例如，功能磁共振成像研究為CFS/ME參與者所經曆的疲勞對認知的影響提供了客觀測量，即使在沒有行為和認知缺陷的情況下。27日31日sMRI已顯示出對腦容量有治療效果的證據10而功能磁共振成像顯示了功能連通性的改變和激活模式的改變。未來的MRI研究有可能通過適當的研究設計、分組和樣本量來突破我們對這種疾病的理解。
致謝
作者感謝布裏斯托爾大學圖書管理員Catherine Borwick女士在本文檢索階段的幫助。
參考文獻
腳注
貢獻者BA創建了係統的綜述方案，進行了網絡文獻檢索，對所有文章進行了全文綜述、數據提取、綜合和質量評估，並撰寫了此稿件。CL審查了搜索文章，閱讀了文章的全文，並編輯了這篇手稿。EC構思了係統評審主題，並對方案進行了評審和編輯。她還審閱和編輯了這份手稿。NJT審查和編輯了該方案，閱讀了係統評價中收錄的全文文章以進行質量評估，審查和編輯了數據提取和綜合。並對稿件進行審閱和編輯，以便提交。
資金學士學位由布裏斯托爾大學沙特衛生部博士獎學金資助。
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