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摘要
客觀的探討前一次剖腹產(CD)後第二次妊娠的新生兒是否比前一次陰道分娩(VD)後妊娠的新生兒有更高的圍產期死亡率或腦癱風險。
設計隊列研究的信息來自挪威醫學出生登記處和挪威腦癱登記處。
設置出生在挪威。
參與者1996-2015年期間，294 598名婦女進行了第一次和第二次單胎分娩。
主要結果測量死產、圍產期死亡率、新生兒死亡率和腦癱。
結果在294 598名納入的婦女中，42 962名(15%)在首次懷孕時患有乳糜瀉，251 636名(85%)患有VD。與既往有VD的母親第二次分娩相比，既往有VD的母親第二次妊娠死產的調整OR (adjOR)為1.45,95% CI為1.22至1.73;圍產期死亡的adjOR為1.42(1.22 ~ 1.73)，新生兒死亡的adjOR為1.13(0.86 ~ 1.49)。在新生兒期存活的患兒中，腦癱的adjOR為1.27(0.99 ~ 1.64)。繼發性結局，包括胎齡小、早產和非常早產、子宮破裂和胎盤並發症(如產後出血和先兆子癇)在既往CD患者與既往VD患者的後續妊娠中更為常見，尤其是子宮破裂的發生率為86.7(48.2至156.1)。對潛在混雜因素的調整在一定程度上減弱了ORs，但第二次妊娠的過度風險在所有結局中都持續存在。
結論在這項研究中，與既往的心血管疾病相比，既往的乳糜瀉與死產和圍產期死亡風險增加有關。雖然沒有那麼有力，但我們也發現以前的乳糜瀉與新生兒期存活的兒童腦癱風險略有增加有關。這些關聯背後的病因需要進一步調查。
- 產科
- 流行病學
- 新生兒學
- 母親的藥
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來自Altmetric.com的統計數據
本研究的優勢和局限性
前瞻性地在兩個國家登記冊中記錄高質量數據。
大量的出生。
一些臨床結果可能出現錯誤分類。
解決解釋因素的能力有限。
介紹
2000年至2015年期間，全世界剖腹產數量從1600萬例增加到2970萬例。1此外，2008年，世衛組織估計每年進行620萬例無醫學指示的cd手術。2“理想的”乳糜瀉率已經爭論多年，不同的研究認為，高於15%的比率不會改善孕產婦和新生兒的結局，3 - 5而另一些人則建議全國存單利率高達19%。6然而，許多中等收入和高收入國家的乳糜瀉率為30%-50%。7盡管這些國家發生嚴重急性乳糜瀉並發症的風險很低，8對母親和孩子的長期並發症的擔憂已經提出，在隨後的懷孕中也是如此。9日10
在挪威，一個CD使用率為16%的國家，大約65%的CD是應急CD。11然而，在分娩時，當推薦計劃CD以預防陰道分娩(VD)的潛在不良後果時，這些優勢應與潛在的長期並發症(包括妊娠後期的並發症)進行權衡。當VD期間急性並發症的絕對風險較低時，如臀位VD，這一點尤為重要。12研究還報告了先前患有乳糜瀉的孕婦胎盤並發症和子宮破裂的風險更高。10 13 14這些並發症也與後代神經發育遲緩和腦癱的高風險相關。15日16當母親要求乳糜瀉分娩時，關於乳糜瀉潛在長期後果的平衡信息更為重要，但支持這種選擇的醫學證據有限。17
在此背景下，本研究的主要目的是探討既往有乳糜瀉分娩的後代是否比母親既往有乳糜瀉分娩的後代有更高的圍產期死亡或腦癱風險。作為次要結局，我們還評估了早期CD患者與既往VD患者後代胎盤並發症、子宮破裂、早產、胎兒生長受限和新生兒發病率的風險。
方法
在這項以人群為基礎的隊列研究中，研究人員從挪威醫學出生登記處(MBRN)檢索了1996年至2015年期間在挪威出生的所有新生兒的妊娠、分娩和新生兒期信息。這些信息與挪威腦癱登記處(CPRN)記錄的腦癱診斷信息相結合。每個挪威公民的唯一的11位個人識別號碼用於連接兩個登記冊的信息，從而可以在整個懷孕期間跟蹤這些婦女。自1967年以來，在MBRN中強製性登記懷孕期間和分娩時的前瞻性記錄信息，包括人口統計變量、懷孕前和懷孕期間的孕產婦健康信息、懷孕期間的幹預措施和並發症、分娩和新生兒結局(包括死胎)。CPRN是2006年建立的基於知情同意的國家質量登記冊，旨在記錄1996年以來在挪威出生的所有腦癱兒童的詳細信息。挪威神經康複中心的兒科醫生使用標準化表格填寫每個兒童的信息。一項驗證研究表明，1996-2007年在挪威出生的腦癱患兒中，約80%在CPRN中有詳細信息。18後來的驗證表明，近年來的完整性約為90% (CPRN的年度報告)。
有資格納入這項基於人群的研究的是1996-2015年期間在挪威分娩第一和第二個獨生子女的婦女。我們排除了妊娠22周前出生且出生體重低於500克的後代。通過國家身份證號將後代與母親聯係起來，形成以母親為觀察單位的母係兄弟姐妹檔案。
研究變量
暴露變量是首次懷孕時的乳糜瀉，無論這是緊急情況還是計劃中的。參照組由陰道分娩第一個孩子(VD)的母親組成。
預先確定的主要結局指標是死產(產前和產時以及未指明死亡時間的死產)、圍產期死亡率(死產和出生後第一周死亡)、新生兒早期死亡率(出生後第一周死亡)、新生兒死亡率(出生後28天死亡)和腦癱。在CPRN中，根據歐洲腦癱監測的定義和分類，在5歲時確診腦癱。19
次要結局是早產、胎兒生長受限、子宮破裂和胎盤並發症，如前置胎盤、胎盤早剝、異常侵入性胎盤、先兆子癇和產後出血。早產被定義為37周前出生，而非常早產是指在妊娠32周之前出生。胎兒生長受限的證據通過代胎齡小(SGA)來評估，SGA定義為出生體重低於胎齡平均體重的2個標準差，並根據性別進行調整。20.
從MBRN中提取的其他變量是孕產婦和妊娠相關疾病，如妊娠糖尿病、妊娠糖尿病和先兆子癇。為了本研究的目的，我們在複合變量“糖尿病”中納入了妊娠糖尿病、1型和2型糖尿病，而子癇前期包括輕度、重度和未明確的子癇前期，此外還有子癇和溶血、肝酶升高、血小板降低。同時提取產婦年齡、出生年份、吸煙和先天性異常。自1998年12月以來，MBRN記錄的吸煙信息是基於“產前圖表”的信息，這是一種用於臨床使用的標準化表格，由母親攜帶到每次產前檢查，並由負責產前護理的助產士和醫生完成。在第一次產前檢查和懷孕結束時，母親被問及吸煙習慣(每天吸煙，偶爾吸煙或根本不吸煙)。然而，與MBRN中記錄的所有其他變量相反，母親可能會拒絕向MBRN報告她的吸煙信息。因此，在母親的子樣本中，關於吸煙的信息缺失(1999-2000年約為12%，2004-2007年接近20%，自2015年以來下降到不到10%)。對於那些登記了吸煙信息的人，我們將吸煙者定義為在懷孕初期或結束時每天吸煙或偶爾吸煙的母親，或兩者兼而有之。不吸煙的母親回答說她們在懷孕期間不吸煙。
在84%的孕婦中，胎齡是根據妊娠20周前的超聲檢查得出的，而在其餘孕婦中，胎齡是從最後一次月經開始計算的。
統計分析
使用Χ分析各組之間的比例差異2連續變量的均值差異使用不假設方差相等的學生t檢驗進行分析。
使用Logistic回歸分析來計算第一次CD後第二次分娩與第一次VD後第二次分娩的不良結果的95% ci的粗糙和調整的OR (OR)。
多變量分析中包含的潛在混雜因素是基於可用性、先驗知識和有向無環圖方法來選擇的。21這些變量包括妊娠相關疾病(如糖尿病和先兆子癇)、產婦年齡、出生年份、SGA和先天性異常，所有這些都在首次分娩時記錄。
由於從一次分娩到下一次分娩存在死產、圍產期死亡、早產、胎兒生長受限和先兆子癇等不良後果複發的風險，22 - 24我們納入了第一次妊娠的並發症，這些並發症在第二次妊娠中被定義為不良結果，作為潛在的混雜因素。這些並發症也可能影響首次妊娠分娩方式的選擇，導致潛在的適應症混淆，在上述邏輯回歸分析中進行了部分調整。此外，我們還通過分層分析評估了不良結局高風險和低風險妊娠亞組的適應症。25高危組包括在第一次妊娠中出現任何在第二次妊娠中被認為是主要或次要結局的並發症的婦女(死產、圍產期死亡率、新生兒死亡率、SGA、前置胎盤、產後出血、子宮破裂、胎盤早剝、早產和先兆子癇)。低風險組包括在第一次分娩中沒有任何指定的主要或次要結果的母親，以及第一個嬰兒足月出生的母親。
在另一項分析中，從1999年起首次分娩的母親中，母親吸煙被視為潛在的額外混雜因素。
此外，圍產期損失的母親的兩次懷孕之間的生育間隔可能比第一個嬰兒存活的母親短。26在研究期結束時第一次分娩的母親將有更短的解釋間隔，因此，更有可能有第一次圍產期損失，從而增加了複發性第二次損失的風險。為了評估這種可能的偏差，我們進行了敏感性分析，排除了在2012年或之後生育第一胎的女性，因為這些女性的解釋間隔小於4年。MBRN的分析顯示，95%的生育兩個或兩個以上孩子的婦女在第一個孩子後的7年內生育了第二個孩子。27采用IBM SPSS Statistics V.25進行數據分析。
病人參與
患者沒有參與研究問題或結果測量的設定，也沒有參與研究的設計和實施。目前還沒有讓患者參與傳播的計劃。
結果
在研究期間，454031名母親第一次隻生了一個孩子，但15433名母親隻生了一個孩子。在餘下的294 598名母親中，42 962名(15%)在首次懷孕時患有乳糜瀉，251 636名(85%)患有VD (圖1）.
研究人群流程圖。隻有這些婦女的第一次分娩(暴露)和第二次分娩(結果)被納入研究。
母親及其嬰兒的特征，以及第一次懷孕時母親剖腹產或VD的不良後果顯示在表1。該表顯示，產時死產和新生兒死亡發生的頻率更高，而乳糜瀉母親組的產前死產和全部死產發生的頻率低於VD母親組。兩組之間圍產期死亡率沒有差異。與VD組相比，CD組的母親患先兆子癇和糖尿病的比例更高，更多的孩子患有SGA，有先天性異常，後來被診斷為腦癱(表1）.
在第二次分娩時，大約有一半患有乳糜瀉的婦女在隨後的懷孕中也患有乳糜瀉，而患有VD的婦女中這一比例為6% (表2）.胎齡和平均出生體重稍低，先天性異常，5分鍾後Apgar評分低於7分和轉到新生兒重症監護病房在既往CD組中更為常見(表2）.
在對潛在混雜因素進行調整後，既往乳糜瀉母親生的第二個嬰兒與既往乳糜瀉母親生的第二個嬰兒相比，產前和產時死產、總死產和圍產期死亡的幾率更高(表3）.早期新生兒死亡率調整後的OR為1.27 (95% CI 0.92 - 1.73)，新生兒死亡率調整後的OR為1.13 (95% CI 0.86 - 1.49)，腦癱調整後的OR為1.27 (95% CI 0.99 - 1.64)。表3）.
當這些關聯在不良後果風險高(n=78 056)和低(n=211 313)的女性中進行研究時，結果與總體研究人群基本相同(數據未顯示)。
除侵入性胎盤異常外，所有次要結局在既往乳糜瀉婦女的妊娠中都比既往VD婦女更常見(表4）.在多變量分析中，大多數相關性減弱，但主要發現仍然存在。
在199 269名婦女(占總研究人口的68%)的子樣本中，有關產前和產時死產、總體死產、圍產期早期和新生兒死亡率的結果持續存在，但在多變量分析中略有減弱(見在線補充表1）.腦癱的粗OR也沒有變化，但在多變量分析中降低到1.23 (95% CI 0.90至1.67)。然而，將吸煙作為一個潛在的混雜因素加入其他混雜因素中，並沒有改變調整後的OR，無論是主要結果還是次要結果(見在線補充表1和2）
在敏感性分析中，排除了2012年或之後生育第一胎的女性(剩下274041名女性用於分析)，結果與總人口的結果幾乎相同。在這個子樣本中，39812人(15%)在第一次懷孕時患有乳糜瀉，234229人(85%)患有VD聯機補充表3和4）.
討論
在挪威的這項以人群為基礎的隊列研究中，我們發現，與首次妊娠患有VD的母親相比，首次妊娠患有CD的母親在第二次妊娠中死產、圍產期死亡和腦癱的風險增加。相比之下，我們沒有發現新生兒死亡率增加的風險，盡管早期新生兒死亡率有增加的趨勢。此外，生長受限，早產，先兆子癇，胎盤並發症，產後出血，特別是子宮破裂在妊娠後的乳糜瀉增加。
優勢與局限
這項研究的優勢在於大量的出生是基於強製性登記的，因此選擇偏倚的風險很小。從MBRN和CPRN前瞻性收集的數據，以及通過識別號碼將分娩與母親聯係起來的能力，使1996-2015年所有分娩母親的第一胎和第二胎的完整分析成為可能。我們將分析限製在單胎，因為乳糜瀉和研究結果在多胎妊娠中更常見。此外，在多變量分析中對潛在的混雜因素進行調整後，以及在僅限於不良結局高風險和低風險母親的分析中通過適應症評估混雜因素時，主要發現仍然存在。在這些後一種分析中，兩組的主要發現都存在，表明由於適應症引起混淆的可能性較小。最後，在有吸煙信息的亞群中，主要結果也仍然存在。
研究人群的潛在選擇偏倚可能源於這樣一個事實，即在第一次妊娠中圍產期流產的婦女往往比沒有發生此類事件的婦女更早地進行第二次妊娠，從而人為地增加了第二次妊娠中流產的婦女的比例(由於已知圍產期流產的複發風險)。由於這種選擇偏差的含義尚不清楚，我們進行了敏感性分析，排除了2012年或之後生育第一胎的女性，因此解釋間隔短於4年。此外，在2012年以後出生的人群中，可能會有一些腦癱病例的漏報，因為這種診斷是在5歲時報告給CPRN的，而且在登記時可能會有一些延遲。盡管如此，所有結果基本上沒有變化。
本研究的其他局限性與暴露和結果的潛在錯誤分類有關。死亡率和分娩方式的數據是高質量的變量，不太可能被錯誤分類。28對於次要結局，先兆子癇、SGA和早產都是高質量的變量;29而對前置胎盤和胎盤早剝的有效性尚未進行研究。此外，不一致的定義可能導致對子宮破裂和異常侵入性胎盤的一些錯誤分類。30.
進一步的限製與未測量的混雜因素以及可用數據有限的潛在混雜因素有關，例如體重指數和懷孕期間的體重變化。
與其他研究比較
我們關於既往乳糜瀉後妊娠死產風險過高的發現與其他幾項研究一致。31-34在2015年發表的一項回顧性隊列研究和薈萃分析中，作者發現既往CD與第二次妊娠產前死產風險之間存在關聯，總HR為1.40 (95% CI 1.10至1.77)。35和我們的結果相似。
2018年發表的另一項係統綜述和薈萃分析報告稱，與之前的CD和VD相比，分娩方式與圍產期死亡沒有明確的關聯，9與目前的研究結果相反。然而，本薈萃分析僅包括兩項研究，其人口數量比本研究小得多，其中一項研究估計圍產期死亡的OR為1.29 (95% CI 0.94至1.79)。32更符合我們的研究。此外，一項未納入薈萃分析的較早研究發現，與既往患有VD的母親相比，既往患有CD的母親所生的兒童圍產期死亡風險增加(RR 1.33, 95% CI 1.10至1.62)。36
我們還沒有發現其他研究解決腦癱的風險分娩後，以前的CD。
關於次要結局，與既往VD相比，既往CD後第二次分娩的SGA、早產、子宮破裂和幾種胎盤並發症的風險增加，與其他研究一致。10 13 32 37-42出乎意料的是，兩組患者中侵入性胎盤異常的比例沒有差異，這可能部分歸因於MBRN中這一變量的質量。另一種解釋可能是我們的研究僅局限於第二次妊娠的不良結果，研究報告異常侵入性胎盤與CD數量的增加密切相關。43 44
解釋
關於產前、死產和圍產期死亡的研究結果都是相同的，相對精確，與以前的文獻一致，表明這些研究結果是可靠的。腦癱的幾率增加和新生兒早期死亡風險增加的趨勢不那麼明顯。然而，腦癱嬰兒的數量很低，在分娩和新生兒期死亡的嬰兒數量更低，因此這些發現應該謹慎解釋。
在第二次妊娠中，任何主要不良結局的風險增加可能是由於胎盤並發症，如出生時SGA的嬰兒發生率較高，以及前置胎盤、胎盤早剝和先兆子癇的發生率高於沒有既往CD的妊娠。我們推測，既往手術後子宮疤痕可能在這些胎盤並發症的發生中起作用，例如:通過次優胎盤植入後妊娠。此外，子宮瘢痕是少數抵抗位點，在接下來的妊娠中增加子宮破裂的風險，正如我們研究中發現的與既往乳糜泄相關的子宮破裂風險非常高所支持的那樣。
此外，胎盤病理、胎盤早剝、先兆子癇、子宮破裂、早產和出生時SGA都是腦癱的危險因素。45-47這些風險因素可能涉及產前和圍產期事件，導致大腦受損。在我們的研究中發現，與母親有過心血管疾病的嬰兒相比，母親有過乳糜瀉的嬰兒患腦癱的風險增加也與較低的Apgar評分相一致。
新生兒早期死亡風險增加的趨勢可能與產時死亡風險增加相一致。然而，兩組之間新生兒死亡的風險僅略有不同，這可能是合理的，因為新生兒後期的其他死亡原因，而不是分娩期間的並發症。需要更多的研究來調查第二胎分娩方式是否以及如何影響這一結果。
含義
在這項來自挪威的基於人群的研究中，死產、新生兒死亡和腦癱在第二次妊娠中的絕對風險很低，次要結局的絕對風險也很低。盡管如此，當母親在沒有明確的醫學指征的情況下要求進行CD檢查時，以及VD與不良後果的相對風險增加但絕對風險低的情況下，應在與父母討論分娩方式時將這些並發症的相對風險增加包括在內。如果增加的風險完全與第二次懷孕的實際分娩方式有關，那麼向所有之前有過乳糜瀉的婦女推薦計劃乳糜瀉可能是合理的。然而，這並不能消除產前死產、SGA和早產的風險。因此，在沒有明確醫學指征的情況下考慮乳糜瀉時，預防這些嚴重並發症的主要措施可能是考慮進一步懷孕的個人計劃。另一方麵，應該強調的是，總的來說，以前的乳糜瀉後的死產、圍產期死亡率和腦癱的絕對風險在接下來的懷孕中確實很低。
結論
在這項研究中，與既往的心血管疾病相比，既往的乳糜瀉與死產和圍產期死亡風險增加有關。雖然沒有那麼有力，但我們也發現以前的乳糜瀉與新生兒期存活的兒童腦癱風險略有增加有關。這些關聯背後的病因需要進一步調查。
致謝
作者感謝挪威腦癱登記處(CPRN)和挪威醫學出生登記處(MBRN)提供的數據。特別感謝所有參加CPRN的孩子和家長。
參考文獻
腳注
貢獻者SB提出了研究問題，分析了數據，參與了研究設計和數據解釋，並撰寫了手稿的初稿。GLA主要負責CPRN的數據，並對稿件進行了修改。LK對數據的解釋和稿件的修改做出了貢獻。KK參與了研究設計、數據分析和解釋，並修改了原稿。SH對數據進行了解釋和修改。PRR對數據解釋做出了貢獻，並修改了稿件。SL負責統計方法，結果解釋和修改稿件。電視對研究問題、研究設計、數據分析和解釋以及手稿的修改做出了貢獻。所有作者都認可了所提交稿件的最終版本。
資金由中挪威地區衛生局(RHA)和挪威科技大學(NTNU)之間聯絡委員會的贈款支持。
相互競爭的利益所有作者均填寫了ICMJE統一信息披露表www.icmj.org/cio_disclosure.pdf(可向通訊作者索取)並聲明:未獲得任何組織對所提交作品的經濟支持;在過去三年中，與任何可能對所提交的作品感興趣的公司沒有財務關係;並且沒有可能與提交的工作相關的非經濟利益或關係。
患者同意發表不是必需的。
倫理批準該研究得到了挪威中部醫學研究區域倫理委員會的批準(ref 2018/2145)。我們打算將結果直接提交給腦癱患者協會。此外，將通過媒體宣傳或其他公開介紹，向挪威人口(構成研究人口)和更廣泛的公眾進行傳播。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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