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介紹神經源性下尿路功能障礙(NLUTD),包括神經源性逼尿肌過度活躍(NDO)和逼尿肌括約肌協同失調,是最常見的和毀滅性的後遺症之一的脊髓損傷(SCI),因為它會導致尿失禁和腎功能衰竭等二次傷害。經皮的脛骨神經刺激(TTNS)是一種很有前途的,非侵入性neuromodulatory幹預可能防止c纖維誘發膀胱反射的出現,被認為導致NDO。介紹了協議TTNS急性SCI (TASCI),它將評估TTNS防止NDO的功效。此外,TASCI將提供洞察機製TTNS, SCI後NLUTD發展的課程。
和分析方法TASCI是一個全國性的、隨機、假對照、雙盲臨床試驗,在所有四個科學中心在瑞士。縱向設計包括一個基線評估期5-39急性SCI和後續評估發生3天後,SCI後6 - 12個月。計劃114名參與者將隨機為verum或虛假TTNS組(1:1比例),分層研究中心和下肢運動得分。TTNS執行30分鍾/天,5天/周,6 - 9周SCI後40天內開始。主要結果的發生是NDO危及上尿路在SCI後1年,評估尿動態調查。二次結果測量評估膀胱和腸功能和症狀,性功能,神經係統結構和功能,功能獨立,生活質量,以及尿液中生物標誌物的變化,血液、糞便和膀胱組織。TTNS是三級安全的結果。
道德和傳播TASCI瑞士倫理委員會批準為西北/中央瑞士,瑞士沃州倫理委員會和瑞士蘇黎世倫理委員會(# 2019 - 00074)。結果將通過同行評議的出版物傳播。
試驗注冊號碼NCT03965299。
- neuro-urology
- 尿失禁
- 神經係統損傷
- 康複醫學
- 膀胱疾病
這是一個開放的分布式依照創作共用署名4.0條Unported (4.0) CC許可,允許他人複製、分配、混音、轉換和發展這項工作為任何目的,提供了最初的工作是正確地引用,執照的鏈接,並表明是否變化。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
本研究是一個全國性的、隨機、假對照、雙盲的臨床試驗進行的所有四個脊髓損傷(SCI)中心在瑞士。
經皮的脛骨神經刺激(TTNS)是一個良好的、低風險、非侵入性的幹預。
住院設置便於研究程序和監控,提高幹預的依從性。
次要結果提供有價值的信息關於TTNS對相關的其他因素的影響以及臨床醫生、患者和也便於有針對性的分析,旨在更好地理解底層機製TTNS療法,和SCI後神經源性下尿路功能障礙。
SCI後立即開始相比,幹預開始29-40天後SCI(為了完成所有的基線評估)可能小幅減少潛在的神經可塑性和最大可行的幹預效果。
介紹
大多數脊髓損傷(SCI)患者逐步發展神經源性下尿路功能障礙(NLUTD),1這是最具破壞性的後遺症之一。複蘇的下尿路(附近地區)函數通常會將其作為一個頂級病人關注SCI後,有時甚至優先上麵散步。2 - 4NLUTD的後果,包括尿失禁、導管和複發性尿路感染的依賴,生活質量(QoL)產生負麵影響。5 - 7在神經層麵,完整的通路之間的大腦和所需的複雜的多級神經網絡管理的正常運行。8科學被認為是觸發神經可塑性的變化在脊髓C-fibre-mediated脊髓反射通路,導致異常排尿反射的出現。9日10因此,急性SCI後幾周內,大多數病人開始經曆過失膀胱收縮,神經源性逼尿肌過度活躍(NDO),可引起尿失禁。8此外,NDO結合逼尿肌括約肌協同失調(DSD)和/或低膀胱合規,能產生高膀胱內的壓力,這是一個有關腎功能衰竭的危險因素。11日12NDO也容易使患者vesicoureterorenal回流,從而危及上尿路(UUT)。8日13因此,當前泌尿管理方法是圍繞保護NLUTD UUT和治療長期並發症。13日14Antimuscarinic藥物和intradetrusor onabotulinumtoxin NDO注射是一線和二線治療,但治療常常中斷由於有限的有效性和令人討厭的副作用。15 - 17日如果傳統保守和微創治療失敗,剩下的唯一選擇是更多侵入性治療與大量的發病率有關,如膀胱擴張和尿轉移。18 19雖然neurourological SCI患者的治療大大提高了在過去的幾十年,隻有當NLUTD已經建立了應用與複蘇的可能性很小。
在這裏,我們目前的隨機對照試驗(RCT)的協議,旨在生產證據使用非侵入性電刺激(神經調節),以防止NDO的發展。早期neuromodulatory治療有可能阻礙或改變神經可塑性,防止“沉默”的C纖維的敏化作用和脊髓反射通路的形成被認為是NDO負責。事實上,在一個試點研究,雙邊骶神經調節在SCI的早期預防的發展NDO並改善勃起和腸功能。20.此外,在動物模型中,早期neuromodulatory幹預SCI後可以調節排尿反射21和抑製逼尿肌過度活躍。22在人類中,非侵入性neuromodulatory脛神經刺激等技術23和經皮電神經刺激(十)24在處理上下文表明承諾25 - 28和精心設計的相關。經皮的脛骨神經刺激(TTNS)產生了興趣,作為neuromodulatory治療是完全非侵入性(通過表麵電極電流應用)沒有已知的安全風險,容易應用和被病人接受。急性SCI患者的隨機試驗試驗得出的結論是,TTNS是可行的和安全的在住院康複中。29日此外,在研究結束時,參與者在幹預組逼尿肌壓力較低和更少的開發DSD與虛假的組相比,30.表明TTNS NLUTD的過程可能會改變。我們假設TTNS SCI後應用於急性期會阻止c纖維誘發膀胱反射的出現,從而NDO的發展,並避免UUT損傷和尿失禁。TTNS急性SCI (TASCI)旨在提供證據的臨床療效TTNS NDO作為一項預防措施,以及額外的洞察機製TTNS NLUTD的發展在SCI後的第一年。我們operationalised個隨機對照試驗以人群為基礎的研究在對SCI在瑞士專業康複。
方法和分析
這個協議遵循的標準協議項的建議:建議介入試驗(精神)語句(在線補充1)。31日
研究設計和設置
TASCI是一個全國性的、隨機、假對照、雙盲的臨床試驗調查TTNS在急性SCI患者的影響。32在住院康複幹預將留在瑞士四大科學中心之一(瑞士巴塞爾:康複巴塞爾,Nottwil:截癱的中心,錫安:倩碧romande de readaptation和蘇黎世:Balgrist大學醫院)。此外,TASCI是嵌套在初始群體的潛在瑞士脊髓損傷(SwiSCI)隊列研究。33
TASCI時間表(圖1)包括一個篩查和基線期從天5-39 SCI後診斷,其次是6 - 9周的幹預期結束時所有的3個月隨訪評估已經完成。三個後續訪問計劃:三個月訪問(91±10天),6個月訪問(182±10天)和12個月的訪問(365±10天)。1年post-SCI測量時間點被選為主要的結果變量,因為它代表了病人的情況是足夠穩定的時候開始考慮侵入性的治療方案。14額外的時間點選擇的機會最大化檢測治療效果,以及配合常規SCI患者的隨訪評估。
試驗流程圖。安全數據將被記錄在連續的基礎上整個時間參與者參加了這項研究。*額外的臨床評估目標泌尿和腸功能和症狀,神經係統結構和功能、性功能,痙攣狀態,功能獨立,生活質量和生物化學和分子生物標誌物的尿液、血液、糞便和膀胱組織中(膀胱活檢所需額外的同意)。* *組織形態學是基於膀胱活檢需要額外的同意。做,逼尿肌過度活躍;SCI,脊髓損傷;脛神經刺激TTNS,經皮的。
參與者
所有SCI患者承認在一個參與的康複中心篩查合格使用信息從他們的常規臨床檢查。包含和排除標準的完整清單,請參考表1。符合條件的患者當調查人員來到這裏然後或監督醫生獲得知情同意。英語翻譯的研究信息傳單和同意,宣言在線補充2。病人同意後進行額外的基線評估和隨機試驗證實了他們的資格。
隨機和盲
參與者被隨機分配與1:1比例TTNS verum或TTNS假刺激組,使用計算機生成的隨機排列塊列表與不同的塊大小。隨機列表顯示分層研究中心和主要預後指標,下肢運動評分(氨基酸)神經科學分類國際標準的評估。34預後模型表明,氨基酸測定SCI後40天內是一個可靠的預測控尿和完整的膀胱排空SCI後1年。35基於這個模型中,氨基酸的否決的< 12,12-37 > 37被選中,這對應於人群平均值估計的概率< 20%,20% -80%和> 80%控尿和完整的膀胱排空SCI後1年。35參與者的分配順序和部署中央協調,並通過數據庫軟件進行電子數據捕獲(搬運工)(研究)。36 37維護分配隱藏,隨機表將密碼保護,隻有訪問調查人員負責隨機和的應用TTNS幹預。
維持致盲的參與者,保健提供者和結果評估,參與者的時間參與這項研究,隨機和TTNS幹預將由訓練有素的運營商,不參與臨床管理。此外,verum和虛假TTNS支架是相同的在外觀方麵,應用程序和幹預持續時間和所有參與者獲得相同的信息。
幹預
商用數萬設備(ELPHA II 3000, CE認證,0543 FH服務,歐登塞,丹麥)是用於TTNS verum和虛假的幹預(圖2)。當前的頻率(20 Hz)和脈衝寬度(200μs)預編的。當前的振幅,可以設置在0和100 mA,手動調整為每個參與者在初始設置期間。每個TTNS會話開始籌備階段,參與者被要求躺在舒適的仰臥位和一個枕頭或毛毯放在腿的下部限製參與者的看法腳。根據預定的訂單四個電極放置在腳和小腿。上麵的第一個電極放置4 - 5厘米,4 - 5厘米內踝後。接下來的兩個電極放置在第五蹠趾關節,一個背骨,和一個在足底脂肪墊。最後一個電極放置遠端,和符合內踝的縱向拱腳(圖2)。在最初的測試階段的幾分鍾,感覺和運動閾值(如適用)評估,當前調整振幅和操作員是仔細觀察腳運動,也就是說,彎曲或範寧的大腳趾或任何其他運動反應。運營商可能重新定位電極優化電刺激裝置。後的正確定位電極已經被觀察驗證適當的運動反應,23刺激振幅降低submotor級別,定義為0.5 - -1.0 mA運動閾值以下。虛假的安裝,電纜插入1000Ω電阻允許電流幅值和改變顯示在設備上沒有為參與者提供電刺激。
經皮的脛骨神經刺激(TTNS)幹預。的照片TTNS設備,電纜和電極位置。(一)TTNS設備有兩個渠道,可以獨立調整。電極放置在指定的,標準化的順序(1 - 4)。(B)腳的側麵圖,顯示電極放置的背骨和足底脂肪墊第五蹠趾關節。(C)內側腳,近端電極放置4 - 5厘米,內踝後,以及縱向的足弓,遠端,並符合,內踝。
執行TTNS幹預30分鍾/天,5天/周,SCI後40天內開始,畢竟結束3個月隨訪評估已經完成(總幹預期:6 - 9周)。大多數的參與者預計將住院病人幹預期間,一個設置,用最大的參與者的依從性。TTNS幹預由指定的應用和培訓人員確保治療應用正確而致盲。此外,剩下的後續訪問所有四個標準化科學保健的一部分參與中心,限製了潛在的追蹤損失,並確保參與者接受必要的輔助治療。
參與者可以撤回研究協議時不是之後,出現的健康問題與可疑的鏈接刺激,如果嚴重的健康狀況/疾病進行了密集的門診治療或新住院有必要,同意撤回,或者如果檢測到懷孕。任何伴隨的治療和藥物的攝入將會仔細記錄,這樣的信息可用於二次分析。
結果
主要結果的發生是NDO危及UUT SCI後12個月,也就是說,在SCI後1年或更早時間點如果NDO治療是必要的。這一結果是一個複合測量包括:NDO振幅≥40厘米H2O確認尿動態調查期間;否則啟動NDO antimuscarinics治療和/或intradetrusor onabotulinumtoxin注射。尿動態將開始前進行TTNS (SCI後40天內),隨訪3個月,6個月和1年SCI後,或在任何更早的時間點是否有理由相信參與者發展NDO,開始前NDO治療。
二次結果(表2)選擇進一步評估TTNS幹預的影響,包括臨床結果,如微分變化在附近地區和腸功能和症狀,性功能,神經功能以及功能獨立和生命質量。此外,微分的評價大腦和脊髓功能的改變以及皮質脊髓的完整性和生物標誌物的尿液、血液、糞便和膀胱組織還將提供洞察的作用機製的底層TTNS幹預。所有次要結果還可用於更好地理解SCI後NLUTD的發病機製。收集的信息將提供一個詳細描述的疾病,並在可能的情況下,通知預後建模和解決因果關係問題。最後,不良事件將被記錄的時間研究中參與者的招生評價TTNS的安全。表2顯示了二級結果測量工具的概述和評估周期,和二級結果參數詳細列出在線補充3。
一般來說,評估結果在篩選和基線管理的三個後續訪問(圖1)。是一個例外的膀胱活檢,將在基線和6個月的隨訪中,隻有額外的同意。此外,在幹預期間,參與者將完成一些調查問卷每周一次,膀胱和腸道日記每隔兩周。退出研究隨時可能發生如果治療NDO表示。如果撤軍時,所有的研究應該盡可能執行完成評估。此外,這次審判是嵌套在SwiSCI隊列研究,因此觀察參與者將繼續通過隊列研究TASCI結束後。SwiSCI可以提供長期的、開放的結果數據關於發病率,活動和參與(如勞動力市場參與),生命質量和壽命。
樣本大小
無恥的騙局中自發的成功比例0.15,23114名參與者(57 verum 57騙局)需要包括檢測0.25的比例的不同參與者發展NDO,從而正確地拒絕零假設的概率(權力)0.8。與測試相關的錯誤概率的零假設是0.05。自主要的結果變量是二進製,樣本量分析包括連續性校正,以避免錯誤的通貨膨脹。
使用前瞻性收集的數據的初始群體SwiSCI年2014 - 2016年,應用的修改版本TASCI包含/排除標準,共有193個符合條件的患者3年期間預計招聘TASCI的時期。預計招聘率達到66%,這意味著必要的114名參與者在3年內可以包含。預計參加人數每中心在研究期間20巴塞爾Nottwil 42, 13錫安和39蘇黎世。此外,這些數據意味著參與者撤回或輟學可以取代。
數據收集和管理
所有調查人員負責完成和正確的數據輸入。數據將被記錄在使用一個基於互聯網的電子病例報告形式,安全database-REDCap,36 37實現良好的臨床實踐(GCP)需求和托管Balgrist大學醫院。參與者將被分配一個獨特的識別號碼,和個人數據(如名稱)並不是進入的主要研究數據庫。將確保保密限製訪問試用數據庫隻有一個最小的人數,和之前的pseudonymisation數據分析。數據庫包括內置的質量控製機製,如range-restricted數據錄入和缺失數據的識別。監控係統顯然表明,預計後期評估或失蹤。此外,每個數據集執行手動檢查後關閉,標記為完成,首先研究助理在研究網站,然後通過研究協調員。
統計分析
主要分析將意向性治療分析。主要和次要結果的一般統計方法包括基本的描述性統計和多元回歸分析。連續變量將測試正常,顯示為手段和SD或中位數和範圍;分類變量將顯示頻率和比例。多元回歸技術將被用來控製可能產生混淆的分配不均基線參數在試驗武器,以及係統在個隨機對照試驗地層變化的結果,也就是說,中心和氨基酸。縱向分析技術(如混合效應模型,結構方程模型對經濟增長和比較模型)將用於占重複措施,促進time-updated協變量調整和適當的造型趨勢對時間。
主要結果的發生NDO危及UUT 1年SCI後的反應是一個二進製變量,將描述使用比例為95%二項式獨聯體和使用邏輯回歸分析,從而表達治療效果大小作為口服補液鹽(CIs)為95%。敏感性分析將包括比較分析評價TTNS的影響在早期退出或早產的風險端點(< 1年)。協議不、提前支取和追蹤損失將檢查和用於通知按方案敏感性分析。子群分析分層問題或學習中心可能如果找到一個intervention-subgroup交互,執行這些分析的理解可能是動力不足。在這種情況下,數據被用於一個觀察結果上下文,通常預後檢查或NLUTD病因學,因果宣稱將支持的一個基本理論框架。
多個參數將在適當的時候使用占缺失數據的預測變量。38模式混合模型可能適用於地址丟失的結果數據缺失數據的不同場景的過程。39靈敏度分析將被用來評估選擇歸咎策略的魯棒性。任何破壞後的敏感性分析添加盲人(因果敏感性分析)將很清楚鑒別試驗報告。
沒有臨時分析計劃。如果檢測到嚴重的臨床或神經惡化在多個主題,或者在研究監測委員會的建議後嚴重不良事件,這項研究將暫停,直到全麵安全檢查已經完成。如果試驗暫停或停止,臨時將進行分析。
質量保證和安全監督
監測將會由單位Balgrist大學醫院的臨床研究和應用研究。監控訪問會發生在每一個研究研究的網站開始之前,三個月後隨訪評估已經完成第一個參與者,然後每年之後,最後收尾結束訪問研究。網站訪問資格和起始(s)將確保研究網站適當的設施和人員,人員可以根據協議進行研究。例行拜訪重點源文檔驗證,特別是文檔相關資格,同意,關鍵參數,結果,確保文檔和報告的不良事件發生在符合所有的法律,道德和特定於協議的要求。
病人和公眾參與
反饋幹預過程得到患者和健康誌願者在試點階段細化研究和使用協議。所有的參與者將獲得每年更新研究簡報。
道德和傳播
道德
TASCI將按照協議和原則包含在當前版本的赫爾辛基宣言,GCP指南發布的我(國際會議上統一技術要求注冊藥品對人類使用),歐洲監管醫療器械2017/745和ISO標準14 155和ISO 14971,瑞士法律和瑞士監管機構的要求。研究已通過瑞士倫理委員會西北/中央瑞士,瑞士沃州倫理委員會和瑞士蘇黎世倫理委員會(2019 - 00074)和已經注冊ClinicalTrials.gov (NCT03965299)。倫理委員會和監管機構將獲得年度安全臨時報告,了解研究結束。所有調查員將尊重參與者的機密性,並遵守瑞士聯邦數據保護法案。沒有利益衝突。
傳播
這項研究結果將發表在開放獲取的同行評議期刊,作者將根據定義的國際醫學期刊編輯委員會的建議。所有的人都希望發布使用TASCI數據必須提交一份項目計劃TASCI指導委員會批準的數據公布前進行分析。數據集和統計編碼將被存入一個公共存儲庫,隻要參與者的隱私不會受到損害。結果將會在會議的相關社會如美國泌尿協會、Deutschsprachige Medizinische法理社會皮毛Paraplegie,歐洲泌尿外科協會,國際社會自製,國際Neuro-Urology社會和國際社會脊髓。此外,這些社會提倡將被用作平台的實現在日常臨床實踐和研究結果納入臨床指南。人之間的傳播與科學將通過通訊Paraplegie Paracontact以及網絡媒體。
討論
TASCI是第一個隨機對照試驗研究的功效TTNS在預防急性SCI後NDO的發展。它代表一個過渡NLUTD管理方法從治療預防疾病本身的表現問題。參與者的結構化後續可能會進一步通知臨床實踐,例如,提供急需的證據的時間關鍵的考試。此外,將“研究性”二次結果將提供數據可能闡明機製neuromodulatory治療,直到現在,本質上是一個黑盒子。此外,二級結果數據可以加深理解的自然軌跡NLUTD SCI後第一年發展。這個試驗的最後一個潛在的好處是,它采用多學科的方法,以最大化的機會識別和理解neuromodulatory治療的潛在的預防效果。必要的專家之間的協作neurourology,神經科學,科學、康複醫學、基礎和轉化研究,生物統計學提高研究的整體質量和促進未來的協作努力。
治療的成功開發,防止NDO SCI後將是一個巨大的成就,特別是沒有治愈,隻有管理的後果。一個有效的預防措施可以消除終身問題與科學有關,降低勞動力參與障礙和提高生命質量,同時減少終身醫療成本。因此,TASCI代表一個重要和及時的個隨機對照試驗有可能徹底改變臨床實踐,以及關於神經調節機製提供概念上的洞察力,和NLUTD遵循科學的發展過程。
試驗狀態
這份出版物是基於版本2的TASCI協議日期為2019年10月29日。招聘正式開始於2019年6月19日。審判的預計結束日期是2024年6月30日和招聘的病人正在進行。提交的時間,暫時中斷招聘由於COVID-19大流行是一個可能性,在擴展中斷的情況下,可能需要調整時間表。
確認
作者感謝TASCI研究小組的所有成員的支持。他們感謝所有的受試者參與試驗。
引用
腳注
VB, MDL和CEA是共同第一作者。
貢獻者TMK首席調查員,負責監督審判。交流、JP MWGB TMK研究π,負責研究概念和獲得資金。XJ, SM,摩根大通和TMK網站π。研究TASCI指導委員會由ππ和網站。MDL和SvdL審判協調員。所有作者貢獻的發展方法和研究協議,將為收購,分析,和/或解釋的研究數據。VB、MDL東航,嗯,調頻,SAS, MS, CS, SvdL TMK開發和測試TTNS幹預協議。MDL,業務單位、GD PF,嗯,調頻,MS, SAS SvdL, AC和TMK發達的神經生理學和核磁共振成像過程。VB提供的臨床專業知識、SBa MB, PF,科幻,噩,MH-G, XJ,可,噢,EL,嗯,SM, NP, DP, HS, MS, KS,, CT, JW,之後,AC,摩根大通和TMK。轉化研究提供了專業的實驗室,SMB,疾控中心,KH,公裏,AMS和JS。 CEA, LMB and MWGB provided statistical expertise. VB, MDL, CEA, MWGB and TMK drafted the manuscript. All authors reviewed and revised the manuscript before submission and approved its content.
資金這項工作是由瑞士國家科學基金會資助,資助數量:33 ic30_179644 SNSF。啟動資金是由瑞士截癱的提供基礎。
免責聲明資助機構都沒有(或將會)在研究設計中的作用;收集、管理、分析和解釋數據;報告的寫作;或決定提交出版的報告。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。是指部分進一步了解細節的方法。
病人同意出版獲得的。
出處和同行評議不是委托;同行評議的倫理和資金審批之前提交。