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介紹花生過敏引起的過敏性反應依然是危及生命的最常見原因。目前還沒有有效的長期治療。有一個迫切需要明確的治療提高生活的質量,防止死亡。過敏原口服免疫療法(OIT)是一種有前途的方法,這是有效地誘導的脫敏;然而,OIT誘導持續反應遲鈍(超自然)的能力有限。我們曾表明,小說組成的組合益生菌治療乳杆菌花生和花生OIT CGMCC 1.3724(益生菌口服免疫療法(PPOIT))是在誘導蘇非常有效,與效益持續4年治療後停止在大多數最初的治療反應。在這裏,我們描述了協議IIb階段多中心,雙盲,隨機,對照試驗(PPOIT - 003)與雙主要目標評估的有效性在誘導PPOIT蘇(評估治療後8周戒煙)與安慰劑比較治療和花生OIT孤獨,與花生過敏的孩子。
和分析方法200年1到10歲的兒童與當前花生過敏確認失敗的雙盲安慰劑對照研究食品挑戰(DBPCFC)篩查將招募從三叔在澳大利亞兒科醫院。有三個幹預arms-PPOIT、花生OIT單獨或安慰劑。幹預措施進行每天一次的18個月。雙重主要結果:(1)兒童的比例達到8周蘇PPOIT組和安慰劑組,(2)兒童的比例達到8周蘇PPOIT組與OIT組。
道德和傳播這項研究已經被人類研究倫理委員會批準在皇家兒童醫院(HREC 35246)和兒童和青少年衛生服務(該公司2543)。結果將發表在同行評議期刊在國際會議通過展示和傳播。
試驗注冊號碼ACTRN12616000322437。
- 過敏
- 兒科
- 臨床試驗
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
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本研究的優點和局限性
這是第一個雙盲安慰劑對照隨機試驗研究益生菌和花生口服免疫療法的有效性(益生菌花生口服免疫療法(PPOIT))在誘導的脫敏或持續反應遲鈍(超自然)花生過敏的兒童相比,口服免疫療法(OIT)。
所有參與者將進行雙盲安慰劑對照研究食品挑戰進入確認花生過敏的診斷。
蘇的主要結果是評估花生消除8周後,超過大多數OIT試驗發表的。
監測病人在後處理階段將提供新的信息安全事件與蘇(隨意花生攝入),脫敏(每日花生劑量)和避免過敏原。
花生測量皮膚針刺試驗,花生和花生組件特定的IgE和特定IgG4條目,在研究結束治療,8周治療後,12個月治療後將提供信息免疫變化與PPOIT或OIT和蘇,脫敏或過敏。
介紹
背景
食物過敏的患病率在兒科人口已上升近幾十年來成倍增長。現在影響8%1的兒童和10%的嬰兒,2食物過敏是一個重大的公共衛生問題在西方國家。3 4花生過敏影響2%的兒童,通常是終身的。5 - 7此外,花生過敏反應的最常見原因之一8和死亡9 - 11從食物過敏。
目前還沒有有效的長期治療修改自然食物過敏史。管理包括避免食品而言,提供一個腎上腺素自我注射器在某些情況下,過敏症狀的早期識別和啟動適當的緊急治療。偶然攝入很常見,導致頻繁,有時嚴重的反應。12日13不可預測性的症狀無意攝取健康相關的生活質量造成嚴重的心理壓力,減少對患者和他們的家庭。14最終目標是開發免疫調節策略目標變應性疾病的潛在免疫失調引起一個寬容的國家,允許個人安全攝取食物過敏在持續的基礎上。
雖然確切的機製還不完全清楚,從廣義上講,開發和維護口腔寬容似乎是一個活躍的和抗原的免疫反應,取決於:(a)暴露於過敏原誘發一個有濃度過敏原特異性免疫反應和(b)的初始過敏原演示環境免疫環境的優化有利於監管免疫反應。因此,邏輯考慮兩大因素在治療和預防策略。這是我們治療方法的基礎,包括政府的過敏原(花生口服免疫療法(OIT))和一個輔助免疫反應修飾符(IRM),下麵將進一步討論。迄今為止,大多數食品過敏原免疫療法的研究已經集中交付,沒有IRM有關。15日16
寬容可以被定義為永久食物抗原免疫反應遲鈍的狀態,不需要任何持續的食品接觸。17由於評估永久“寬容”是困難的臨床試驗的時間框架內,18誘導能力的持續反應遲鈍(超自然)作為替代措施的長期保護食品免疫治療研究。蘇被定義為能夠容忍食物經過一段時間的避免至少幾周或幾個月,被認為反映了潛在的過敏反應的重定向公差。蘇是衡量雙盲安慰劑對照的最佳食品挑戰(DBPCFC),花生蛋白的累積劑量相當於所需量診斷或排除花生過敏的臨床表現至少幾周後停止治療。19另一個結果,可以實現食品免疫療法的脫敏,定義為一個瞬態反應閾值,隻有保持持續增長和定期接觸過敏原。脫敏效應細胞/肥大細胞激活的差別反映了對這些沒有重定向潛在的過敏反應。
OIT已經擁有了強烈的興趣作為一個潛在的食物過敏治療。OIT已表現出持續誘導的脫敏高比例的參與者;然而,蘇OIT誘導效果似乎不大。15 20很少有研究對花生OIT後蘇。第一個不受控製的開放研究的花生OIT(維持劑量125毫克花生蛋白22個月)報道蘇治療兒童的13% (3/23)。21第二個不受控製的研究(4 g花生蛋白為5年)報道蘇OIT-treated 31%(12/39)的患者通過意向處理分析(ITT)(由/協議分析)或50% (12/24)。18因為沒有對照組在這些研究中,很難確定受益OIT超過自然分辨率可以發生在~ 20%的兒童在5年。5日22第三項對照研究花生OIT (4 g花生蛋白2年)43例5到45歲的蘇報道OIT組的30.4%(7/23)與0%(0/20)的患者的控製。23唯一的雙盲,隨機,安慰劑對照試驗的花生OIT24蘇作為評估結果隨機120花生過敏患者(7 - 55歲)接受:(1)花生OIT(104周維護4 g)其次是花生中止(peanut-0, n = 60),(2)花生OIT(104周維護4 g)其次是每天300毫克花生(花生- 300 n = 35)或(3)燕麥麵粉104周後跟避花生(安慰劑組,n = 25)。所有參與者隨訪3年(156周)。DBPCFC進行周104、117、130、143和156年。蘇的速度(定義為那些通過104年和117年兩個星期的挑戰)peanut-0組為35%(21/60),而安慰劑組為4%。24這些研究表明,雖然OIT可以誘導蘇在某些病人,效果似乎是有限的。
患者“脫敏”(沒有證據表明SU)仍對過敏原的過敏反應的風險,包括以前耐受劑量,盡管繼續定期接觸過敏原。研究表明,孩子脫敏OIT經驗後過敏反應,包括過敏反應需要腎上腺素治療,比如果他們繼續更頻繁避免傳統食品管理策略。25 - 28這突出識別有效的免疫調節治療的重要性,可以誘導蘇或寬容,預計將提供更大的利益和安全比是通過食物過敏患者的脫敏。
我們假定IRM可能增強過敏原OIT能力誘導蘇和寬容。IRM是耐受性的類化合物,通常是微生物來源、作用於調節免疫反應的抗原遞呈細胞通過模式識別受體,包括toll樣受體。一個特征明顯IRM益生菌乳杆菌GG,證明體外和體內免疫調節作用支持口服耐受的收購,包括T監管和Th1細胞因子反應的誘導。29-32此外,口服合並施打l。喂食GG與抗原可以增強抗原IgA的反應,這也被認為是促進口腔寬容。33 34
在具有裏程碑意義的先驅研究當前試驗中,我們報道了第一個隨機對照試驗(RCT)35評價益生菌的組合l。喂食CGMCC 1.3724(這是遺傳的l。喂食GG)益生菌和花生一起OIT(益生菌花生口服免疫療法(PPOIT))。35六十二花生過敏的兒童被隨機接受PPOIT或安慰劑為18個月。益生菌l。喂食CGMCC 1.3724管理作為一個固定的每日劑量(2×1010cfu),而花生OIT每天接觸花生蛋白質從低劑量和增加維持劑量的2 g花生蛋白質。蘇被DBPCFC評估執行4(±2)周後停止治療。百分之八十二的蘇PPOIT-treated參與者實現花生相比隻有3.6%的安慰劑治療的孩子。PPOIT治療也與降低花生SPT和特定的IgE(鍺矽),並增加花生特定IgG4 (sIgG4),表明花生調製潛在的過敏反應。此外,PPOIT被證明是持久的臨床效益,70%的兒童PPOIT-treated實現蘇蘇的治療還有challenge-confirmed治療結束後4年,(由DBPCFC進行評估後8周的花生消除)。36由於物流原因,這個初步研究沒有比較PPOIT OIT孤單。擁有證明PPOIT是高度有效地誘導持久蘇在花生過敏的孩子,現在必須檢查是否結合PPOIT治療誘導蘇比花生OIT更有效,因此確定益生菌IRM確實提供好處超過花生OIT孤單。還需要確認前麵的結果在一個更大的多中心隨機試驗。
本文報道研究協議IIb階段多中心,雙盲安慰劑對照隨機試驗評估的有效性在誘導PPOIT蘇相比安慰劑和花生OIT孤單。
的目標是
主要目標
比較兒童的比例達到8周蘇PPOIT和安慰劑組。
比較兒童的比例達到8周蘇PPOIT和OIT-treated組。
二級目標
比較兒童的比例達到8周蘇(OIT傳遞T1和T2挑戰)和安慰劑組。
比較兒童的比例達到完全的脫敏治療結束時(通過T1挑戰)(1)PPOIT與安慰劑;(2)PPOIT與OIT;(3)OIT和安慰劑。
花生蛋白的總累積劑量比較容忍在治療結束後的T1挑戰(1)PPOIT安慰劑;(2)PPOIT與OIT;(3)OIT和安慰劑。這將決定容忍總劑量部分脫敏(那些沒有實現完全的脫敏)和過敏的參與者。
比較兒童的比例正在吃花生在他們的飲食治療結束後12個月(1)PPOIT安慰劑;(2)PPOIT與OIT;(3)OIT和安慰劑。
比較花生皮膚針刺試驗(SPT)和花生和花生組件(汞燈和sIgG4水平的治療,在治療後8周和12個月在PPOIT OIT和安慰劑組;並與蘇檢查他們的相關性。
評估PPOIT的安全性和耐受性。
勘探目標
年底比較生活質量治療和12個月後PPOIT, OIT和安慰劑組。
確定成本效益PPOIT OIT與安慰劑比較實現蘇而言,完整的脫敏和生活質量變化在治療後12個月。
和分析方法
研究設計
護身,多中心,隨機(2:2:1),分層(由研究網站,年齡和SPT)、盲法、安慰劑對照,與這些相應平行的組織優勢
PPOIT =益生菌和花生OIT每天18個月。
OIT =益生菌安慰劑和花生OIT每天18個月。
安慰劑=益生菌安慰劑和OIT安慰劑每天18個月。
研究背景
這是一個多中心研究在三個兒童醫院在澳大利亞墨爾本皇家兒童醫院(RCH)在珀斯兒童醫院(PCH) Nedlands,和婦女兒童醫院(需)在阿德萊德。這些參與者是從過敏部門達成的三級醫院和社區媒體。
起始和updosing免疫療法將在醫院/臨床研究機構進行護理和醫護人員在食品的性能挑戰,OIT和管理的過敏反應。臨時劑量的OIT在家會管理。
所有參與者都將提供一個過敏行動計劃和一個EpiPen / EpiPen Jr,和教育管理的過敏反應(標準治療花生過敏)。如果發生反應,他們將遵守速發型過敏反應的行動計劃,並通知待命研究人員在當地的網站。
參與者和合格標準
二百名兒童,1到10歲,與當前花生過敏DBPCFC確認研究篩選。參與者將隨機PPOIT (n = 80), OIT (n = 80)或安慰劑(n = 40)。
參與者資格成立之前報名和隨機。
入選標準
研究參與者的資格是否符合所有標準如下:
1到10歲的兒童。
> 7公斤(重量認為是安全管理的一個EpiPen Jr)。
確認診斷花生過敏所定義的一個失敗DBPCFC花生和積極的SPT或鍺矽在篩選花生訪問(積極的SPT被定義為福利大小≥3毫米和積極的鍺矽被定義為> 0.35誇/ L)。
排除標準
研究參與者沒有資格是否符合下列標準:
曆史上嚴重的過敏反應(如定義為持續低血壓,崩潰,失去意識,持續缺氧或者需要超過三個劑量的腎上腺素肌內或靜脈注射腎上腺素注入管理過敏反應)。
在研究入口DBPCFC嚴重過敏反應。
在1秒用力呼氣量(FEV1預測在休息和FEV) < 85%1/ FVC(用力肺活量)≤85%靜止或持續的慢性持續性哮喘(按國家哮喘委員會指南)。
基礎疾病(如心髒病),增加的風險與過敏反應有關。
使用β受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑製劑。
炎症性腸道條件、留置導尿管、胃造口術,職業,post-cardiac和/或胃腸道手術,危重和那些需要長期住院或其他條件,可能會增加probiotic-associated膿毒症的風險。
已經服用益生菌補充劑在過去6個月(不包括公式)。
對安慰劑DBPCFC組件在研究條目。
收到其他食品免疫療法治療前12個月。
目前免疫調節療法(包括過敏原免疫療法)。
過去或當前重大疾病,認為網站的調查可能影響病人的參與研究的能力;例如,參與者的風險增加。
患者,在網站的意見調查員,無法按照協議。
另一個家庭成員已經參與試驗(保持安全和致盲)。
病人招聘,學習過程和數據收集
試驗的開始日期是2016年7月4日,計劃結束日期是2020年10月。
同意程序
參與者被確認為可能適合參與研究和他們的父母將會發送一個信息聲明和同意書,RCH批準和本地站點人類研究倫理委員會(HREC)和研究治理辦公室。
全麵研究之前報名和采集任何進一步的一些具體的個人信息或執行任何一些具體程序(如篩選DBPCFC),簽署了同意書將獲得家長或監護人的參與者。隨機和招生將衝感應前1周訪問(起始的研究治療)。高峰感應訪問可能會被推遲到3個月後檢查訪問。
隨機和隱藏機製
參與者將登記和隨機感應,前1周和3個月內篩選約會。隨機將PPOIT, OIT或安慰劑組,分配比例為2:2:1。將分層隨機研究網站(RCH PCH,需了解),按年齡(1到5年;6到10年)和花生SPT福利大小(≤10毫米;> 10毫米)。以年齡和SPT福利大小分層數據分析是必要的,因為年輕和較小的SPT大小與自然決議的可能性更大。每個研究站點將有自己的隨機列表按年齡分層和花生SPT福利的大小。隨機將隨機排列的可變長度的塊。一個獨立的統計學家在臨床流行病學和生物統計學單元(宿務)默多克兒童研究所(MCRI)將提供隨機安排醫院藥房在每個站點上。
參與者將建立資格入學前和隨機。獨特的篩選號碼將被分配給每個參與者自願的參與者進行研究之前篩選。研究參與者被確認為合格後訪問(包括未能篩選DBPCFC)會有個約會了拉什歸納和研究人員將通知參與者的藥劑師資格報名和隨機。
參與者將被加入到試驗嚴格順序確定其入學資格。隨機和招生隻會被執行前1周高峰Induction-a小數量的參與者在研究篩選可能有資格獲得這項研究決定不再繼續研究挑戰,匆忙之間的感應。
藥劑師將分配下一個可用的唯一參與者的適當的隨機號層使用隨機名單並通知審判人員的數量。這個隨機的數字將被記錄在參與者的CRF(病例報告形式)。藥劑師將準備參與者的分配研究治療和標簽的參與者的隨機數字。參與者,結果評估,其他研究人員,治療臨床醫生、研究人員和統計分析師將盲治療分配。
益生菌(或安慰劑)和花生(或安慰劑)OIT方案
感應訪問(T0)天的1
在這個階段,參與者將獲得一劑2×1010cfu喂食GG或安慰劑之後通過增加劑量的花生(或安慰劑)OIT,到達最後一個劑量的12毫克的花生蛋白或安慰劑(花生蛋白質累積劑量24毫克或安慰劑)。
參與者完成衝協議沒有反應就開始積累階段的日劑量25 mg花生蛋白質或安慰劑後當天匆忙感應。然而,如果一個參與者的反應劑量高峰感應,衝進度將會停止,他們將立即開始積累階段的劑量低於reaction-eliciting劑量開始後的第二天衝感應。
建設階段
在建設階段,每日劑量的花生OIT(或安慰劑OIT)將增加每2周直到到達的維持劑量2000毫克。每個劑量增加將在醫院進行醫學監督管理。
參與者還將固定劑量的2×1010cful。喂食GG或安慰劑OIT前每天一次治療。
父母會保持每天的日記記錄的劑量,合規,反應研究產品和任何治療反應在整個期間的管理研究。
維護階段
在這個階段,參與者將每日劑量的2 g花生蛋白質或安慰劑和每日劑量的2×1010cful。喂食GG或安慰劑,直到完成共有18個月的治療。
臨床端點
主要終點
持續unresponsiveness-time點T2
蘇將評估DBPCFC停止研究治療8周後執行。DBPCFC程序將檢查訪問中描述的一樣。隻有那些參與者通過脫敏DBPCFC在蘇DBPCFC T1訪問將繼續在T2的訪問。蘇被定義為通過T1和T2 DBPCFCs。
二次端點
Desensitisation-time點T1
將評估脫敏DBPCFC執行的最後一天,治療後1天(時間點T1)。參與者通過T1 DBPCFC將被認為取得了動心。
花生攝入和T3 reactions-time點
花生攝入和對花生的反應將被記錄在參與者的日記T1和T3之間的期間。參與者/父母將給後續的日記的T1(如果參與者失敗T1 DBPCFC)或T2(如果參與者通過T1 DBPCFC)記錄反應花生或其他食品,還有花生消費。參與者提供說明花生攝入/避免基於他們的治療結果:(1)參與者實現蘇治療結束時將指示將花生納入飲食隨意,(2)參與者實現動心沒有蘇將指示開始每天攝入1至2花生同時保持避免攝入其他花生,和(3)參與者仍然對花生過敏會建議繼續嚴格避免花生在他們的飲食。參與者/父母將保持日記從T1 / T2、T3和收集的數據將參與者的日記T3的訪問。
研究結果
主要的結果
參與者的比例與8周蘇(T1和T2通過挑戰)PPOIT和安慰劑。
參與者的比例與8周蘇(T1和T2通過挑戰)PPOIT與花生OIT。
二次結果
參與者的比例與8周蘇(T1和T2通過挑戰)花生OIT和安慰劑。
參與者的比例達到完全的脫敏(通過T1 DBPCFC) PPOIT與安慰劑,PPOIT與OIT OIT和安慰劑。
累積劑量容忍在T1 challenge-determined通過執行DBPCFC(累積劑量低於reaction-eliciting劑量如果有反應;或總累積劑量如果沒有挑戰的反應):(1)PPOIT安慰劑;(2)PPOIT與OIT;(3)OIT和安慰劑。
比例的參與者在他們的飲食吃花生沒有反應在停止治療後12個月:(1)PPOIT安慰劑;(2)PPOIT與OIT;(3)OIT和安慰劑。
花生SPT福利變化大小在結束治療,8周和12個月結束後治療:(1)PPOIT安慰劑;(2)PPOIT與OIT;(3)OIT和安慰劑。
改變免疫措施(鍺矽和sIgG4)的治療,8周和12個月結束後治療:(1)PPOIT安慰劑;(2)PPOIT與OIT;(3)OIT和安慰劑。
花生SPT福利變化之間的相關性大小和蘇末治療,8周和12個月結束後治療:(1)PPOIT安慰劑;(2)PPOIT與OIT;(3)OIT和安慰劑。
變化之間的相關性免疫措施(鍺矽和sIgG4)和蘇末治療,8周和12個月結束後治療:(1)PPOIT安慰劑;(2)PPOIT與OIT;(3)OIT和安慰劑。
在PPOIT治療誘發的不良事件的發生率和嚴重程度,OIT和安慰劑組。
花生的攝入量(意外或故意)治療的結束治療後的12個月。
對花生的反應從治療治療後的12個月。
探索的結果
的生活質量得分在12個月的治療和治療結束後:(1)PPOIT安慰劑;(2)PPOIT與OIT;(3)OIT和安慰劑。
成本/蘇,完整的脫敏和質量調整生命年獲得12個月的治療。
研究概述中描述圖1。
研究大綱。DBPCFC、雙盲安慰劑對照食物的挑戰;m個月;OIT,口服免疫治療;生命質量,生活質量問卷;SPT、皮膚刺痛測試。
研究訪問
T0訪問
下麵的評估將在第一天衝感應進行訪問(T0):
過敏反應問卷。
生命體征(血壓、脈搏、呼吸和溫度)。
肺量測定法(所有的孩子在8年)。
體重/身高。
父母在家裏收集的糞便樣本()。
速發型過敏反應的教育。
分配參與者的日記。
速發型過敏反應行動計劃和EpiPen規定。
分發OIT。
建設階段訪問
下麵的評估將在這些訪問:
過敏反應問卷。
生命體征(血壓、脈搏、呼吸和溫度)。
體重/身高。
速發型過敏反應的教育。
評估參與者的日記。
收集研究治療合規審查。
分發OIT。
審查和伴隨的藥物不良事件。
維護階段訪問
下麵的評估將在這些訪問:
過敏反應問卷。
生命體征(血壓、脈搏、呼吸和溫度)。
體重/身高。
速發型過敏反應的教育。
評估參與者的日記。
提供糞便收集罐和指令在T1(集合)。
收集研究治療合規審查。
分發OIT。
審查和伴隨的藥物不良事件。
T1訪問
將會有一個訪問研究18個月(T1,結束治療)的脫敏的評估。
下麵的評估將在這進行訪問:
病史。
過敏反應問卷。
生命體征(血壓、脈搏、呼吸和溫度)。
肺量測定法(所有的孩子在8年)。
體重/身高。
父(s)完成食物過敏Life-Parent形式(FAQL-PF)的質量。
SPT(花生、雞蛋、牛奶、腰果、杏仁、開心果、榛子,塵蟎,和積極的和消極的控製)。
速發型過敏反應的教育。
評估參與者的日記。
收集研究日記和分發新的日記一旦過敏狀態。
收集研究治療合規審查。
審查和伴隨的藥物不良事件。
DBPCFC。
血液和糞便樣本(父母在國內收集的糞便樣本)。
提供糞便收集罐和指令(T2)集合。
T2訪問
將會有一個訪問20個月(T2, 8周後T1)蘇的評估。
下麵的評估將在這進行訪問:
病史。
過敏反應問卷。
生命體征(血壓、脈搏、呼吸和溫度)。
肺量測定法(所有的孩子超過8年)(隻有通過T1 DBPCFC)。
體重/身高。
SPT(花生、雞蛋、牛奶、腰果、杏仁、開心果、榛子,塵蟎,和積極的和消極的控製)。
速發型過敏反應的教育。
評估參與者的日記。
收集研究日記和分發新的日記一旦過敏狀態。
審查和伴隨的藥物不良事件。
DBPCFC(隻有通過T1 DBPCFC)。
血液和糞便樣本(父母在國內收集的糞便樣本)。
*參與者≤3歲,血壓將醫務人員的自由裁量權。
6個月治療後的電話
以下將進行評估:
過敏反應問卷。
T3訪問
T3訪問將12個月治療結束後進行(T1)。訪問期間,花生花生攝入和反應在治療結束後的12個月裏將被記錄下來。
研究過程
雙盲安慰劑對照食品的挑戰
每個DBPCFC將包括兩個部分進行兩天的時間裏,彼此在1周內完成的,至少24小時。花生或安慰劑的累積量粉服用9.9克(相當於4950毫克的花生蛋白)(表1)。劑量將會在15分鍾的間隔,如果參與者沒有反應符合一個預定義的停止標準(箱1前麵的劑量。參與者將觀察到的至少2小時後食物的挑戰,將出院回家如果沒有不良反應。
停止DBPCFC標準
有下列目標的跡象發生在2小時內的攝入:
三個或更多並發非接觸性蕁麻疹堅持至少5分鍾。
口周的,眶周的或麵部angio-oedema。
嘔吐(不含咽反射)和/或腹瀉。
持續咳嗽(不僅僅是間歇性和瞬態喉嚨結算),喘息(音響(沒有聽診器)或用聽診器聽診),改變聲音,喘鳴,呼吸困難和長期的打噴嚏/持久rhinorrhoea(持久性定義為三個或三個以上劑量或超過40分鍾)。
崩潰,低血壓(ViCTOR圖表)。
DBPCFC將分類為:
'失敗'如果有反應到花生組件,沒有反應安慰劑組件(藥房隻能un-blind a和B部分的內容兩個部分完成後,提供參與者失敗了而不是一部分的另一部分DBPCFC)。
“通過”如果A和B兩部分完成的挑戰沒有反應。A和B是一部分的內容不是un-blinded。
“不確定”如果參與者反應兩部分A和B (A和B部分的內容將不會被un-blinded)或者參與者對安慰劑反應組件而不是活性成分。
嚴重程度評分為過敏反應是基於美國國立Health-National過敏與傳染病研究所(NIH NIAID)財團為食物過敏Research-specific分級係統過敏反應。37
皮膚針刺試驗和實驗室測試
篩選的時候訪問以及治療結束(T1), 8周後(T2)和12個月(T3)治療,20毫升的血液將收集的測量(汞燈和sIgG4整個花生和花生組件(Ara h 1, Ara h 2和Ara h 3)由ImmunoCAP (Phadia AB,烏普薩拉,瑞典)。等離子體和外周血單核細胞將被孤立和存儲在−80°C或液態氮探索性免疫研究。
SPT對花生、雞蛋、牛奶、腰果、杏仁、開心果、榛子、塵蟎,積極的和消極的控製將在同一倍進行采血。
糞便樣本在不同時期也將收集並存儲在未來微生物研究−80°C。
參與者合規
參與者將被要求把他們的研究藥物對每個研究訪問。合規將由父母監控的日記記錄以及治療膠囊/浴缸瓶返回內容的數量和重量。
不良事件報告
不良事件記錄從簽署同意到8周後的最後劑量研究產品在參與者的日記。參與者可以在日記中記錄任何問題或不良事件回顧在每個研究訪問。將評估因果關係研究醫生,使用以下類別:無關,可能是相關的,可能相關,可能相關。不良事件的嚴重程度的評估和分類根據事件是否過敏反應或非過敏性反應。如果副反應是過敏反應,嚴重的事件將被基於標準改編自NIAID財團食物過敏Research-specific分級係統過敏反應。對於所有其他不良事件(即事件不過敏反應),事件的嚴重性將分類根據國際委員會統一技術要求藥品對人類使用(我)的指導方針。
統計方法
樣本容量和功率計算
研究樣本大小將200名參與者,隨機分配在2:2:1比率PPOIT (n = 80), OIT (n = 80)和安慰劑(n = 40)。因為該研究旨在評估兩個主要治療比較,層次固定順序的測試策略將被用來維持一個全球研究第一類誤差為5%。
第一治療比較,PPOIT與安慰劑,我們保守估計占60%的參與者將實現蘇PPOIT基於我們之前個隨機對照試驗的結果;35和解決花生過敏的自然失業率是保守假定等於或低於15%。35應用比例2:1隨機PPOIT和安慰劑的手臂,樣本大小(n = 70和n = 35將為> 99%力量提供雙尾皮爾遜χ0.05顯著性水平2蘇測試來檢測之間的差異60% PPOIT組和安慰劑組的15%。
第二治療比較,PPOIT與OIT,試點研究花生OIT蘇報道在30%的參與者。23樣本大小為n = 70 PPOIT和n = 70 OIT組將提供85%與雙尾0.05顯著性水平檢測的區別60%蘇PPOIT組和35% OIT組。
允許12.5%的追蹤損失,我們將招募200名兒童,導致大約80名兒童在每個PPOIT和OIT組,在安慰劑組和40。在我們完成了個隨機對照試驗,追蹤損失為10%。
統計分析
數據處理、驗證和分析將由一個獨立的臨床研究組織,Datapharm澳大利亞合作在MCRI宿務。統計分析將遵循標準的隨機試驗的方法和主要由ITT分析將。
所有可用的數據從所有參與者收到任何臨床實驗的產品將包括在安全數據的分析。
將所有人口和基線連續結果平均值和標準偏差(或中位數和iqr傾斜的數據),而分類的結果將是絕對和相對頻率的三組。
除非特別說明,統計測試將在5%的顯著性水平(α)和獨聯體將報告為95%。
主要分析時將所有參與者要麼完成了T2訪問他們的T2 DBPCFC之前或終止研究。在完成最後的T2訪問,數據庫鎖和統計分析主要和次要結果T2時間點會由一個獨立選取統計學家(Datapharm澳大利亞)。參與者和研究人員仍將是盲目的治療分配,並將繼續在監控(不)階段。當所有參與者完成了T3訪問或終止研究T3之前,最後一個數據庫鎖會發生和統計分析在二級結果T3時間點和探索性的成果將被執行。
主要的結果
主要終點是一個參與者是否有蘇(T1和T2通過挑戰)。結果將被概括為參與者的數量和比例與蘇三個治療組。與安慰劑比較PPOIT PPOIT之間以及與OIT將風險差異和相對風險,伴隨著他們的95%可信區間,組之間沒有差異的零假設使用皮爾遜χ進行了測試2統計。此外,邏輯回歸分析與調整為分層變量(中心、年齡類別和SPT福利大小類別)用於隨機,將與各自的CIs報道口服補液鹽。
二次結果
組比較(PPOIT與安慰劑;PPOIT與OIT;和OIT與安慰劑)關於二分結果將作為風險差異和相對風險,伴隨著他們的95%可信區間,以及使用或估計有95% CIs,從邏輯回歸分析獲得調整為分層變量用於隨機。
如果正態分布,連續的結果將使用平均值之間的差異進行比較,從線性回歸模型的估計。特別是,花生SPT福利大小、鍺矽和sIgG4水平將被報告為均值和SD治療組,最後提出的治療(T1)、T2和年底的研究(T3)。意味著團體之間的差異和相應的95% CIs (PPOIT安慰劑;PPOIT與OIT;和OIT與安慰劑)將通過使用未經調整和調整(通過使用分層變量隨機)線性回歸和組之間沒有差異的假設測試用t檢驗。類似地,生活質量連續結果措施將總結治療組在治療結束(T1)、學習(T3)和作為組間均數差和相應的95%可信區間(PPOIT與安慰劑和PPOIT和OIT),通過使用未經調整和調整線性回歸。如果連續不遵循正態分布結果,他們將被概括為三組值和差,和對比組將由Wilcoxon rank-sum (Mann-Whitney)測試。累積在T1耐受劑量,這是天生的非正態分布,將作為中位數和差將治療組和治療組之間相比以成對的方式使用Wilcoxon rank-sum測試。
按方案分析也將進行,參與者將被排除在外,如果他們完成了不到68周的治療研究,或者記錄包含益生菌的攝入益生菌補充劑或產品喂食GG 30或更多天的積極治療,或者記錄攝入量的花生在30或更多天的積極治療期間或沒有主要的結果數據或治療依從性不是在80%和120%之間的建設和維護階段的研究。
安全表將參與者的頻率和比例的不良事件和事件的數量,通過關係來研究藥物(無關的,不太可能相關,可能相關,可能相關的),嚴重程度,研究階段,根據事件是否過敏反應或非過敏性反應。類似的單獨的嚴重不良事件的總結(節約)也將提供。
中小學統計分析的全部細節將被指定在一個單獨的統計分析計劃(SAP)最早將在研究數據庫鎖。SAP將細節不被認為是主要的分析模型以及子群和敏感性分析。SAP也將大綱歸罪策略來處理缺失數據。
研究監督(數據和安全監測)
讚助商負責監測試驗的進展,協議的合規,確保根據倫理和研究正在進行相關的監管要求。
在這個實驗中一個獨立的數據和安全監測委員會(出發)已被任命為審查所有嚴重不良和較輕的事件在整個人口研究。如果需要出發將每年舉行一次或更頻繁。出發由生物和兩個兒科過敏專科醫生免疫學家。節約將向RCH和網站HREC報告。
所有數據報出發將根據盲治療組,治療組貼上“A”、“B”和“C”。然而,如果有必要,選取數據可以通過一個獨立的統計學家和隻能提供出發。
在研究過程中,發起人或其代表(包括一個獨立的臨床研究組織)將使網站訪問研究進行合規審查協議,確保按照道德和有關監管要求。
病人和公眾參與
病人和公眾沒有參與這項研究協議的發展。
道德和傳播
本研究將進行良好的臨床實踐的原則。的RCH HREC (HREC 35246)和兒童和青少年衛生服務HREC批準了這項試驗。書麵知情同意所有試驗參與者將獲得從他們的父母或監護人。同意將從強迫自願和自由,參與者可以自由在任何時候撤回沒有這影響他們未來的護理。參與者將被保護的機密性。結果將發表在同行評議期刊在國際會議通過展示和傳播。
本文是基於ppoit - 003 V.11, 2019年5月30日。
確認
所有其他研究團隊成員參與這項研究整個網站包括妮可·麥克尤恩,尼娜Trobunicova,安迪•Cantlay珍尼斯,阿李,皇家兒童醫院臨床試驗藥品,婦女和兒童醫院和珀斯兒童醫院,默多克兒童研究所的生物團隊,起源生物團隊佤邦,免疫學部門PCH Maryanne福爾摩斯,薩曼莎•托馬斯Alyssa戈弗雷和梅勒妮多德。
引用
腳注
合作者ppoit - 003研究小組:wood Ponsoby, Ee林恩蘇,瑪尼·羅賓遜,Dean他們Kuang-Chih蕭,莫莉奧沙利文,克裏斯汀•Axelrad西格麗德皮特金,傑西卡·梅特卡夫米拉,蘇珊•Fahy-Scheer Thalayasingam,喬萬卡王,Fuad打倒,阿比蓋爾張,雷切爾·華萊士和翅果鮑德溫。
貢獻者太,FO, SP和味精參與觀念和試驗設計。密蘇裏州、PQ PL和廣告導致試驗設計。ACL和PL起草了手稿。文章的所有作者都參與關鍵修改重要的知識內容。所有的作者都參與了文章的最終批準。FO提供統計專業知識。太是首席研究員(PI)從研究概念到2018年2月,之後PL假定π作用。π負責研究設計;收集、管理、分析和解釋數據;報告的寫作; and the decision to submit the report for publication.
資金ppoit - 003隨機試驗是一個研究者發起的研究由國家衛生和醫學研究委員會(NHMRC) grant-Australia,項目資助。默多克兒童研究所的讚助這項研究。Prota療法所提供額外的資金支持。提供的益生菌和安慰劑治療健康世界有限的支持。Prota療法和健康世界有限沒有輸入研究設計或決定提交投稿。默多克兒童研究所支持的維多利亞時代的政府運營的基礎設施支持計劃。
相互競爭的利益太是一個過去的雀巢營養研究所醫學顧問委員會成員大洋洲;過去的紐迪希亞全球科學顧問委員會成員;演講者從雀巢營養研究所和雅培營養費用;拜耳醫藥顧問;研究經費來自雅培營養、拜耳製藥、Prota療法;員工Prota療法和發明家的專利屬於默多克兒童研究所的“誘導耐受的方法”。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
病人同意出版不是必需的。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。