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摘要
簡介本研究是一項隨機、多中心、開放標簽的III期研究，旨在評估低濃度氟凝膠(使用定製托盤)在預防已接受或正在接受放射治療的頭頸部癌症患者的輻射相關齲齒的療效。
方法與分析患者將隨機分為氟化物組和對照組(1:1比例)。在氟化物組，患者每晚睡覺時刷牙後佩戴裝有0.145%氟化物凝膠的定製托盤。在對照組，患者將像往常一樣接受口腔衛生指導。兩組患者每3個月隨訪1年。主要終點是新發齲齒的發生率。目標應計80例患者，雙側I型錯誤率為5%，檢測能力為80%，風險降低80%。
倫理與傳播本研究由長崎大學臨床研究審查委員會批準，研究方案在日本臨床試驗注冊中心(jRCT)和大學醫院醫學信息網絡臨床試驗注冊中心(UMIN)注冊。在當前研究期間生成的數據集將在合理的要求下從通訊作者那裏獲得。
試用注冊號jrct 072190039和UMIN000041426
- 頭頸部腫瘤
- 口腔醫學
- 放射治療
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是一項多中心、隨機對照、開放標簽的III期試驗，旨在評估使用定製托盤的低濃度氟化物凝膠對預防頭頸癌患者輻射相關齲齒的影響。
據我們所知，目前的研究是第一個使用低濃度氟化物預防輻射相關齲齒的隨機對照試驗。
這項研究可能對接受放射治療的頭頸部癌症患者有很高的臨床意義。
獨立於研究人員的數據中心和注冊係統參與了這項研究。
本研究存在公開試驗和觀察期短的局限性。
簡介
頭頸部癌症放射治療(RT)後，多發齲齒病變常發生並迅速發展。這種輻射相關性齲齒不僅嚴重降低患者的生活質量，還會引起頜骨放射性壞死。與輻射有關的蛀牙的原因包括唾液腺受損導致唾液減少，以及牙齒的軟硬組織因輻射而改變。1 2因此，建議定期管理齲齒和使用局部氟化物作為與輻射有關的齲齒的預防方法。3.
Dreizen等4在一項針對少數頭頸癌患者的介入性研究中，首先描述了每天使用定製托盤中的1%氟化物局部應用5分鍾以預防輻射相關齲齒的療效。一些作者建議使用定製托盤使用1%-2%的氟化物，3個5盡管目前還沒有III期對照試驗。但是，這種預防方法在日本無法應用，因為日本患者可以使用的最大氟化物濃度長期被限製在0.09%。在日本，以前曾發生過牙齒斑駁的問題，氟的毒性是不必要的。自來水中不加氟，牙膏中氟的添加量保持在低濃度。因此，在日本，使用定製托盤局部應用氟化物並不是一種預防與輻射有關的齲齒的方法。
由於脫礦和再礦化這兩個相互競爭的過程，牙釉質不斷被改造，以維持表麵結構。釉質脫礦強烈觸發直接照射，破壞羥基磷灰石和改變其結構。如果損傷相對較早，可以通過唾液中存在的鈣離子的再礦化來修複，但當唾液因rt而顯著減少時，這種修複機製就不起作用了。因此，通過使用低劑量氟，在晶體結構中產生氟磷灰石，並通過在牙釉質中形成高結晶度的磷灰石，就有可能維持牙齒結構。
2017年，日本法規允許使用最高濃度的0.15%氟化物。雖然這是其他國家使用的濃度的1/10左右，但我們的目標是通過延長氟化物的作用時間來獲得相同的效果。首先，我們調查了未接受氟化物治療的頭頸部癌症患者的齲齒發生率。31例接受放療的頭頸癌患者術後1年平均新發齲齒為2.68例，而25例接受手術但未接受放療的口腔癌患者術後1年無新發齲齒。6接下來，作為一項初步研究，13例接受RT治療的頭頸癌患者每天在睡眠中局部應用0.145%氟凝膠，持續1年(圖1)，結果所有13名病人均未發現新發齲病。7這些結果表明，在每天睡眠時使用低濃度氟凝膠在定製托盤中是一種很有前途的預防輻射相關性齲齒的方法。因此，我們進行了一項隨機對照III期研究(氟卡研究)，以評估使用定製托盤的低濃度氟凝膠預防頭頸癌患者輻射相關齲齒的療效。
0.145%氟化物凝膠裝在定製托盤中，由研究參與者在睡前佩戴。
方法與分析
研究方案摘要
目前正在進行的研究是為了檢查定製托盤中使用的低濃度氟化物對預防與輻射有關的齲齒的功效。本研究具有很高的臨床意義，因為所使用的方法有可能降低頭頸部癌症患者RT後齲齒的發生率。因此，本研究遵循試驗的優勢研究設計。參與者流程圖如圖所示圖2．
參與者流程圖。
目的
本研究將在一項隨機對照研究中，對口腔處於照射場中的頭頸癌患者進行放療，並使用定製的托盤應用低濃度氟化物是否可以減少輻射相關齲齒的發生。
端點
(1)主要終點
接受低濃度氟治療的患者和未接受氟治療的患者在RT後1年內每3個月新發齲齒的牙齒數量被認為是本研究的主要終點。齲齒被定義為由於細菌作用在牙齒中形成的蛀洞，可以通過目測或探針觸診來診斷。牙齒不透明、無白斑及色素沉著但無蛀牙(C0)者不視為齲病。
(2)次要終點
在接受低濃度氟化物治療的患者和未接受治療的患者中，在RT後1年內每3個月出現新的齲齒的患者數量被視為本研究的次要終點。
合格標準
(1)納入標準
本研究納入的患者滿足以下所有標準
頭頸癌患者。
放療劑量超過50戈瑞，伴或不伴化療的患者。
在治療過程中，口腔位於RT域內的患者。
患者年齡20-90歲。
(2)排除標準
本研究排除的患者為以下幾組
上下頜無牙患者。
既往接受過RT的患者。
接受RT進行姑息治療的患者。
有口腔呼吸習慣的患者。
病人分配和數據管理
2020年1月7日至2022年12月31日，患者將從長崎大學醫院、關西醫科大學醫院、信州大學醫院、名古屋市立大學醫院和鹿兒島大學醫院招募。所有接受放療的頭頸部癌症患者都要接受篩查，以確定他們的資格，並要求他們提供書麵同意。患者同意書副本可在以下地址獲得在線補充文件1．參與者有權在任何時候退出研究，而無需提供理由。
長崎大學臨床研究中心將患者按約1:1的比例隨機分配到氟組和對照組，采用分層分配方法，最大限度地減少分配調整因素的影響。分配算法將由生物統計分析負責人確定:原發部位(口腔癌或口咽癌/其他部位的癌症)和設施(設施名稱)。數據將通過長崎大學醫院數據中心的研究電子數據捕獲係統收集和管理。
治療及評估時間表
在rt結束後，患者將被隨機分配到兩組。本研究中的“治療完成”將被定義為接受牙醫隨訪1年的患者。
氟組:在RT結束後一個月內，由牙科保健師根據患者口腔衛生狀況進行口腔衛生指導，並每3個月在患者就診時進行專業口腔清潔。專業口腔清潔是指在牙科醫生的指導下，由口腔衛生師對患者進行口腔衛生指導，並使用口腔衛生工具對患者的牙齒表麵、舌頭和口腔黏膜進行清潔。用海藻酸鹽印模材料製作上下牙齒的印模，並根據這些印模製作覆蓋所有牙齒的定製托盤。定製托盤將由2.0 mm厚度的軟乙烯-醋酸乙烯共聚物(Bioplast, SCHEU-DENTAL GmbH, Iserlohn, Germany)製成。托盤中裝有含有0.145%氟化鈉的牙膏(檢查- up rootcare, Lion, Tokyo, Japan)，並要求患者每天睡覺時戴著托盤。
對照組:術後1個月內，與氟組一樣，給予患者口腔衛生指導和專業口腔清潔。
兩組患者將每3個月隨訪1年，並檢查齲齒。自定義托盤實際使用的時間將在跟蹤時記錄。這些病人一旦發現齲齒，便會立即進行適當的牙科治療。數據收集計劃如表1．我們將在跟蹤日期的前一天與參與者電話聯係，以便處理退出/未能跟蹤的問題。
統計分析
(1)主要分析和評價標準
新發展的齲齒病變的數量是由負二項回歸模型分析。解釋變量包括使用氟化定製托盤和輻射場(口腔區域、口咽或其他部位)。由於本研究是多中心的，因此在rt方麵似乎是中心之間的差異。因此，我們將中心的因素作為解釋變量。檢驗了原假設“氟組和對照組之間的齲齒發生率(齲齒數量/觀察期)沒有差異”。每個患者的隨訪時間長度被包括作為負二項式模型的一個度量作為一個偏移量。如果該試驗的結果具有統計學意義，雙側α-水平為5%，氟組與對照組相比齲齒發生率較低，則使用定製托盤施用低濃度氟的療效被認為是良好的。還將計算兩組發病率差異的雙側95% CI，用於分析和解釋。
(2)二次分析
氟化組和對照組在放射治療後發生齲齒的患者百分比的差異通過Fisher精確檢驗進行了分析。原假設“在氟化物組和對照組之間患齲齒的患者百分比沒有差異”得到了檢驗。
樣本量計算
在本研究中，由於結果為計數數據，因此使用負二項回歸分析計算樣本量。基於之前的一些研究，6 7假設氟化組在放療後1年內發生輻射相關齲齒病變的平均數量為2.5個，對照組為0.5個。這是先前研究控製組中計算過分散參數的結果6為6.2，當氟組的數據加入其中時，可以預期該組計數數據的變化很小。因此，我們認為過分散參數約為5.0。假設α=0.05，冪=0.80，所需病例數為72例，假設dropout為10%，目標病例數為80例。
研究期間
本次試驗的研究期為2020年1月7日至2024年12月31日;參賽時間為2020年1月7日至2022年12月31日。
患者和公眾參與聲明
這項研究在沒有病人或公眾參與的情況下進行。患者和公眾均不參與研究問題的製定、研究設計或本試驗的實施。患者不會被邀請開發與患者相關的結果或解釋結果，也不會為了可讀性或準確性而參與最終手稿的寫作或編輯。由於本研究中的幹預措施是臨床工作中的常規程序，因此幹預的負擔由患者自行評估。
倫理與傳播
該研究獲得了長崎大學臨床研究審查委員會(No。crb19 - 016)。本研究方案在日本臨床試驗注冊中心(jRCT)和大學醫院醫學信息網絡臨床試驗注冊中心(UMIN-CTR)注冊。詳情可於以下地址查詢:https://jrct.niph.go.jp/en-latest-detail/jRCTs072190039而且https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000047294,分別。
任何影響研究進行和/或參與者風險-效益概況的方案變更，包括目標、設計、樣本量、參與者特征、工作人員變更或重大行政方麵的變更，都需要獲得相關IRB的批準。不影響研究行為或參與者風險/收益概況的輕微方案更正和/或澄清被視為行政變更，並在內部記錄。
研究人員將擁有所有數據的完全訪問權和所有權。應合理要求，在主要結果報告後，並在適當的數據使用協議下，將未識別數據提供給感興趣的外部調查人員進行額外分析。這項研究的發現將通過科學和專業會議以及同行評審期刊進行傳播。
致謝
我們要感謝Editage (www.editage.com)的英文編輯。
腳注
調整通知這篇文章自發表以來已經過修改。作者的名字，Sakiko Soutome已經更新，附屬3和4被修改。
貢獻者材料製備由SY、YK和MY完成。數據收集由SS, MM, YK和MY進行。用TS和MF進行分析。手稿的初稿由SS和MU共同完成，所有作者都對之前的手稿版本進行了評論。所有作者都對研究構想和設計做出了貢獻，並已閱讀並批準了最終手稿。
資金本研究由日本科學促進會科學研究資助基金(17K12013)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
患者發表同意書獲得的。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。