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摘要
目標目的探討華南地區眼瞼腫瘤及腫瘤樣病變的臨床病理特點，探討影響腫瘤構成的可能因素。
設計回顧性隊列研究。
設置所有被診斷為眼瞼腫瘤的患者均來自華南地區的一家大型三級眼科護理中心，該中心每天照顧2000多名患者。所有活檢標本由兩名高級病理學家審查，並根據世衛組織皮膚腫瘤分類第四版進行分類。
參與者回顧2000 - 2018年共5146例眼瞼病變，按組織發生和病理診斷進行分類，並與以往不同種族的文獻數據進行比較。
主要結果測量計算特定年齡和性別的發病率構成、時間趨勢、腫瘤位置、不同年齡組的分布以及與社會人口指數(SDI)的關係。
結果良性腫瘤4378例，占85.08%，其中以痣最多見，占33.07%。前10位良性病變中有8位發生在上眼瞼。男性患者年良性病變數的線性回歸R²值為0.946 (p<0.01)，女性為0.914 (p<0.01)。40歲以下患者占33.60%(1471/4378)。接受良性病變切除的患者數量隨著年齡的增長而減少。惡性病變中基底細胞癌(BCC)發生率最高(48.70%)，其次為皮脂腺癌(34.24%)，60歲以上患者發生率最高(81.8%)。
結論在過去的19年中，大多數眼瞼腫瘤發生在我們的中心是良性病變。呈現良性病變的患者數量在兩性中都有所增加，尤其是年輕女性，她們更有可能要求手術。在惡性病變中，基底細胞癌仍然是最常見的類型，在SDI較高的國家發病率較高。
- 眼科學
- 病理
- 皮膚病學
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來自Altmetric.com的統計數據
本研究的優勢和局限性
這是近幾十年來首次對華南地區眼瞼腫瘤進行大規模臨床病理分析，也是世界上規模最大的研究之一。
與以往的橫斷麵研究不同，我們的研究包括了超過19年的縱向變化。
我們首先建立了眼瞼惡性腫瘤的構成與社會人口指數之間的可能關係。
從單一中心招募的患者不能代表整個社區人口的真實腫瘤發病率和流行特征。
介紹
總共有5%-10%的皮膚癌發生在眼瞼。1 2盡管眼瞼腫瘤的臨床表現已被廣泛報道，但臨床醫生經常誤診和漏診。２ ３眼瞼腫瘤的正確診斷對於確定治療策略至關重要。4眼瞼在保護眼表和麵部美學方麵起著重要的作用。及時診斷和治療眼瞼惡性腫瘤是防止眼眶內和顱內擴展和/或全身擴散的必要條件。因此，眼瞼腫瘤的早期識別和準確的病理診斷不能過分強調。
以前的大多數研究都集中在眼瞼惡性腫瘤上5 - 7很少關注眼瞼良性腫瘤。然而，一些惡性病變可能偽裝成良性病變，導致誤診。8此外，小樣本量和不充分的人口統計信息已經限製了眼瞼腫瘤的早期研究。賣地以前華北地區的大型研究采用了舊的組織學分類係統，而華南地區的報告則集中在1953年至1992年之間的病例。14日至17日
本研究的目的是描述眼瞼腫瘤的臨床病理分析，並更好地了解華南地區眼瞼腫瘤的流行病學和臨床特征。此外，對不同國家和種族的文獻進行翔實的綜述，希望找出可能導致腫瘤譜變化的因素，有利於今後對其發病機製的研究。
方法
本研究在浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科(ZJU-2)進行。浙江大學第二眼科是中國規模較大的三級眼科護理中心之一，每年接待80萬名患者，並有來自鄰近省份如江西和安徽的轉診。
這是一項回顧性研究，納入和排除標準如下。回顧性分析了2000年1月至2018年12月期間因腫瘤病變進行眼瞼手術的所有患者。沒有組織病理學報告或診斷不確定的患者(少於1%)被排除在研究之外。所有活檢標本均由兩名高級病理學家審查，並根據世衛組織皮膚腫瘤分類第四版進行分類。18從病曆中提取患者人口統計數據、病史、腫瘤部位、大小、腫瘤形態和組織病理學結果並進行分析。
我們還回顧了以往關於眼瞼腫瘤的報道，比較了腫瘤構成及其與社會經濟發展的關係，並用社會人口指數(SDI)來評估。SDI是根據人均收入水平、平均受教育程度和總生育率(從0到1，越高表示社會人口發展越好)來衡量每個國家發展水平的綜合指標。所有SDI數據均來自全球疾病負擔研究(http://ghdx.healthdata.org/record/ihme-data/gbd-2015-socio-demographic-index-sdi-1980%E2%80%932015(最後一次訪問是在2019年12月)。
數據分析采用SPSS V.23.0 (IBM)軟件。描述性統計以頻率和百分比表示。使用學生t檢驗來評估分類變量之間的關聯。A <0.05被認為是顯著的。線性回歸用於分析隨時間變化的趨勢。
病人及公眾參與
患者或公眾沒有參與我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
結果
全麵的分析
共分析5146例活檢證實的眼瞼腫瘤，其中良性眼瞼腫瘤4378例(85.1%)，惡性眼瞼腫瘤768例(14.9%)。所有患者均為中國人，女性比例較高(61.4%)。平均診斷年齡52.8±19.7歲(範圍1-106歲)。百分之七十三的個案年齡在四十歲或以上。眼瞼良性腫瘤患者平均年齡49.6±18.8歲，惡性腫瘤患者平均年齡71.2±13.9歲。年齡差異有統計學意義(p<0.001)。右眼良性病變占49.7%(2178/4178)，惡性病變占52.3%(402/768)。兩組患者左、右眼偏側度差異無統計學意義(p=0.199)。眼瞼良性和惡性腫瘤的總體分布總結於表1。
基於組織發生的分類
表皮腫瘤最常見(39.5%)，其次是黑素細胞腫瘤(28.6%)，附件腫瘤514例(10.0%)，間質腫瘤364例(7.1%)，淋巴細胞腫瘤21例(0.4%)，神經腫瘤16例(0.3%)，其他腫瘤726例(14.1%)。惡性和良性的獨立結果為圖1。黑色素細胞起源(33.1%，1448/4378)是良性病變最常見的起源，而超過一半的惡性腫瘤起源於上皮組織(61.1%，469/768)。
良性和惡性眼瞼腫瘤及腫瘤樣病變的組織起源分類。(A)在4378例眼瞼良性腫瘤中，黑色素細胞源性腫瘤1448例，表皮源性腫瘤1220例，間充質源性腫瘤361例，囊腫源性腫瘤346例，附件源性腫瘤251例，神經源性腫瘤16例，淋巴源性腫瘤10例，其他類型腫瘤726例。(B) 768例眼瞼惡性腫瘤中，表皮腫瘤469例，附件腫瘤263例，黑素細胞腫瘤22例，淋巴細胞腫瘤11例，間充質腫瘤3例。
病理診斷分型
眼瞼良性和惡性腫瘤的人口學資料和臨床病理類型見表2。對於良性病變，有近40種疾病。4378例良性腫瘤或腫瘤樣病變中，以痣型最常見(1448例，33.07%)，其次為鱗狀細胞乳頭狀瘤(539例，12.31%)和基底細胞乳頭狀瘤(418例，9.55%)。在768例眼瞼惡性腫瘤中，基底細胞癌(BCC)占近一半(374例，48.70%)。皮脂腺癌(SGC) 263例(34.24%)，鱗狀細胞癌(SCC) 95例(12.37%)，惡性黑色素瘤(MM) 22例(2.86%)，淋巴瘤11例(1.43%)。
總的來說，在眼瞼惡性腫瘤中沒有明顯的性別優勢(女性415例，男性353例)。當涉及到單一類型時，會有一些差異。在BCC中，女性比男性多出近40%(218比156)。SGC的差距較小，140名女性對123名男性。然而，女性患SCC、MM和淋巴瘤的人數相對較少。
時間趨勢分析
對於良性病變，在過去的19年裏，男女的增長趨勢相似(圖2）.隨時間的線性回歸結果，男性R²=0.946(線性回歸，p<0.01)，女性R²=0.914 (p<0.01)。從2000年到2018年，病變的絕對數量逐年增加，從2000年的43例(男性20例，女性23例)增加到2018年的561例(男性173例，女性388例)。從2000年到2018年，女性的年增長率為83.5%，而同期僅為40.1%。在男性。而對於惡性病變，隨時間的線性回歸結果男性為R²=0.310 (p<0.01)，女性為R²=0.595 (p<0.01)。截至2012年，男女患者總數均在增加，此後女性患者比例不成比例地擴大。
2000 - 2018年眼瞼良惡性腫瘤的年分布。(A) 2000 - 2018年眼瞼良性腫瘤的男女分布。(B) 2000 - 2018年眼瞼惡性腫瘤的男女分布。
年齡段
就像圖3在整個研究過程中，在所有年齡組和所有診斷類別中，女性患者的數量超過男性患者。在良性病變中，超過33.60%(1471/4378)發生在40歲以下的患者中，隨著年齡的增長而下降。40歲以前發生惡性腫瘤的患者極少(17例，2.21%)，以老年人居多。發病率隨年齡增長而上升，在60-70歲年齡組達到高峰。在所有年齡組中，女性患惡性腫瘤的幾率都高於男性，但這種差異並不像眼瞼良性病變那樣明顯。
2000 - 2018年眼瞼良惡性腫瘤的年齡分布。(A)不同年齡組眼瞼良性腫瘤的男女分布。(B)不同年齡組眼瞼惡性腫瘤的男女分布。在所有年齡組中，在過去的19年中，無論是良性腫瘤還是惡性腫瘤，女性的病例數都高於男性。在良性病變中，年齡小於40歲的患者占33.60%(1471/4378)。接受良性病變手術的患者數量隨著年齡的增長而下降。相比之下，惡性腫瘤很少發生在40歲之前(17.2.2%)，大多數病例發生在老年人中，在60-70歲年齡組達到高峰。
值得注意的是，BCC、SGC、SCC和MM患者的平均年齡均超過70歲，而淋巴瘤患者的平均年齡為59.6±16.3歲。淋巴瘤的平均年齡明顯低於其他惡性類型(p=0.019)。
腫瘤的位置
良性眼瞼病變發生於上眼瞼(n=2069, 47.3%)略高於下眼瞼(n=1906, 43.5%)，惡性眼瞼腫瘤發生於下眼瞼(n=396, 51.5%)略高於上眼瞼(n=206, 26.9%)。表2）.在良性病變中，10個最常見的病變中有8個多發生在上眼瞼。值得注意的是，血管瘤在上眼瞼的發生率幾乎是下眼瞼的兩倍(112例對68例);鈣化上皮瘤5次(74例對15例)。對於黃瘤，這一比例高達20倍左右(61例對3例)。在惡性腫瘤中，BCC在下眼瞼明顯占優勢(n=252, 86.3%)。但對於SGC，上下眼瞼的比例為1.5(112例對72例)。
眼瞼惡性腫瘤構成與SDI
我們還通過回顧以往的文獻(表3）.這一趨勢在圖4。在SDI較高的國家，BCC的百分比明顯較高，從中國上海的37.6% (SDI為0.29)到瑞士的86% (SDI為0.85)和美國明尼蘇達州的90.8% (SDI為0.79)。而SGC、SCC和MM則呈現相反的分布趨勢，在SDI較高的國家，相對構成呈下降趨勢。
眼瞼常見惡性腫瘤構成與SDI的線性回歸。眼瞼惡性腫瘤的構成基於以往的文獻綜述。納入的SDI是特定研究的中位數年份。SDI高的地區BCC百分比較高，但SGC組成相對較少。SCC和MM的百分比保持相對穩定。基底細胞癌;MM，惡性黑色素瘤;SCC，鱗狀細胞癌;SDI，社會人口指數;SGC，皮脂腺癌。
討論
據我們所知，這項研究是世界上最大的眼瞼腫瘤和腫瘤樣病變的臨床病理分析之一。在我們的研究中，良性眼瞼病變多見於上眼瞼，惡性眼瞼腫瘤多見於下眼瞼。良性病變的比例與其他研究相似，報道它們占所有眼瞼腫瘤的58.8%至95.0%。2 12 14 16相比之下，巴格裏在德黑蘭進行的研究發現，眼瞼惡性腫瘤的比例更高。9納入標準、地理和氣候位置的差異以及醫院護理轉診係統可能解釋這種差異。表3和表4說明眼瞼良性腫瘤和惡性腫瘤在中國不同地區和其他國家的比例比較。我們假設不同地區和國家眼瞼腫瘤的不同發病率主要取決於膚色、種族、嚴重程度和對陽光照射的敏感性的差異，以及影響患者生活方式和接受手術切除意願的社會經濟因素。
本研究中最常見的眼瞼良性腫瘤是色素痣(33.1%)，這也是許多亞洲人群中最常見的眼瞼良性腫瘤。9 10 12-14 16 19一些之前在中國的報道14 - 16發現出現痣的頻率較低。這可能反映了最近中國社會經濟狀況的改善，這使得患者出於美容原因尋求切除這些病變。女性患者有痣的比例更高(3.6/1)，這可能反映了女性更大的美容動機。希臘的平均手術年齡為49.6歲，接近49歲20.在香港生活了54年。12超過33.60%的良性病變發生在40歲以下的患者中，並且良性病變的數量隨著年齡的增長而減少，這表明美容考慮可能是激勵年輕患者的更重要因素。另一個可能的影響因素是與眼妝有關的眼睛健康問題。年輕女性傾向於使用化妝品，這可能會改變腺體的分泌，並對眼瞼皮膚有其他慢性刺激。21
在我們的研究中，BCC是最常見的眼瞼惡性腫瘤(n= 374,48.7%)，並且更常見於下眼瞼(40例上眼瞼對252例下眼瞼)。它在女性中更常見(218名女性對156名男性)，這與之前對兩種高加索人的研究一致22日23日和亞洲人。6 12 19 24 25平均年齡70.8±12.4歲，與既往報道一致。9 10 26然而，亞洲人眼瞼惡性病變中基底細胞癌的組成較低12 14-16 19 25比非亞洲人多。9白種人和亞洲人之間的巨大差異，我們假設是由膚色、遺傳背景和對陽光照射的敏感性決定的。紫外線照射是基底細胞癌的主要危險因素，27所以淺色皮膚的人更容易被侵犯因為這是由遺傳易感性決定的。菲茨帕特裏克28 29開發了一種膚色分類來預測對光化損傷的易感性——從光化損傷風險最高的Ⅰ型到風險最低的VI型。白種人膚色最淺(Ⅰ-Ⅲ型)，光化損傷引起bcc的風險也相應更高。多達三分之二的bcc發生在下眼瞼。5 30BCC與毛囊皮脂腺單位之間存在著明確的關係。31下眼瞼較高的優勢是由於下眼瞼有較多的毛囊皮脂腺單位。
由於亞洲人的黑包膜癌差異很大，我們最初假設這是由不同的社會經濟狀況引起的，特別是當我們看到黑包膜癌的曲線時圖4，但這在我們自己的隊列中是不典型的。來自香港的朋友，12台灣32盡管他們與中國大陸人有著相似的遺傳背景，但他們的基底細胞癌比例要高得多。另一個明顯的例子是新加坡，6其中76.2%的市民為華裔，但BCC發病率(占惡性癌症總數的84%)幾乎是中國大陸的兩倍。最初，我們假設社會經濟狀況較好的地區BCC發病率較高，因為大多數西方國家的BCC比例也較高。經濟的增長將延長預期壽命，這不可避免地伴隨著致癌因素的積累。27然後增加了與紫外線暴露相關的傷害。然而，在過去的19年裏，我們醫院的癌症體質沒有明顯變化，在此期間，浙江省的人均國內生產總值從2000年的1916美元增加到2018年的14086美元。33但社會經濟改善的任何影響都需要更長的時間才能顯現出來。因此，我們仍然將其歸因於基因和環境因素(如紫外線暴露)的共同作用。台灣、香港、新加坡的緯度較低，日照較多，因此BCC的百分比較高。
在淺色皮膚人群中，SGC和SCC的比例較低17 18 27 28而在亞洲更常見。13 15 16 25這種不成比例的罕見在SGC中最為明顯，這在歐洲是非常罕見的(少於5%)2或者美國,5也是亞洲最常見的惡性腫瘤之一(高達40%)。Sihota34SGC是印度最常見的眼瞼惡性腫瘤(36.7%)。34和Pornpanich13在泰國分別報告了40.6%，這也接近我們的研究。多中心研究35根據癌症登記處的數據，也顯示台灣人的SGC發病率並不高於白人。我們仍然懷疑這與菲茨帕特裏克皮膚類型的差異分布有關28在這些研究人群中。大多數印度人的皮膚類型在菲茨帕特裏克III-VI型之間，大多數是Ⅳ型。36東南亞人喜歡中國人37主要是第三類(超過70%)。因此，Fitzpatrick分級越高，BCC等紫外線誘導癌的發生率越低，那麼SGCs和SCCs的比例就相對較高。
SGCs在上眼瞼更常見，這可能與瞼板腺在這些區域的較高分布有關。31我們研究中最年輕的SGC患者隻有16歲，比BCC(32歲)或SCC(31歲)年輕。考慮到SGC的潛在致死率，這提醒我們應該特別關注亞洲患者，即使是年輕的患者。我們還發現了一個有趣的現象，右眼(右150/左111)出現了更多的SGC，這是其他人沒有報道的。
SCC的發病率在許多地區和國家有所不同。5 6 12 13 16 38 39在我們的研究中，SCC僅占12.37%，男性占多數(男性54例，女性41例)，這是一個非常有趣的性別不平等，因為BCC、SGC在女性中更常見。其他先前的研究也發現，無論是在全身皮膚癌中，男性的鱗狀細胞癌發病率更高40或者是舌頭。41下眼瞼鱗狀細胞癌較上眼瞼鱗狀細胞癌多見(46例對27例)，這與以往的報道一致，但沒有以前的報道那麼明顯。明尼蘇達州的一項研究報告稱，下眼瞼有9例，上眼瞼隻有1例。5澳大利亞的另一項研究發現，下眼瞼有31例，上眼瞼有5例。42
在大部分研究期間，惡性和良性眼瞼病變的數量每年都在增加(圖2)，但隨著時間的推移，女性患者的數量相對於男性顯著增加。惡性眼瞼癌的增加不像良性病變那樣明顯，但在兩性中有相似的分布。這一增長可能反映了我院門診人數的增長和浙江省人口的增長。但是，女性良性病變的不成比例的增加可能反映了女性尋求治療去除她們認為不美觀的良性病變的機會越來越多。這種不平等也可能反映了隨著社會經濟狀況的改善，女性越來越多地使用化妝品。惡性腫瘤的數量在2012年左右達到頂峰，之後趨於穩定，甚至在2015年有小幅下降。這也解釋了為什麼我們在2012年左右設立了眼整形亞專科，其他眼科醫生因為眼瞼癌而停止做手術，導致第一次下降。然而，我們的研究仍然存在一些固有的局限性。首先，所有患者都是從單一中心招募的，而不是基於整個社區人口。作為一項回顧性研究，它在患者回憶和病理嚴謹性方麵也有局限性。 This might make our findings skewed. In some difficult cases without a final certain diagnosis (fewer than 1%) might have an influence on the statistical results of laterality and location. More importantly, the explanation for variations of malignant cancers is merely based on speculation, needs further mechanism investigation.
總之，我們的研究提供了過去19年來華南地區眼瞼腫瘤譜的大規模、全麵的描述。希望這些信息能幫助臨床醫生更好地診斷，減少誤診，有利於臨床治療。疾病的範圍不僅取決於種族、皮膚、對紫外線的敏感性，還可能受到社會經濟地位的影響。
致謝
感謝病理學家Dr Lirong Chen和Dr Fengbo Huang對本文病理指導的無私幫助。
參考文獻
腳注
貢獻者LW, YS, TG和JY負責研究設計，LW, YS, XD, JS, XP和NY負責數據收集。LW和YS分析了這些數據。LW, TG和JY起草了論文。所有作者都閱讀、評論並批準了最終的手稿。
資金本研究得到國家重點研發計劃項目(20119yfc0118401)和國家自然科學基金(資助號81670888)的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者同意發表不是必需的。
倫理批準本研究的倫理批準已獲得浙江大學醫學院附屬第二醫院倫理委員會批準(編號:Y2019-195)，該研究遵循赫爾辛基宣言。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據可用性聲明所有與研究相關的數據都包含在文章中。沒有其他數據。