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目標一些研究已經確定了tumour-infiltrating淋巴細胞(尖)H&E-stained胃癌,但預後和臨床病理的意義尚不清楚。本研究的目的是評估H&E-based直到密度和預後之間的關係和胃癌患者的臨床病理特征。
設計係統回顧和薈萃分析。
數據源Cochrane圖書館、PubMed和Embase數據庫是在2020年2月25日。
合格標準研究評估尖之間的相關性評估H&E-stained部分和預後與胃癌臨床病理特征包括在內。
數據提取和合成相關數據提取和偏見的風險是由兩個評論者獨立評估。人力資源和95%可信區間相對危險度(RR)彙集了隨機效應模型來估計之間的關係直到密度和總生存期(OS)和臨床病理的特點,分別。
結果我們招收9研究包括2835例目前的薈萃分析。高尖與上級有關操作係統(HR = 0.68, 95%可信區間0.52到0.87,p = 0.003)較低的尖。高尖明顯降低深度入侵(T3-T4 vs t1 - t2) (RR = 0.58, 95%可信區間0.50到0.66,p < 0.001),減少淋巴結(存在與缺失)(RR = 0.68, 95%可信區間0.56到0.81,p < 0.001)和TNM早些時候(腫瘤、節點轉移)階段(iii iv vs i ii) (RR = 0.68, 95%可信區間0.55到0.83,p < 0.001)。直到密度並不與年齡,性別,勞倫分類或組織學分級。方法評估直到及其截止值不同的在不同的研究中,這可能會影響我們的分析結果。
結論我們的分析表明,H&E-based直到密度是一種可靠的生物標誌物預測胃癌患者的臨床結果。多中心、前瞻性研究需要進一步確認我們的發現。
普洛斯彼羅注冊號CRD42020169877。
- 胃腸道腫瘤
- 組織病理學
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本研究的優點和局限性
據我們所知,這是第一個薈萃分析評價預後的作用tumour-infiltrating淋巴細胞(直到)密度評價H&E-stained部分胃癌。
這一薈萃分析是由首選項報告後係統評價和薈萃分析(棱鏡)。
H&E-based直到評估不能提供信息的子集尖。
不同研究之間的異質性是不可避免的。
介紹
胃癌中排名第五最常診斷癌和第三世界範圍內癌症相關死亡的最常見原因之一。1近60%的胃癌患者目前患有晚期癌症的診斷。2超過40%的病人治療切除有經驗操作後2年內複發。3盡管改善診斷和治療,胃癌患者的預後仍然低迷,5年總生存期(OS)利率從28%到51%不等。4 - 7
在多個臨床病理的特性,如腫瘤大小、組織學分級、勞倫分類、lymphovascular入侵和超表達或放大的人類表皮生長因子受體2,腫瘤,節點,轉移TNM分期係統被視為一個關鍵預測胃癌患者的臨床結果。8然而,異質性存在於患者的生存結果相同的TNM階段。9有一個未滿足的需要確定新的生物標誌物來改善患者的預後。越來越多的證據表明腫瘤微環境(時間)(由成纖維細胞、細胞外基質、內皮細胞和免疫細胞)作為關鍵因素在tumourigenesis,增長、入侵和轉移。10腫瘤微環境特性的評估似乎相當大的預後價值。11
Tumour-infiltrating淋巴細胞(尖),包括淋巴細胞和漿細胞,反映宿主免疫反應癌症和與各種固體腫瘤的預後有關。第12 -Immunoscore,14 15 20 21這是一個評分係統根據CD3的密度嗎+和CD8+T細胞在腫瘤中心和入侵,已經證明在全球舞台》結腸癌預後標記比TNM分期係統優越,lymphovascular入侵,等級分化和微衛星不穩定狀態。15高直到水平顯著增加的敏感性和有效性新輔助化療在乳腺癌患者中,16日17並積極與生存相關結果原發性皮膚黑色素瘤患者,非小細胞肺癌和乳腺癌。17日至19日
到目前為止,隻有少數薈萃分析評估尖與胃癌之間的關係。22 - 24大多數研究通過免疫組織化學方法包含在這些薈萃分析評估直到子集(包含IHC)。然而,IHC-based直到評價不能提供全麵的信息由於異質性尖在不同的位置,和使用包含IHC需要額外的處理和技術標準化。與IHC-based直到評價相比,H&E-based直到評估是便宜,適用於日常病理實踐和臨床試驗,甚至在資源貧乏的環境中。國際Immuno-Oncology生物標誌物工作組(IIOBWG)建議一個標準化的方法,直到評估基於H&E-stained部分在乳腺癌。25到目前為止,沒有共識H&E-based直到評估胃癌。我們目前的係統回顧和薈萃分析的目的是評估H&E-based直到密度之間的關係和臨床病理特點及尖對胃癌患者預後的影響。
方法
本研究基於首選報告項目執行係統評價和薈萃分析(棱鏡)聲明。26兩個獨立的調查(CT和DS)進行文獻檢索,選擇相關研究和提取符合條件的數據。任何分歧討論達成共識。
搜索策略
我們進行了一次係統的、全麵的文獻檢索以下數據庫:Cochrane圖書館(1993年至2020年2月25日),PubMed(1966年至2020年2月25日)和Embase(1974年至2020年2月25日)。根據網方麵,我們使用以下術語:(腫瘤、胃癌和胃腫瘤或癌症、胃或癌症的胃或胃癌或癌症的胃胃腫瘤或腫瘤,胃或胃癌或癌症,胃或胃癌,家族性擴散),結合(淋巴細胞,腫瘤浸潤或腫瘤浸潤淋巴細胞或腫瘤浸潤淋巴細胞或tumor-derived激活腫瘤細胞或激活細胞或激活細胞,tumor-derived)。可以找到完整的電子搜索PubMed的策略在線補充表S1和S2。我們還手動檢查參考相關研究其他文章的列表。
包含和排除標準
入選標準如下:(1)研究評估的相關性尖和預後或胃癌臨床病理的特點;(2)尖與H&E-stained部分進行評估;(3)每個研究納入的患者數量超過50例;(4)研究提供足夠的信息來確定估計的相對危險度(RR)或人力資源和CIs的95%。以下研究被排除在外:(1)副本,評論、信件、評論、病例報告、動物試驗、細胞係試驗,會議摘要和薈萃分析;(2)非英語語言;和(3)缺乏信息計算RR或人力資源。
數據提取
從每個研究得到以下信息:第一作者的姓,出版年,國家,樣本大小,持續時間的隨訪中,尖的截止值,直到位置、數量的高或低尖,患者性別、年齡、勞倫分類、組織學分級、深度入侵(T台),淋巴結(N)階段,參與CIs TNM階段,人力資源和95%。
質量評估
的標準Newcastle-Ottawa量表(NOS)評估量表27被用來評估合格的質量研究。號的質量分數範圍從0到9。研究6分以上被認為是高質量的。
統計分析
目前的薈萃分析是通過占據V.12.0。尖的關聯與臨床病理的特點進行評估使用池RRs獨聯體為95%。相關的小時和獨聯體從原始研究中提取95%被組合成一個混合的人力資源。如果小時及其95% CIs沒有直接報道,他們將從kaplan meier生存曲線計算田世福之前報道的方法等。28尖之間的關係與預後評估使用CIs彙聚小時和95%。
我們計算所有影響的基礎上,隨機效應模型。的χ2測試和我2測試是用來評估登記出版物之間的異質性。異質性被認為是高p < 0.15和我2> 50%。29日我們進行了亞組分析根據胡麻位置因為尖的功能在不同的位置可能會有所不同。症的測試30.Begg的測試31日進行了檢測發表偏倚。修剪和填充方法被用來評估發表偏倚的影響集中的結果。32異質性的來源和結果評估的穩定性敏感性分析。
病人和公眾參與
沒有病人或公共參與本研究的設計或行為。
結果
研究特點
在這個薈萃分析中九個觀察性研究中,三個來自韓國,到三十五三個來自中國,36-38兩個來自日本39 40和一個來自美國。41所有的研究隻有中進行設置。病例的總數是2835。所有情況下參與本研究的患者胃腺癌。七(n = 2613)的研究報告的數據操作係統。34 36-41六項研究36-41從金提供小時,而一項研究等34隻提供kaplan meier生存曲線。小時和CIs獲得95%計算kaplan - meier曲線根據之前報道的方法。28直到密度之間的關係和臨床病理的特點是在七個研究報告。33-39尖分為三個類別:根據他們的位置intratumoural尖(iTu-TILs),基質尖(str-TILs)和總尖(尖位置)。在一項研究中iTu-TILs和str-TILs分別評估。35iTu-TILs40 41或str-TILs33 38在四個研究評估。總尖是在其他四個研究報告。34 36 37 39直到密度評估手動在833-39 41包括研究的9個。剩下的研究是評價數字。40四個研究33 35 36 38評估基於IIOBWG尖和五個其他研究的建議34 37 39-41根據不同的方法評估尖。尖的截止值變化在不同的研究。所有病例分為高直到組和低直到組。一般信息的出版物中總結表1。
質量評估
根據標準號,所有九個研究被認為是足夠的質量分析(≥6分)(表1)。
直到密度和生存
七個研究中存在顯著的異質性,包括操作係統數據(我2= 81.4%,p < 0.001)。因此,采用隨機效應模型。見圖2,相比之下,直到密度低、高直到密度能顯著改善操作係統(HR = 0.68, 95%可信區間0.52到0.87,p = 0.003)。
森林的情節聯係tumour-infiltrating淋巴細胞和胃癌患者的總體生存。
直到密度和臨床病理的特點
直到密度和臨床病理特征之間的關係所示表2。高直到密度顯著降低深度入侵(T3-T4 vs t1 - t2: RR = 0.58, 95%可信區間0.50到0.66,p < 0.001),淋巴結少(存在與缺失:RR = 0.68, 95%可信區間0.56到0.81,p < 0.001)和早期TNM階段(iii iv vs i ii: RR = 0.68, 95%可信區間0.55到0.83,p < 0.001)。直到密度並不與年齡,性別,勞倫分類或組織學分級。此外,我們進行了亞組分析探索尖之間的關係在不同的位置和操作係統,入侵的深度,淋巴結參與和TNM階段。
亞組分析基於直到位置
亞組分析結果基礎上,直到位置所示圖3。高直到密度顯著相關的高級操作係統獨立於他們的位置(iTu-TILs, p = 0.005;str-TILs, p = 0.031;尖,p = 0.039) (圖3一)。淋巴結iTu-TIL密度顯著相關(p = 0.022),但與TNM階段(p = 0.097)。邊緣顯著趨勢顯示iTu-TILs和侵入深度之間(p = 0.052)。str-TIL密度與深度入侵顯著相關(p < 0.001),顯示邊緣與淋巴結(p = 0.053)和TNM階段(p = 0.054)。總直到密度與入侵深度顯著相關(p < 0.001),淋巴結(p < 0.001)和TNM階段(p = 0.028) (圖3罪犯)。
森林土地的亞組分析尖之間的關係在不同的位置和預後和臨床病理的特性。(一)總體存活率;(B)的深度入侵;淋巴結(C);和(D) TNM階段。RR,相對風險;尖,tumour-infiltrating淋巴細胞;TNM、腫瘤、節點轉移。
發表偏倚和敏感性分析
研究包含在操作係統分析顯示沒有明顯的發表偏倚(pBegg的= 0.764,p症的= 0.851)。之間沒有明顯發表偏倚的研究包括在臨床病理的特點分析除了組織學分級和勞倫分類(p症的= 0.038,p症的分別為= 0.020)(表2)。修剪和填充方法表明,研究不太可能丟失在尖與組織學分級之間的關係的分析,雖然被發現失蹤的兩項研究分析尖和勞倫分類之間的關係(圖4)。尖在組織學分級和勞倫分類的影響是穩定的,而不是改變後調整了發表偏倚。
修剪和填充分析包含在這個薈萃分析的研究。(一)組織學分級和(B)勞倫分類。
敏感性分析是由省略每項研究。結果表明,排除任何單一研究彙集結果沒有顯著的影響(圖5)。
靈敏度分析的尖和預後和臨床病理特征之間的聯係。(一)總體存活率;(B)的深度入侵;淋巴結(C);和(D) TNM階段。尖,tumour-infiltrating淋巴細胞;TNM、腫瘤、節點轉移。
討論
我們最好的知識,這是第一個薈萃分析之間的聯係直到密度評價H&E-stained部分和生存結果和胃癌患者的臨床病理特征。我們的薈萃分析,包括2835例從九個合格的觀察性研究,證明高直到密度顯著相關的高級操作係統,降低深度入侵,減少淋巴結早些時候參與和TNM階段。這些結果表明,直到密度評價H&E-stained部分可以提供重要的信息來預測胃癌患者的生存狀況。
免疫抑製劑檢查站(艾多酷),增強宿主抗腫瘤免疫反應通過阻塞檢查點蛋白質,42小說是晚期胃癌患者的治療選項。43-45尖腫瘤學家和研究人員極大的興趣,因為淋巴細胞浸潤在腫瘤免疫治療的關鍵步驟。46我們之前研究結腸癌(n = 1532)顯示高尖腫瘤有不同的腫瘤生物學和更有可能出現T和n較低階段,或溫和的組織學分級,右側的主要位置,突變BRAFV600E不足和錯配修複(dMMR)。47高尖患者更有可能實現對艾多酷,而低尖代表現有但部分耗盡抗腫瘤免疫力。48 49高尖也與化療在胃癌的療效有關。李等50發現高CD3+或具體+T細胞浸潤與患者更好的操作係統階段ii iii胃癌治療FOLFOX(鉑+亞葉酸+氟尿嘧啶)。我們的薈萃分析表明高尖有利的相關臨床病理的特點,包括低侵入深度,淋巴結少參與和TNM初階段,這是解釋為表明高尖可以增強宿主抗腫瘤免疫,防止腫瘤細胞入侵和轉移。尖的預後價值評估H&E-stained部分胃癌仍是有爭議的。在一項研究包括148例患者,直到密度沒有顯示與操作係統。39相反,在另一項研究中積累的1033名患者,high-TIL密度的操作係統是一個獨立的預後因素。36我們的分析提供了強有力的證據,H&E-based直到密度是一個可靠的胃癌預後的生物標誌物。這一結果與先前的報道是一致的跨多個癌症類型。12 - 47此外,我們的結果符合尖的預後價值評估的薈萃分析包含IHC胃癌。22 - 24值得注意的是,不同胡麻子集包含IHC探測到有不同的預後價值。例如,CD3+尖和CD8+尖對生存會有積極的影響,而具體+尖與生存負相關。23
包含IHC可以定義大多數直到子集,提供詳細信息的尖的組成和功能狀態,提高評估的準確性尖。12然而,IHC-based直到評估通常是代表組織進行,而不是在整個部分,不能提供全麵的信息由於異質性尖在不同的位置。12此外,使用包含IHC需要額外的處理和技術標準化。尖的實現評估包含IHC部分很難在低收入或中等收入地區和尚未成為常態。盡管H&E-based評估無法捕捉身上的複雜性,病理學家可以教育得分尖H&E-stained部分高人際和諧而未經訓練的病理學家。25 48 51H&E-based直到評估是便宜,適用於日常病理實踐和臨床試驗,甚至在資源貧乏的環境中。12迄今為止,尖評估H&E-stained IIOBWG部分推薦的乳腺癌。25盡管沒有共識直到評價及其在胃癌截止,我們的薈萃分析顯示直到密度評估H&E-stained部分是一個可靠的工具來預測生存在這個癌症類型。未來研究需要探索的最佳評價方法和尖的截止值。
尖分為兩類基於他們的位置,iTu-TILs str-TILs,單獨或在各種研究已經評估。33-41淋巴細胞位於腫瘤癌細胞巢iTu-TILs直接聯係,而淋巴細胞分散在基質中被定義為str-TILs不直接與腫瘤細胞相互作用。22str-TILs目前已被建議作為主要參數在IIOBWG乳腺癌病理報告。25迄今為止,直到的預後價值的位置變化在不同的報告,也沒有對尖評估胃癌的建議。我們的薈萃分析顯示高尖圓)幻燈片與更好的操作係統獨立直到位置有關,建議iTu-TILs, str-TILs和總尖可能可靠的胃癌預後的生物標誌物。高密度的CD3薈萃分析報告+尖評估在所有領域,包括癌症巢和基質,在胃癌與時間相關的操作係統。22一項研究表明高iTu-TILs與胃腺癌患者長時間的操作係統有關。41相反,在另一項研究包括120 eb病毒(EBV)陽性患者胃腺癌,預後價值隻有在str-TILs,但不是在iTu-TILs。35EBV-positive胃癌症基因突變(顯示PIK3CA)、基因擴增(JAK2, CD274和PDCD1LG2)和DNA甲基化。52直到協會位置與分子特性有待進一步研究。未來的研究,探討了生物尖的差異在不同的位置需要更好地理解宿主抗腫瘤免疫反應。
對我們的研究有幾個局限性。首先,我們計算了人力資源和95%可信區間kaplan meier圖表在一項研究中34由於缺乏原始數據從原始報告;這可能限製我們的數據的精度。第二,方法評估尖及其截止值不同的在不同的研究中,這可能會影響我們的分析結果。第三,大部分數據都來自東亞人口和尖的預後價值的西方人群應進一步研究。第四,研究在不同的異質性進行分析時是不可避免的。此外,發表偏倚在組織學成績和勞倫分類檢測和調整修剪和填充方法在我們的薈萃分析。最後,回顧數據收集選擇性偏差造成的。
我們的分析表明,直到密度評價H&E-stained部分觀察性研究是一個可靠的生物標誌物預測胃癌患者的預後。多中心、前瞻性研究需要確定最優評價方法(包含IHC H&E-stained部分或其他)和尖的截止值。未來的研究還應該關注生物尖之間的差異在不同的位置。
引用
腳注
貢獻者DS和CT設計研究,分析了數據,起草和編輯了手稿。HJ YC進行統計分析,解讀數據,編輯和文章提供了重要的修正。連續波,WW和JC編輯和文章提供了重要的修正。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金本研究支持的中國山東省自然科學基金(批準號ZR2013HQ027)和濟南的科技創新發展項目,山東,中國(批準號202019085)。
相互競爭的利益沒有宣布。
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