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摘要
客觀的我們旨在描述從感染到死亡的不同嚴重階段，年齡和性別與COVID-19風險的關係。
設計係統回顧和元分析。
數據源PubMed和Embase到2020年5月4日。
研究選擇我們考慮了隊列研究和病例對照研究，這些研究評估了年齡和性別在COVID-19感染風險、疾病嚴重程度、重症監護病房(ICU)入院和死亡方麵的差異。
數據提取與綜合我們使用標準化的電子數據提取表格篩選並納入研究，我們彙集了來自已發表研究的數據和使用隨機效應元分析聯係作者獲得的數據。我們使用紐卡斯爾-渥太華量表評估偏倚風險。
結果我們篩選了11.550篇文獻，納入了59項研究，包括36.470例患者。納入論文的方法學質量較高(9篇論文中有8.2篇)。男性感染COVID-19的風險高於女性(相對風險(RR) 1.08, 95% CI 1.03至1.12)。感染後，他們患嚴重COVID-19疾病的風險也更高(RR 1.18, 95% CI 1.10至1.27)，更需要重症監護(RR 1.38, 95% CI 1.09至1.74)，死亡風險也更高(RR 1.50, 95% CI 1.18至1.91)。分析還表明，與70歲以下患者相比，70歲及以上患者感染風險更高(RR 1.65, 95% CI 1.50至1.81)，發生嚴重COVID-19疾病的風險更高(RR 2.05, 95% CI 1.27至3.32)，需要更多的重症監護(RR 2.70, 95% CI 1.59至4.60)，一旦感染死亡風險更高(RR 3.61, 95% CI 2.70至4.84)。
結論59項涉及36.470例患者的meta分析顯示，男性及70歲及以上患者的COVID-19感染、重症、ICU入院和死亡風險較高。
PROSPERO注冊號CRD42020180085。
- 新型冠狀病毒肺炎
- 傳染病
- 流行病學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
我們的搜索策略顯示了11.550個個人記錄，我們納入了59項研究。
我們的研究重點是大流行的早期階段。
敏感性分析無法推翻上述結論。
我們的綜述增加了對個別研究的質量評估。
大多數納入的研究(n=50)來自中國，涉及中國COVID-19患者，而來自中國以外的研究(n=9)。
背景
COVID-19或由SARS-CoV-2冠狀病毒引起的疾病已經引起了大流行，影響了全球188個國家和地區的患者。截至2020年9月8日，確診的COVID-19患者人數已超過2700萬，迄今已有89萬多名患者死亡。1
在人口統計方麵，呼吸道感染在男性中通常更為嚴重，而且往往導致男性的死亡率更高。2在嚴重急性呼吸係統綜合症(薩斯)流行期間，男性死亡率也較高。3.在一組COVID-19和SARS混合患者中，Jin等4發現年齡和性別的增加與更嚴重的疾病和死亡率有關。然而，目前尚缺乏關於人口統計學因素與COVID-19不同嚴重階段之間關係的係統綜述。
了解人口統計學因素與COVID-19不同嚴重階段(如感染、重症、ICU入院和死亡)之間的關係，可能有助於了解潛在的病理生理機製(免疫、凝血功能障礙和合並症)。這些知識還可以指導臨床決策，特別是在ICU床位等醫療資源即將短缺的情況下。此外，探索影響COVID-19結果的人口因素可能會指導政策製定者，例如，優先考慮非藥物幹預和篩查。5這些人口統計學因素對於設計和解釋治療效果的臨床試驗也很重要，因為它們可能是強大的混雜因素。因此，本活係統綜述的目的是描述在疾病的不同階段人口因素與COVID-19之間的關係。
方法
本次活體係統評價和薈萃分析的報告符合係統評價和薈萃分析的首選報告項目(PRISMA)聲明，並已在PROSPERO登記處(PROSPERO 2020)預先注冊了一份方案。6在這次審查中，我們重點關注大流行的早期階段。
人口因素包括:年齡、性別、社會經濟地位(教育程度)、懷孕和種族。由於到目前為止隻有少數研究報告了後三個因素，這篇綜述的當前版本側重於年齡和性別。年齡分為老年，定義為70歲及以上，以及年輕，定義為70歲以下。之所以選擇70歲作為主要分析的分界點，是因為在最初的研究中，這是最常用的分界點。我們還盡可能收集了其他分界點(60歲和65歲)的數據。我們考慮了疾病嚴重程度的四個階段:(1)感染，(2)嚴重的臨床或放射症狀(根據世衛組織指導)7)， (3) ICU住院，(4)死亡。這導致了以下研究問題:
人口因素與以下因素之間的關係是什麼:
普通人群中出現確診的COVID-19感染?
確診感染的住院患者中臨床/影像學嚴重的COVID-19 ?
COVID-19確診感染住院患者的ICU住院情況?
COVID-19確診感染住院患者的死亡情況?
最初，我們還計劃調查“住院”作為一個潛在的結果。然而，隻有一項研究報告了這一點，這並不值得納入本版本的綜述。未來版本的審查將重新評估“住院”作為結果。疾病每個階段的病例和控製在表1．
數據源和搜索
搜索策略是由專業圖書館員(GHLF)設計的，從2019年12月到2020年5月4日搜索了以下數據庫:PubMed和Embase的Medline。此外，截至2020年3月31日，谘詢了EPPI中心(COVID-19:證據的活係統地圖)。8
我們設計的搜索策略是敏感的和可複製的。“COVID-19”一詞由受控詞彙和自由文本詞彙組合而成。看到在線補充附錄1完整的搜索策略。在搜索策略中沒有語言限製。研究小組使用的語言包括:英語、荷蘭語、德語、法語和俄語。以任何其他語言發表的研究暫時被排除在外，並將在本實時綜述的未來更新中重新考慮。
研究選擇
根據合格研究的標題和摘要，由一名審稿人(RTD、AVJ或BGP)進行初步篩選。第二審稿人(RTD)對500項研究的隨機樣本重新進行了研究選擇程序。這500項研究的審稿人之間的一致性為98.4%，kappa為0.74，表明基本一致。9當摘要中的信息不充分或存在任何疑問時，這些研究仍然可能是合格的。潛在符合條件的研究全文由兩名審稿人(來自AR, SZ, AA, JIRD, SH)獨立評估，一式兩份。通過搜索確定的所有記錄都收集在電子參考數據庫中，並遵循以下納入和排除標準:該研究必須集中於COVID-19或SARS-CoV-2冠狀病毒感染的人類，提供或可能提供足夠的信息來計算我們預先指定的關聯的風險比(表1)．當無法進行有效比較時，該研究被排除在外。當列聯表的任何單元中報告的觀察數少於5個，當研究質量評分(見下一段)小於5(總分為9)時，當患者因不同於COVID-19的指征入院時(如腎移植患者、骨折患者)，情況就是如此。
數據提取和質量評估
從每項納入研究的文本、表格或圖表(即2×2導致未調整風險比的表格)中提取各決定因素水平的結果和對照的觀察頻率。一名審稿人(AR或SZ)從納入的研究中提取了關於COVID-19嚴重階段、患者人口統計學和研究特征的數據，並將其納入預先定義的電子數據表中，該電子數據表是在首批合格研究的試點數據提取階段設計的。第二個審稿人(AA, JIRD或SH)對數據提取器的包含進行了雙重檢查。任何分歧都通過協商一致或谘詢裁判(BGP或MPZ)來解決。我們聯係了論文的作者，他們的數據以一種不允許通過電子郵件在列聯表中進行摘要的方式呈現。一周後我們發了一封提醒郵件。我們總共聯係了87位作者，其中17位作者提供了額外的數據，這些數據可用於12篇論文的分析。納入研究的偏倚風險由一名審稿人(來自AA、JIRD或SH)使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)獨立評估。10
數據綜合與分析
我們使用相對風險(RR)來評估每個嚴重程度階段(即診斷、嚴重疾病、ICU入院和死亡)與人口統計學因素之間的相關性。納入研究的數據進行隨機效應元分析，以確定具有相應95% ci和(在異質性情況下)95%預測區間的合並效應量。11通過目視檢查森林樣地和計算I²統計量來評估統計異質性的數量。12如果數據允許，我們探索了統計異質性的潛在來源2高於40%(1)通過亞組分析(2)通過對預定義因素的隨機影響元回歸分析。這些因素包括:地理區域、研究質量、研究規模、大流行發生天數、發表日期、診斷方式(如PCR檢測、CT征象、臨床症狀及其導致COVID-19診斷的組合)和臨床環境(如養老院、家庭、醫院、全科醫生隊列)。我們進行了留一分析，以確定可能的異常值研究對彙總效應量的影響。在不同的結果中，研究環境和診斷方式非常一致，因此對這些因素的敏感性沒有意義。
為了評估發表偏倚，我們構建了漏鬥圖進行視覺檢查，並使用Egger和harbour檢驗對潛在的不對稱進行統計測試。13日14在不對稱的情況下，使用修剪-填充法和累積元分析來探索發表偏倚的大小和方向。
患者和公眾參與
這項係統評價和薈萃分析是世衛組織COVID-19證據合作項目的一部分，回答了他們關於感染風險因素和疾病嚴重程度的快速審查重點問題。患者沒有參與研究。
結果
研究特點
我們納入了年齡(70歲以上vs 70歲以下)和性別(男性vs女性)影響的研究。沒有關於社會經濟地位、懷孕或種族的研究，也沒有足夠的研究來進行有意義的分析。關於年齡和性別，沒有足夠的關於結果“住院”的研究來進行有意義的分析。因此，目前的薈萃分析顯示了年齡和性別與感染風險、疾病嚴重程度、ICU入院和死亡相關的結果。
在納入的研究中，50項來自中國，3項來自美國，1項來自德國，1項來自伊朗，1項來自意大利，1項來自新加坡，1項來自韓國，1項來自英國。納入的研究於2020年1月2日至2020年4月15日期間發表。納入研究的患者的平均年齡為7歲至73歲。納入論文的男性比例為35% ~ 81%。隨訪時間為12 ~ 73天。有關個別研究的詳細信息，按暴露量和結果組織，請參見在線補充附錄2．
偏倚風險
納入論文的方法學質量較高，按NOS標準衡量，平均為8.2 / 9。59項研究中的55項和59項研究中的55項病例定義和病例代表性均可接受。在59項研究中分別有59項和55項研究中選擇對照和定義對照是可接受的。暴露確定和可比確定分別在59項研究中的57項和59項研究中的58項中可接受。無應答率不適用於我們的研究問題。個別研究的NOS項目詳情，按接觸量和結果排列，可參閱在線補充附錄2．
結果綜合
對危險因素、性別和年齡的主要結局的meta分析顯示，男性和女性以及70歲或以上(70+)和70歲以下(70 -)患者之間存在差異。每個人口統計因素的隨機效應元分析的彙總結果的概述可以在表2．
人口因素:性別
疾病嚴重程度的各個階段與性別之間存在明確的相關性，男性的感染風險、疾病嚴重程度、ICU入院風險和死亡風險均高於女性。男性被診斷為COVID-19的風險比女性高8%，具有統計學意義(RR: 1.08, 95% CI 1.03至1.12;8項研究)(見圖2)．在診斷時，男性也比女性經曆了更嚴重的疾病(RR 1.18, 95% CI 1.10至1.27;35項研究)，這意味著男性患嚴重COVID-19疾病的風險比女性高18%圖3)．此外，男性COVID-19患者入住ICU的比例高於女性。聚合隨機效應為1.38 (95% CI 1.09 ~ 1.74;11項研究)(見圖4)．最後，我們觀察到，與女性相比，男性死於COVID-19的風險更高(RR 1.50, 95% CI 1.18至1.91;14項研究)(見圖5)．男性在所有嚴重程度階段的風險增加具有統計學意義，幾乎沒有異質性(見表2)．
顯示性別與COVID-19感染風險之間關係的森林圖。總體而言，男性感染COVID-19的風險是女性的1.08倍。劉et al。32RR，相對風險。
顯示性別與COVID-19 ICU入院風險之間關係的森林圖。總體而言，男性因COVID-19而入住ICU的風險是女性的1.38倍。張et al。65ICU，重症監護室;RR，相對風險。
顯示性別與COVID-19死亡風險之間關係的森林圖。總體而言，男性因COVID-19死亡的風險是女性的1.50倍。RR，相對風險。
人口因素:年齡
該薈萃分析還顯示，在COVID-19的每個疾病嚴重程度階段，70歲或以上(70+)和70歲或以下(70 -)的患者之間存在明確的區別(見圖6 - 9)．70歲以上患者感染COVID-19的風險似乎高出65% (RR 1.65, 95% CI 1.50至1.81;4研究)。感染後，他們患嚴重COVID-19疾病、需要重症監護和死亡的風險似乎也更高(RR 2.05, 95% CI 1.27至3.32;7項研究，RR 2.70, 95% CI 1.59 ~ 4.60;5項研究，RR為3.61,95% CI為2.70 ~ 4.84;5項研究，分別)。在所有嚴重程度階段，這些老年患者的風險增加在統計學上具有顯著性且非常一致，盡管在這種影響的大小上觀察到一些異質性，但在影響的方向上沒有異質性。
顯示年齡與COVID-19感染風險之間關係的森林圖。總體而言，70歲及以上患者的COVID-19感染風險是70歲以下患者的1.65倍。劉et al。32RR，相對風險。
顯示年齡與COVID-19 ICU入院風險之間關係的森林圖。總體而言，70歲及以上患者因COVID-19入院ICU的風險是70歲以下患者的2.70倍。張et al。65ICU，重症監護室;RR，相對風險。
顯示年齡與COVID-19死亡風險之間關係的森林圖。總體而言，70歲以上患者因COVID-19死亡的風險是70歲以下患者的3.61倍。RR，相對風險。
敏感性分析
漏鬥圖顯示性別與重症轉歸、ICU入院、死亡的關係存在一定的不對稱性(p值均大於0.063;哈伯德測試)。雖然隨後的修整-填充分析顯示了一些效應量的減少，但所有的結論都是相同的。更具體地說，嚴重程度的RR從1.18變為1.16,ICU的RR從1.38變為1.20，死亡的RR從1.50變為1.20。我們還重新進行了薈萃分析，排除了患者中可能重疊的研究，以確保每個患者隻納入一次。當研究在地區、招募時期和醫院方麵相似時，我們假設情況是這樣的;在一組可能重疊的研究中，隻有最大的研究被納入分析。結果幾乎相同(見表3)．我們還進行了詳盡的敏感性分析，包括亞組分析和元回歸(見在線補充附錄3)．我們的研究結論在亞組中沒有變化，在meta回歸分析中也沒有任何因素被確定為顯著的異質性來源。其主要原因是研究間方差水平較低。然而，對於性別，幾乎沒有觀察到異質性。對於年齡，這種影響的大小存在一定的異質性，但在影響的方向上沒有。
討論
證據摘要
在本係統綜述中，我們描述了人口統計學因素與COVID-19感染、嚴重程度、ICU入院和死亡之間的關係。沒有足夠的數據來報告懷孕、社會經濟地位或種族。我們的研究結果表明，在疾病的各個階段，男性比女性更容易受到COVID-19的嚴重影響。男性感染COVID-19的風險通常更高。在因COVID-19住院治療時，男性更常患上嚴重的COVID-19疾病，更常需要重症監護，最終更常導致死亡。我們還發現，與70歲以下患者相比，70歲及以上感染COVID-19的患者確診感染、重症、ICU住院和死亡的比例更高。
之所以選擇活的係統綜述設計，是因為在COVID-19大流行期間，迫切需要最新的證據，同時保持科學的嚴密性和質量。74 75此外，在可預見的未來，與這些研究問題相關的研究可能會不斷發表。此外，當幾乎每天都有新證據發表時，傳統的係統綜述可能很快就會過時，等到大流行結束後再發表關於全部證據的係統綜述是行不通的。76 77
可能的解釋
這項研究考察了幾種COVID結果的人口因素(年齡和性別)的未經調整的風險比。盡管一些研究報告了調整後的風險比率，但這表明了不同的目標。調整隻在試圖觀察因果效應時才有意義，在這種情況下，在對所有混雜因素進行全麵調整後，因果效應將得到有效估計，同時避免對碰撞器和中介因素進行調整。鑒於最佳調整因素尚不清楚，而且在不同的研究問題、環境，最重要的是，在不同的時間和地點，也不盡相同，我們認為這是不可取的。就目前研究的目的而言，未經調整的風險比率被認為是最合適的。
在受COVID-19影響時，與女性相比，男性罹患嚴重疾病的風險更高，死亡風險也更高，這一觀察結果與以下事實相符:一般而言，呼吸道傳染病在男性中更為嚴重，因此往往導致男性的死亡率更高。2此外，在2003年SARS流行期間，男性的死亡率也更高。3.因此，包括COVID-19在內的呼吸道疾病的嚴重程度增加以及男性死亡率的增加可能指向一種潛在的生物學機製。除了解剖結構、生活方式、行為、共病和男女之間的社會經濟差異之外，有人認為，男女之間免疫係統的差異至少可以部分解釋所觀察到的呼吸道感染發病率和嚴重程度的性別差異。2事實上，一些研究小組已經發現了免疫反應的性別差異，包括先天免疫反應。78 79關於COVID-19，有跡象表明免疫反應(炎症)標誌物，如白細胞介素-6 (IL-6)與嚴重程度和死亡率相關。80 81從更廣泛的角度來看，免疫反應標誌物，如IL-6，也與創傷患者更糟糕的結局和更高的死亡率有關。82 83因此，除了男性和女性在健康和合並症方麵的差異外，免疫係統對COVID-19感染的反應方式的差異也可能在疾病的發病機製和結局中發揮作用。
與免疫反應的性別差異類似，免疫係統也會隨著年齡的增長而變化。除其他外，衰老的特征是免疫係統的慢性促炎狀態，持續的低級別先天免疫激活可能會增加老年人感染引起的組織損傷。84 85老齡化還與合並症的高患病率和重要器官的儲備能力下降有關，這可能導致虛弱加劇，再加上免疫係統老化，這可能使老年人在感染COVID-19時麵臨預後不良和更高的死亡風險。
對臨床醫生、政策製定者和研究人員的啟示
無論潛在機製如何，觀察到的COVID-19嚴重程度的人口統計學差異可能有助於為臨床和政策指南提供信息，以確定非藥物幹預措施的優先順序，並在有更糟糕結果風險的群體中篩查COVID-19。男性及70歲及以上患者感染COVID-19後重症、ICU入院及死亡風險較高，可指導個體臨床決策。例如，男性和70歲及以上的患者可能被建議在疾病的早期階段尋求醫療谘詢，當需要住院時，應讓臨床醫生意識到這些人群患嚴重疾病和死亡的風險更高。對於COVID-19的臨床試驗和其他人體研究，特別是那些評估COVID-19可能治療方法的研究，控製年齡和性別尤為重要，因為它們是強大的混雜因素。
局限性和優勢
我們還應該考慮一些局限性。大多數納入的研究(n=50)仍來自中國，涉及中國COVID-19患者，而來自中國以外的研究(n=9)則可能限製了研究結果的普遍性。預計中國以外的其他研究將包括在本實時綜述的未來更新中。此外，由一名審稿人進行數據提取和質量評估。在此評審的未來更新中，第二個評審人員將(至少部分地)重新執行數據提取。
方法上的局限性包括，在大多數論文中，疾病嚴重程度是根據中國發布的COVID-19臨床階段和世衛組織臨時指南定義的，7但這並不總是被報道。此外，在一些論文中，不清楚嚴重程度是在住院時或隨訪時評估的。中國專門醫院的轉診政策模糊了首次入院的嚴重程度，這使情況更加複雜。因此，並不總是清楚RR或or是最合適的風險衡量標準。rr用於獲得保守估計。
由於納入研究的觀察性設計，可能存在入院前健康狀況和共病等差異的混淆。然而，觀察到的性別和年齡在結果上的差異與其他呼吸道感染是一致的，並且有病理生理學基礎(例如，免疫係統和反應的差異)可以解釋我們觀察到的性別和年齡的結果差異。
我們的審查有以下優勢。我們的搜索策略是徹底和完整的:我們篩選了11.550條個人記錄。在聯係通訊作者後，我們能夠納入來自12項研究的額外數據。NOS評分反映的方法學質量較高，徹底的敏感性分析無法反駁結論。發表偏倚對我們結果的可能影響被認為是很小的:納入的研究發表的時間不超過4個月，幾乎所有研究的研究問題都與我們的問題不同，我們能夠包括來自12位作者的額外(未發表的)數據。這種較小的發表偏倚影響被修整填充分析後的效應量的微小變化所證實。
在研究選擇階段，我們遇到了一些研究，因為隨訪時間很短(天)而不得不被排除。因此，大多數納入的研究對象沒有報告康複、出院或死亡率等終點。此外，沒有終點的受試者信息缺失，因此存在很高的非差異錯誤分類風險，可能導致偏倚。例如，在一項特定的研究中，20%的人已經康複或患病，而80%的人仍在醫院接受治療，並且沒有關於這80%的人口統計學因素分布的信息。當麵對這些研究時，我們聯係了作者，在某些情況下，我們收到了允許該研究被納入的信息。
結論
我們係統回顧了文獻，描述了年齡、性別與COVID-19感染、病情嚴重程度、ICU入院和死亡的關係。59項納入36.470例患者的meta分析顯示，男性和70歲及以上患者更容易發生感染、重症、ICU入院和死亡。
係統評審注冊
PROSPERO 2020: CRD42020180085和在線補充附錄4．請注意，我們已經預先報告了審查階段開始的時間。然而，在線協議還沒有做出這些改變。研究方案更新的延遲可能是由於普洛斯彼羅的高工作量。
參考文獻
腳注
貢獻者MPZ構思了這項研究。所有作者都在每周的會議上參與研究設計。GHLF設計並執行搜索策略。AVJ、RTD和BGP對標題和摘要進行了資格篩選。AR和SZ提取數據(定量數據)，AA、SH和JIRD回顧研究質量(定性數據)。SJ分析了數據。BGP和SJ編寫了初稿。所有作者都修改了該草案的關鍵內容。所有作者都同意了最終的手稿。MPZ、BGP和SJ是保證。 All persons listed as authors have contributed to preparing the manuscript. All authors had full access to all the data in the study and had final responsibility for the decision to submit for publication.
資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。
傳播宣言這項審查將通過世衛組織傳播，與國家疾病控製中心、國際圖書館組織直接溝通，並通過馬斯特裏赫特大學提供的穀歌搜索引擎優化。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者發表同意書不是必需的。
倫理批準對於這項係統評價和薈萃分析，不需要倫理委員會的批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據可用性聲明所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。研究方案可在PROSPERO網站上獲得:https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=180085．
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