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摘要
簡介譫妄是一種神經認知障礙，其特征是精神狀態的急性和暫時性下降，影響注意力、意識、認知、語言和視覺空間能力。潛在的病理生理是由神經炎症和細胞氧化應激驅動的。
譫妄是神經外科手術後的嚴重並發症，據報道發病率在4%至44%之間，與住院時間延長、再次手術次數增加、費用增加和死亡率增加有關。
據報道，圍手術期音樂可以減少術前焦慮、術後疼痛和阿片類藥物的使用，並減輕手術引起的應激反應。我們假設，音樂對譫妄誘發因素組合的這種有益作用可能會減少神經外科手術後譫妄的發生率，並隨後改善臨床結果。
方法該方案涉及一項隨訪6個月的單中心前瞻性隨機對照試驗。所有在鹿特丹伊拉斯謨醫學中心接受開顱手術的成年患者都有資格參加。音樂組在術前、術中、術後直到術後第3天都將通過耳塞耳機接收錄製好的音樂。患者可以從音樂播放列表中進行選擇，這些列表是根據在基線時進行的音樂重要性問卷調查提供的。對照組接受標準的臨床治療
譫妄由譫妄觀察量表評估，並由譫妄專家精神科醫生根據DSM-5標準確認。收集與譫妄發作相關的危險因素，如基線認知功能、術前焦慮、圍手術期藥物使用、麻醉深度和術後疼痛，以及與譫妄相關的健康結果，如住院時間、日常功能、生活質量(即EQ-5D、EORTC問卷)、成本和成本-效果。
倫理與傳播這項研究是根據《赫爾辛基宣言》進行的。荷蘭鹿特丹伊拉斯謨大學醫學中心醫學倫理審查委員會批準了該議定書。研究結果將通過同行評審的科學期刊和會議報告進行傳播。
試用注冊號NL8503和NCT04649450．
- 神經外科
- 譫妄和認知障礙
- 臨床試驗
- 協議和指南
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本研究的優勢和局限性
這項研究是神經外科隊列中第一個評估錄製音樂對術後譫妄影響的隨機對照試驗。
據我們所知，這是評估音樂對譫妄影響的最大研究。
將對短期和長期譫妄相關的臨床結果進行評估，因為將收集住院期間的數據和術後6個月的隨訪數據。
由於幹預的性質，不可能對患者和數據收集者進行盲法，這是一個限製。然而，我們預計在臨床評估中偏倚的風險較低，因為譫妄的發作不被認為是一個主觀結果。
簡介
譫妄的特征是精神狀態的急性和暫時性下降，影響注意力、意識、認知、語言和視覺空間能力。1這種下降是由繼發於幾種病理生理紊亂的神經元活動失調引起的。2腦實質內手術引起炎症反應，導致水腫和血管通透性降低，附近組織氧合受損，導致氧化應激的產生。描述譫妄病理生理學的假設依賴於大腦內的神經炎症和氧化反應。3.考慮到這一點，神經外科患者尤其容易發生術後譫妄，並且譫妄在這一人群中的發病率很高，這是合理的。
顱內手術後譫妄的發生率在4% ~ 44%之間，取決於手術類型，如主要神經血管報告的譫妄發生率較高，以及譫妄評估的方法，如隨訪時間短導致發病率較低。42
譫妄通常會給病人和他或她的親屬帶來創傷。譫妄還會導致長達兩倍的住院時間、兩倍的護理時間強度、幾乎兩倍的再次手術次數以及額外的並發症風險、三倍的費用和五倍以上的死亡風險。6 7 14長期譫妄可導致主觀記憶下降，認知能力下降，增加患癡呆症的機會。15 - 17日這些觀察結果為尋找術後譫妄的預防性治療提供了依據。
幾種預防譫妄發生的藥物幹預措施已被研究。針對精神病症狀的藥物幹預，如奧氮平或氟呱啶醇，睡眠-覺醒周期的藥物幹預，如褪黑素，或通過雙譜指數(BIS)降低鎮靜水平，在預防手術後譫妄方麵無效或不可複製。18此外，這些藥物大多可能有嚴重的副作用。月19 - 21日
非藥物多成分方法，如醫院老年生活計劃或老年健康圍手術期優化計劃是有希望的，顯示譫妄的相對減少36%-77%。22日23日然而，這些多成分策略的成功取決於堅持，而實施具有挑戰性，並不總是根據護士或患者的需求調整可行性。24
錄音音樂能有效減輕手術引起的術前焦慮、術後疼痛及其應激反應。此外，當手術周圍的音樂被應用時，在患者自己選擇的情況下，無論自己的音樂或預先選擇的播放列表，都需要較低劑量的阿片類藥物和鎮靜劑。的男性這些對譫妄誘發因素組合的積極作用可能有助於術後譫妄的減少。
已經發表了三篇關於音樂作為術後譫妄發生的唯一幹預措施的研究。一項是五組試驗，共126例患者(每組約25例)，未見顯著效果。然而，這項研究缺乏可靠的功率分析。34由於音樂組和對照組的排除標準，第二次試驗中沒有譫妄，因此沒有效果可以證明。35第三項試驗隨機抽取了22名患者，報告音樂組的結果明顯更好。36在這些試驗中，音樂的選擇都不是基於患者的喜好。總之，雖然有提示性，但目前還沒有強有力的證據表明音樂對譫妄可能有有益的作用。
此外，缺乏關於音樂幹預對譫妄相關健康結果(如住院時間、日常功能、成本、生活質量和成本效益)影響的證據。這是一個重大的知識鴻溝，因為這些真正代表了患者和社會的臨床相關結果測量。
因此，本文報道了一項隨機對照試驗，以評估音樂在預防神經外科患者術後譫妄中的作用。
方法與分析
研究設計
本研究是一項隨機對照試驗，有兩個研究組，旨在比較圍手術期錄音音樂幹預加上標準護理(幹預組)與標準護理(對照組)在開顱前、中、後對術後譫妄的影響。圖1顯示了通過兩個研究組的試驗階段的進展流程圖。我們將包括鹿特丹伊拉斯謨醫學中心(伊拉斯謨MC)神經外科的189名成年人。2020年4月獲得倫理委員會批準，第一例患者於2020年7月納入，預計2022年7月是納入的結束日期。本研究方案遵循標準方案項目:介入試驗建議(SPIRIT)指南(見SPIRIT清單)在線補充資料)和非藥物治療試驗報告統一標準(CONSORT)指南。
流程圖試驗階段進展。
隨機、盲法和治療分配
隨機分配序列將使用在線軟件程序或網站(ALEA;FormVision, Abcoude，荷蘭)由執行研究人員在獲得知情同意後運行。隨機分組將以1:1的比例進行，並根據疾病特征(即“神經腫瘤學”、“神經血管”、“創傷性腦損傷”、“感染性”)和年齡(即“小於60歲”、“60歲或以上”)進行分層。將使用可變塊大小;在每個區塊中，這兩個組將被平等地代表。基於網絡的課程將是安全的，隻有研究人員將有登錄憑證。
由於治療的性質，參與研究的患者不能失明。臨床醫生和數據收集者的選擇性盲法是不安全的，而患者在接受(音樂/對照)幹預時可能會報告他們的經曆。因此，為了防止誤導性的結論，選擇了無盲設計。在我們看來，這並不是一個太大的限製，因為這項研究的主要結果(即譫妄的發作)可以客觀地評估。
由於幹預是沒有風險的，不能盲目，在任何情況下都不需要打破隨機代碼。數據收集和幹預管理(由治療護士和谘詢精神科醫生進行)和隨機化和最終分析(由執行研究人員進行)分開，但沒有相互掩蓋。
幹預措施
幹預組(即音樂組)的參與者會收到一個耳塞耳機和一台可以訪問不同音樂播放列表平台的平板電腦。這些列表基於從基線調查問卷中收集的個人偏好，這些問卷評估了每個患者的角色(例如，隻是聽和演奏樂器)、重要性(例如，通過視覺模擬量表(VAS)從0到100)和音樂偏好(例如，流派)。這些預選的播放列表根據類型(爵士、藍調、經典、電子、流行、60年代、70年代、80年代等)、鄉村或藝術家進行分類，這些播放列表都是由我們的研究小組從早期的試驗中定製或創作的，並且至少有180分鍾的持續時間，以防止同一音樂會話中的歌曲重複。29前30分鍾的音樂由護理護士負責，在手術當天用耳塞耳機播放，同時等待手術。一旦進入手術室，他們將在插管後接受入耳式耳機，與Mayfield鉗和手術部位兼容。術中音樂幹預，根據術前選擇的音樂，在手術過程中繼續進行，在拔管前停止。盡管患者可能不記得這段音樂，但我們選擇在全麻期間播放音樂，因為據報道，手術患者在接受術中音樂時疼痛和焦慮顯著減輕。33術中音樂是連續的，持續時間取決於手術時間，並將記錄在案。手術後，在術後護理室恢複期間，將通過耳塞耳機再錄製30分鍾的音樂。隨後，在術後3天內，參與者將接受每天兩次30分鍾的錄製音樂，因為目前研究的是音樂作為預防性治療，且顱內手術後的前3-5天出現了術後譫妄。5 10 37-39
對照組不接收耳機音樂，按照標準治療。在我們的對照組中，我們沒有選擇沒有音樂或其他聽覺信號的耳塞耳機，因為這被認為是需要另一個研究部門的幹預，我們認為這是不可行的。對於未來的研究來說，這將是一個有趣的機會，包括其他比較和對照組(暴露於其他聽覺輸入或沉默)，這也可能為臨床醫生和數據收集者提供更多的選擇。
除了計劃的幹預外，本次研究的所有受試者在術後前三天都被要求避免通過耳機聽音樂。音樂組或對照組允許播放耳機以外的音樂(如電視)，但要求患者或其家屬報告。
兩組患者，除了主要和次要結果的篩查工具外，都將接受標準的臨床護理，不會受到任何治療的限製。
結果參數
主要預後指標是術後前5天內是否出現譫妄。40 41病房內所有參與的患者每天都將由護理護士使用譫妄觀察篩查(DOS)量表進行篩查，這是一種經過驗證的13項譫妄篩查工具，目前已在伊拉斯謨MC的神經外科病房實施。42-46在DOS提出懷疑的情況下，精神科醫生會根據精神疾病診斷和統計手冊(DSM)-5標準來確認或拒絕譫妄的臨床診斷。1
次要結果參數包括風險因素和健康結果，它們證實了音樂對譫妄的影響，並評估了其對患者和社會的臨床意義:
譫妄的嚴重程度和持續時間。在陽性譫妄的情況下，其嚴重程度將評估使用譫妄評定量表修訂98。47 4824小時內DOS評分低於3分將被認為是“消失”譫妄，從開始到結束的天數將被記錄。
術前焦慮用vas焦慮評估。這個11分製的量表，0表示沒有焦慮，10表示可能最嚴重的焦慮，易於使用，與狀態-特質焦慮量表高度相關，並在等待手術時進行評估。如果是神經疾病導致的視力損害，VAS將被替換為數字評分量表(NRS)。49-52
術前和術後副交感神經係統的激活，使用心率變異性(HRV)。HRV，即與副交感神經影響相關的相鄰心跳之間的時間間隔的變化，是在等待手術和從手術中恢複時通過ECG記錄來測量的。53
麻醉深度由BIS記錄，BIS將腦電圖(EEG)腦活動顯示為數值。BIS通常用於麻醉指導，但其在神經外科手術中的可行性和意義尚不清楚。54 55
圍手術期藥物使用情況，如阿片類藥物、苯二氮卓類藥物和抗精神病藥物，將從患者電子檔案中提取。
術後疼痛，使用經過驗證的11點nrs量表進行評估，其中0表示沒有疼痛，10表示可能最嚴重的疼痛。56
術後並發症定義為術後2周內的不良事件，導致當前住院時間延長、新的治療(即再次手術)或死亡。
住院天數(以天數為單位)，定義為入院日至實際出院日。
在基線、3個月和6個月時用蒙特利爾認知評估工具評估認知功能。57
每日功能用卡爾諾夫斯基績效量表和修正的排名量表表示。58-60在術後6周、3和6個月進行基線評估。
死亡率和再入院率將在隨訪6周、3個月和6個月期間進行評估。
在基線和隨訪6周、3個月和6個月期間，使用歐洲癌症研究與治療組織(EORTC)-C30和EORTC- bn20問卷調查與健康相關的生活質量。
音樂重要性(即，基於VAS, 0表示根本不重要，100表示最可能的重要性)，偏好(即，每個流派選擇)和音樂的作用(即，隻是傾聽/積極演奏)在基線進行管理。此外，出院後6周評估患者滿意度，無論患者是否接受音樂。61
經濟評價;詳情見下文。
合格標準
來訪門診或入住神經外科病房的潛在受試者將被告知我們的研究。研究小組的一名成員負責初步篩選資格。為了符合參與本研究的資格，受試者必須符合以下所有納入標準:
接受開顱手術的病人。
成年患者(即18歲或以上)。
具備足夠的荷蘭語知識，能夠理解主治醫生或研究人員判斷的研究文件。
由患者或法定代表人提供書麵知情同意。
符合下列任何一項標準的潛在受試者將被排除在本研究之外:
術前意識受損(即格拉斯哥昏迷評分低於6)。
術後計劃入住ICU(即延長鎮靜和機械通氣)。
術前疑似譫妄(定義為意識波動)。
目前的抗精神病藥物治療。
接受手術妨礙音樂供應的病人(如手術經迷路入路、清醒手術)。
嚴重的雙側聽力障礙，定義為無法進行語言交流。
已知的音樂源性癲癇(即，當聽到特定類型的聲音或音樂刺激時引起的癲癇發作)。
目前參與其他幹擾結果的臨床試驗。
樣本大小
我們預計對照組譫妄的發生率為30%。這是基於文獻記錄的神經外科患者譫妄發生率在北歐人口的29%-33%。4-6 8-13 62預期的效果不能基於以前的文獻，因為沒有足夠的試驗存在音樂對譫妄的影響。其他非藥物幹預措施提到相對減少36%-77%。19日22因此，如果實現了相對減少60%，對應於絕對減少18%，我們將認為幹預具有臨床意義。假設冪為80%，雙麵p值為0.05,1:1隨機，則每組需要90例患者的樣本量。我們預計失訪率為5%，因此將包括189例患者。
包含周期
由於上述納入或排除標準，我們預計50%的開顱患者不符合條件。考慮到鹿特丹Erasmus MC每年大約進行480例開顱手術，每年有240例符合條件的患者。在30%的病例中，它涉及緊急手術，我們不希望能夠包括許多這樣的患者。考慮到這一點，理論上我們需要14個月的時間來納入。因此，考慮到所有的物流挑戰，我們將計劃24個月的納入時間。在實踐中，這可以歸結為每周一兩次包含。
統計分析
所有的分析都將根據意向治療原則進行，也就是說，患者將根據他們被分配到的治療組進行分析，而不管他們實際接受的治療。患者的主要終點是出現DOS評分3分或更高，隨後由精神科醫生通過DSM-5確認。這些患者將被視為事件，所有其他患者將被視為非事件。使用單變量和多變量邏輯回歸分析比較隨機化組中發生某一事件的患者比例，即計算95% CI的OR。雙側p值小於或等於0.05被認為具有統計學意義。所有其他分析都是探索性的，因此隻能產生假設。
經濟評價
從社會的角度來看，我們將分析音樂幹預與“標準護理”的成本效益，使用基於試驗的成本效益分析和成本效用分析的技術。將使用保健經濟評估的既定方法。63 - 65
分析將包括醫療費用和非醫療費用。醫療費用包括住院、手術、診斷成像、實驗室檢查和谘詢的所有費用。成本分析將包括治療譫妄不良後果(如跌倒和創傷後應激障礙)的費用，並將超出最初的住院費用，包括門診就診、再入院、養老院住院、藥物治療和與精神科醫生的谘詢。為了收集醫療保健使用數據，將使用醫院的電子信息係統和iMTA醫療消費問卷(在隨訪時對患者進行管理)的數據。66然後，這些數據將與單位成本相結合，生成患者水平的成本。非醫療費用將包括生產力損失的費用。畢竟，隨著譫妄發生率的下降，預計幹預組的患者可能會更早地恢複他們的(有償和/或無償)工作。生產力損失將使用iMTA生產力成本問卷進行測量和評估。67最後，對於幹預組的患者，將增加音樂幹預本身的費用(即耳機、耳機和音響設備)。
為了衡量幹預的效果，經濟評價將考慮譫妄的發生(如上所定義)和質量調整生命年(QALYs)。qaly的計算將基於生存數據和EuroQol (EQ)-5D問卷。68EQ-5D是一種基於偏好的通用生活質量衡量標準，包括五個健康維度，可用於計算質量生命年。EQ-5D將在基線和6周以及3個月和6個月的隨訪中使用。
然後，增量成本-效果比(ICERs)將通過兩組之間的成本差異除以效果差異來計算，除非一種治療優於另一種治療(即成本更低，效果更好)。icer將表示為每例預防譫妄的增量成本和每QALY獲得的增量成本。icer估計中的不確定性將通過成本-效益平麵(通過自舉)來說明。將計算成本-效果可接受曲線，顯示與“標準護理”相比，幹預具有成本效益的概率，作為社會為獲得的質量aly支付意願的函數。分析的時間範圍為6個月的隨訪期。因此，不需要對未來的成本和收益進行貼現。將進行敏感性分析，以評估分析對某些假設的穩健性。
患者和公眾參與
患者參與了音樂播放列表的編寫，因為這是基於他們的音樂偏好，音樂在他們生活中所扮演的角色(即，他們是否是音樂家/隻是聽音樂)以及音樂的重要性。我們的試驗結果將在發表後通過信件傳播給參與的患者。
試驗監測
由於幹預造成損害的幾率很小，預計我們的風險可忽略不計(風險類A)。我們將按照風險類A的監測計劃，對數據質量保證、患者流入、符合納入和排除標準、知情同意、依從性、患者安全、研究程序和源文件驗證進行監測(可忽略風險)。
我們的班長將是一個獨立的合格研究員，完成了良好的臨床實踐培訓課程。結果、結論和建議將記錄在監測報告中，並保存至少15年。
所有研究者和研究人員將負責向協調研究者報告不良反應。協調研究者或首席研究者將按照倫理委員會不良事件報告程序向醫學倫理審查委員會報告不良事件。協調研究者和首席研究者負責遵守倫理委員會的所有規則和準則，並對所有表格、條目和知情同意的準確性和完整性負責。
數據管理
數據將按照《歐盟通用數據保護條例》和《荷蘭通用數據保護條例實施法》(荷蘭語:Uitvoeringswet Algemene Verordening Gegevensbescherming)進行保密處理。每個受試者將收到一個識別(ID)代碼，該代碼將基於隨機化軟件ALEA生成的隨機數，而追蹤患者ID的數據庫將單獨存儲。在本研究期間收集的任何論文信息將被放在研究文件夾中，該文件夾將被歸檔在伊拉斯謨MC研究辦公室的上鎖櫃中。在研究期間獲得的任何電子信息將存儲在開放診所中，這是一個安全的伊拉斯謨MC批準的存儲程序，可以跟蹤所有應用的更改，並在包含和數據檢查完成後凍結數據。隻有研究人員才能訪問研究數據。
倫理與傳播
道德
該研究方案已於2020年3月9日由鹿特丹Erasmus MC的醫學倫理審查委員會審查，不受《涉及人體受試者的醫學研究法案》(荷蘭語:Wet medche -wetenschappelijk onderzoek met mensen / WMO)的約束。這項研究是根據《赫爾辛基宣言》(2013年10月，巴西福塔萊薩，第64屆WMA大會)的原則進行的。
收益和風險評估
聽音樂可能是一種愉快的體驗。在知情同意過程中，應明確表示，參與可能不會對患者產生明確的直接利益，拒絕參與也不會影響任何醫務人員所接受的護理。
最近的薈萃分析顯示，通過耳機錄製音樂沒有副作用。28假設會有聽力受損的可能——隨之而來的耳鳴——通過將每塊平板電腦的音量限製在60分貝，這是醫療保健中建議的音樂幹預的音量，可以將聽力損害降到最低。69此外，當參與者被分配到對照組時，他們可能會因為被禁止聽音樂而感到不安。最後，在音樂會議期間，臨床醫生的溝通可能會很複雜，特別是在不活動的患者中。
所有不良事件將被記錄在案。我們預計不會發生與幹預相關的嚴重不良事件。
傳播
研究小組致力於充分公開試驗結果。研究結果將根據CONSORT指南進行報告，我們的目標是在高影響力的期刊上發表。考慮到眾多的結果參數，結果將被劃分在幾篇論文中。出資人將不參與結果的分析或解釋。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
調整通知這篇文章自首次發表以來已被更正。作者SA Kushner和PR Kappen的中間名已被添加。
貢獻者每位作者都對研究的一個或多個方麵做出了重大貢獻，並願意承擔公共責任。AJPEV、CMFD、JJ和PK提出了研究思路。PK負責協調研究方案，撰寫初稿。JJ, CMFD, MK, SAK, R-JO, MC, MJP和AJPEV對手稿進行了批判性修改。所有作者都看過並批準了提交的最終版本的手稿。這篇文章是作者的原創作品，之前沒有發表過，也沒有考慮在其他地方發表。
資金本研究由荷蘭鹿特丹伊拉斯謨醫學中心伊拉斯謨MC效率基金(資助號:19105)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
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