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摘要
目標癲癇患者的死亡率高於普通人群。盡管在covid -19之前，普通人群的全因死亡率有所下降，但與癲癇相關的死亡卻有所增加。我們假設臨床和生活方式因素可以識別出更有風險的人。
設計我們采用回顧性隊列研究來探討死亡原因，並采用嵌套病例對照研究來確定危險因素。
設置我們利用2004年4月1日至2014年3月31日的初級保健人口數據探討了與死亡率相關的因素。數據來自臨床實踐研究數據鏈，該數據鏈彙編了來自英國初級保健的匿名患者數據。死因數據由國家統計局提供。
參與者分析包括70431例PWE, 11 241例登記死亡。
結果在研究的第一年到最後一年，數據庫中的死亡人數增加了69%。癲癇被認為是造成35歲以下PWE死亡的約45%的原因之一。與死亡風險增加相關的因素包括急診和/或急診入院(or 3.48, 95% CI 3.19至3.80)，抗癲癇藥物(AED)綜合治療(2種AED: or 1.60, 95% CI 1.51至1.71;3 aed: OR 2.06, 95% CI 1.86 ~ 2.29;4+ aed: OR 2.62, 95% CI 2.23 ~ 3.08)，癲癇持續狀態(OR 2.78, 95% CI 1.64 ~ 4.71)，抑鬱(OR 1.67, 95% CI 1.57 ~ 1.76)和損傷(OR 1.54, 95% CI 1.43 ~ 1.67)。前一年無癲癇發作(OR 0.52, 95% CI 0.41至0.65)。
結論我們的結果增加了現有證據，即癲癇死亡正在增加。未來的研究將側重於識別高危PWE，並通過臨床幹預或更好的自我管理來解決它們。應優先確定年輕人的具體風險因素，因為癲癇可能是35歲以下PWE死亡近一半的一個因素。
- 癲癇
- 初級護理
- 流行病學
數據可用性聲明
數據可以從第三方獲得，但並不公開。本研究使用來自CPRD的數據。數據請求必須通過CPRD的研究數據治理程序(前身為獨立科學谘詢委員會)批準。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項研究通過探索在臨床實踐中可以通過幹預措施減輕的危險因素來檢查癲癇的高死亡率。
該研究包括在初級保健中收集的數據，與醫院數據相比，這些數據大量且具有代表性。
從參與的英國實踐中收集的大樣本量有助於結果的概括性。
所使用的數據集為2004年至2014年，因為這一時期癲癇是國家結果報告規劃的一部分。
簡介
癲癇是最常見的神經係統疾病之一，全世界約有5000萬人受到影響。1如果能夠獲得良好的治療，估計60%-70%的癲癇患者可以不再發作。2然而，癲癇也是過早死亡的一個重要原因。3.PWE的死亡率高於普通人群。4 - 9日瑞典的一項縱向隊列研究發現，癲癇診斷與全因死亡風險增加14倍相關。5一些研究表明，這一點並沒有隨著時間的推移而改變。4 10其他數據表明，盡管一般人群的全因死亡率有所下降，但小兒麻痹性腦膜炎的死亡人數仍在增加。8 11 12英國公共衛生部報告稱，2001年至2014年間，因癲癇導致的死亡人數增加了70%，而全因死亡人數下降了6%。11
PWE患者的一些死亡原因與一般人群相似，如循環係統和呼吸係統疾病、癡呆症、阿爾茨海默病和癌症。11 13 14另一些則與病情本身的後果有關，如癲癇發作時受傷、燒傷和溺水。5 9 15生活方式和心理社會因素會增加死亡風險，包括酗酒或濫用藥物，13日16服藥依從性低，10抑鬱症5日16以及社會經濟地位。11日16癲癇猝死(SUDEP)有時被認為是PWE的常見死亡原因。最近的一項綜述表明，癲癇猝死症占癲癇全因死亡的12%。10然而，可以預防或治療的因素研究不足，可能會對降低死亡率產生更大的影響。
2011年，我們的小組根據1993年至2007年在英國初級保健中收集的人口數據，發表了增加PWE死亡率的危險因素。16在這裏，我們使用在一項獎勵計劃中收集的數據對分析進行跟蹤，該計劃獎勵了10多年來初級保健中對PWE的加強監測和護理。我們假設，在這個項目下收集的癲癇數據將是高質量的，允許全麵分析與死亡相關的原因和風險因素。我們報告了在這段時間內記錄的死亡人數、年輕和老年PWE的死亡原因以及與PWE死亡相關的危險因素。
方法
研究設計
回顧性隊列設計用於分析PWE的死亡率和死亡原因。采用嵌套病例-對照研究分析影響死亡率的危險因素。
設置
數據來自臨床實踐研究數據鏈(CPRD)。該數據庫包含從英國初級保健診所的電子記錄中獲得的匿名患者數據。數據從參與的診所發送到一個中央服務器，在那裏數據被清洗，檢查質量和管理。2015年的一項研究統計了674名全科醫生(GP)在CPRD注冊的1129221名患者。17與2011年人口普查相比，數據庫中的患者代表了英國人口。17在我們的研究期間，2004年的年中統計顯示，數據庫中活躍的患者有4 584 065例(活著並且目前在全科醫生執業)，其中50.1%為女性。2013年，4 493 034例患者在年中活動，50.4%為女性。
我們的研究期為2004年4月1日至2014年3月31日，在此期間，癲癇管理在初級保健環境中實施的質量和結果框架(QOF)下進行。修訂後的QOF臨床指標於2014年4月實施，當時大多數癲癇指標已停止使用。該方案的目的是鼓勵改進關於具體生活方式項目或長期健康狀況的臨床信息記錄，以便有組織地監測和報告改善保健質量。18
數據類型
CPRD包括包括人口統計信息的“患者數據”，包括診斷或症狀等臨床事件信息的“臨床數據”，以及包括生活方式因素的“附加臨床細節”。它還包括“治療數據”，包括處方、產品代碼、劑量和治療計劃等信息。臨床數據最初由全科醫生以阿爾法數字讀取代碼的形式輸入電子病曆。這些數據在CPRD中被轉換為數字醫療代碼，以便研究人員更容易分析。藥物類型在“治療數據”中記錄為數字prodcode。
死因信息是通過國家統計局(ONS)提供的英格蘭和威爾士患者子集的關聯數據獲得的。死亡原因采用國際疾病分類(ICD)-10診斷代碼，並提供主要原因和最多15個促成原因(如適用)。死亡日期可從人口和社會發展委員會和國家統計局的數據中獲得，如果有差異，則使用兩者中最早的日期。同時還獲得了每位患者的全科醫生執業的多重剝奪指數(IMD)，用於病例-對照研究中的對照匹配。實踐IMD數據在2018年要求時是“最新”版本。
隊列研究參與者
對於死亡率和死亡原因隊列研究，包括死亡時至少18歲的癲癇成人。癲癇被定義為有記錄在案的癲癇診斷代碼或癲癇發作代碼，並且至少有兩種抗癲癇藥物(AEDs)處方。使用帶有處方數據的診斷或癲癇發作代碼已被驗證，可在常規收集的數據中識別癲癇病例。19任何診斷代碼為“癲癇已解決”的患者都被從研究中移除(Medcodes 8385和12848,Read code 2126000和212J.00)。用於識別癲癇和癲癇發作的代碼在在線補充表S1．
病例對照研究參與者
由於我們關注的是死亡前12個月的特定時期，以確定可預防的危險因素，因此我們選擇使用嵌套的病例對照研究設計。在隊列中，死亡日期在2004年4月1日至2014年3月31日之間，且在我們的研究期間至少有12個月的數據記錄的病例被定義為PWE(因此，最早的死亡數據包括2005年4月1日)。對照組按性別、練習IMD、出生年份(±1歲)按3:1的比例隨機匹配。對於18歲的病例，對照匹配出生年份+1年。對照組在匹配病例死亡之日起至少活了12個月。第一個分析是對整個數據集進行的，第二個分析使用了35歲以下PWE的數據。
暴露變量
潛在變量是根據現有文獻、QOF的部分項目和其他與生活方式相關的項目選擇的。暴露數據根據CPRD數據的可用性和可靠性進行了改進。變量和數據來源的完整描述包括在內在線補充文件1．用於每個變量的代碼列表可以在在線補充文件2．我們評估了病例死亡日期前12個月內發生的急診室就診或急診入院、aed數量、癲癇持續狀態、抑鬱、損傷、吸煙狀況和癲癇發作自由程度的變量。共病史取自所有可用的癡呆和中風患者資料。對於二元結果，缺失數據被視為“不”，但如先前報道的那樣，使用最後已知狀態的吸煙狀況除外。20.由於數據質量差而未納入考慮的變量包括酒精和藥物使用。
統計數據
CPRD記錄的全因死亡人數是按完整日曆年計算的(從2005年到2013年)，以便與以前的出版物進行比較。所有其他分析均使用了整個研究期間(2004年4月1日至2014年3月31日)的數據。死亡原因數據通過兩種方式進行分析:(1)將PWE的主要死亡原因製成表格，(2)評估被列為促成原因的癲癇死亡的比例。促成原因被定義為主要原因，或在死亡證明上的其他15個位置中被列為原因。以65歲為分界點，列出了年輕和老年PWE的主要死亡原因。因癲癇導致的死亡按年齡組劃分。為跟蹤趨勢，在補充材料(在線補充表S2)．
嵌套病例-對照研究采用條件logistic回歸。通過極大似然和赤池信息準則檢驗，將變量納入模型。潛在的混雜因素，如年齡、性別和匱乏，通過對照匹配來解決。數據以or和95% ci表示。對整個數據集進行了分析，隨後對35歲以下的PWE子集進行了分析。
測試了以下相互作用:年齡和急診/入院、年齡和損傷、年齡和癡呆、年齡和中風、癲癇持續狀態和急診/入院、aed數量和癲癇發作自由、處方簽發和aed數量、損傷和急診/入院。
患者和公眾參與
患者或公眾沒有參與我們研究的設計、實施、報道或傳播計劃。
結果
我們獲得了70 431名PWE的樣本量，其中11 241名在我們的時間範圍內有記錄的死亡日期(圖1)．我們從國家統計局相關數據中獲得了7405人的死因。患者年齡18-105歲，男性占50.8%。
參與者選擇流程圖。抗癲癇藥物AEDs;臨床實踐研究數據鏈。
死亡人數
2005年至2013年期間，數據庫中記錄的死亡人數從821人增加到1386人，增長了68.8% (表1)．這一增長並不是由於數據庫中登記的PWE增加，而是同期下降了21.8%。數據庫中參與者的平均年齡隨著時間的推移而增加。
死因
18-64歲PWE的主要死亡原因是腫瘤(26.9%)、循環係統疾病(15.6%)和癲癇(14.2%)(表2一個)．65歲及以上PWE的主要死亡原因是循環係統疾病(37.3%)、腫瘤(17.2%)和呼吸係統疾病(15.6%)(表2 b)．在2.7%的老年PWE中，癲癇是導致死亡的主要原因。
我們列出了被列為主要或輔助死因的癲癇死亡人數(表3)．在35歲以下的PWE中，幾乎45%的死亡是由癲癇導致的(35.1%-53.3%，平均為44.2%)(表3)．在35歲以下和65歲以上的性別中，這一趨勢相似。然而，到了中年，情況就不同了。在40-44歲年齡組，與女性PWE相比，男性因癲癇導致的死亡高出兩倍。
為了探究死亡原因是否隨著時間的推移而變化，我們將主要死亡原因按年製成表格(在線補充表S2)．循環係統疾病一直被列為每年死亡的最高主要原因。自2011年以來，精神和行為障礙造成的死亡比例翻了一番(2005-2010年的平均百分比:5.05%，2011 - 2013年的平均百分比:10.7%)。作為主要原因的癲癇造成的死亡比例始終保持相對穩定(2005年為6.3%，2013年為5.2%)，盡管這一死亡人數有所增加(2005年為33人，2013年為51人)。
風險因素
模型中包含的風險因素、頻率和相關的ORs顯示在表4．過去12個月急診科就診與最高風險相關(OR 3.48, 95% CI 3.19至3.80)。與開一種AED相比，開兩種或兩種以上AED與死亡風險升高相關(2種AED: or 1.60, 95% CI 1.51 ~ 1.71;3 aed: OR 2.06, 95% CI 1.86 ~ 2.29;4+AED: OR 2.62, 95% CI 2.23至3.08)，而無AED處方與較低風險相關(OR 0.77, 95% CI 0.68至0.87)(表4)．與死亡風險增加相關的其他因素包括在過去12個月內經曆癲癇持續狀態(OR 2.78, 95% CI 1.64至4.71)、抑鬱(OR 1.67, 95% CI 1.57至1.76)、吸煙(OR 1.45, 95% CI 1.35至1.56)、損傷(OR 1.54, 95% CI 1.43至1.67)和癡呆史(OR 1.39, 95% CI 1.26至1.53)和中風(OR 1.07, 95% CI 1.01至1.14)。
較低的死亡風險與前12個月的癲癇發作自由度相關(OR 0.52, 95% CI 0.41 - 0.65)。
我們發現急診就診或急診入院與損傷之間存在交互作用(or 0.59, 95% CI 0.48至0.70)。
由於死亡原因的隊列分析顯示癲癇是年輕PWE死亡原因的重要促成因素，我們對35歲以下PWE重複了危險因素分析。與死亡危險相關的重要危險因素包括急診就診(OR 3.90, 95% CI 2.44 ~ 6.23)、aed次數(無aed: 0.42, 95% CI 0.21 ~ 0.84, 2 aed: OR 1.72, 95% CI 1.23 ~ 2.40;3 aed OR 2.37, 95% CI 1.52 ~ 3.67, 4+ aed: OR 3.76, 95% CI 2.26 ~ 6.26)，損傷(OR 1.99, 95% CI 1.19 ~ 3.31)和發作自由(OR 0.17, 95% CI 0.02 ~ 1.44)。
討論
我們檢查了一組PWE的死亡原因和與死亡率相關的危險因素，這些因素來自初級保健數據。在我們9年的研究期間，有死亡記錄的PWE人數有所增加，而因癲癇死亡的人數保持穩定。在我們的模型中，我們發現了與較高死亡風險相關的重要因素，其中一些因素可以通過加強護理來識別和改善。
在年輕和年老的PWE之間，由於癲癇導致的死亡比例存在差異。研究發現，年輕PWE的死亡更多地歸因於癲癇。21日22事實上，在我們的研究中，癲癇是年輕PWE死亡的第三大主要原因，占死亡人數的近15%。在評估35歲以下年齡組的所有致病原因時，這一比例增加到35%-50%。由於年輕PWE的共病往往比老年人少，因此將癲癇歸結為主要死亡原因可能更簡單。65歲以上人群新診斷的癲癇通常繼發於腦血管疾病，如中風或腦腫瘤。23在我們的研究中，發現癡呆會增加死亡風險，而死亡風險與癲癇有生物學上的聯係。24老年人新發癲癇往往能更好地用aed控製。25因此，當記錄死亡原因時，其他共病可能優先於老年PWE，因為癲癇僅占死亡人數的10%，而在3%的死亡人數中被列為主要原因。
與死亡風險增加相關的因素
我們的發現支持了之前研究的證據。與癲癇死亡風險相關的因素包括:抑鬱、5 16 26的傷害,3 5 9 16 27癡呆症和中風，13 28年齡13還有扣押自由。3 13 15 16新的發現包括急診就診和/或急診入院、使用多個AED和癲癇持續狀態相關的風險增加。癲癇持續狀態是已知的死因13 22 29然而，據我們所知，它以前從未被包括在風險模型中。
對於較年輕的PWE組，急診或急診入院、aed次數和損傷與較高的死亡風險相關。然而，與更廣泛的樣本一樣，癲癇發作自由與較低的死亡風險相關。
臨床意義
癲癇管理
我們的研究發現的核心是需要更好的癲癇治療。在這一主題中有幾個風險因素，如急診就診，多藥房，受傷和癲癇發作自由。
就診急診科或急診與死亡風險增加三倍相關，死亡風險在我們的模型中最高。急診與受傷有關，30.癲癇發作的經曆癲癇發作或正常癲癇發作表現的改變31對自我管理缺乏信心。32因此，在癲癇急診科就診可被視為癲癇控製較差的替代標記。33在2011年和2013年我們的研究期間進行的醫院癲癇管理國家審計發現，63%因癲癇發作而就診於急診科的PWE在前一年沒有得到專家的診治。34此外，隻有一半的參與者要麼在現場看神經科醫生，要麼在出院時轉介給神經科醫生。34這些都錯失了與可能需要臨床複查和幫助自我管理的患者隨訪的機會，以降低他們更大的死亡風險。
可進行幹預的領域
對於服用多種aed的人來說，定期的藥物審查可能很重要，因為死亡風險增加與兩種或兩種以上aed相關。處方使用多種aed可能會導致癲癇更加難以控製。然而，多重用藥也可能導致更多的副作用和不同的治療計劃，這可能導致更多的藥物依從性問題。35
據報道，大約25%的PWE患者患有抑鬱症。36 37在我們的研究中，我們發現30%的病例和20%的對照組要麼被診斷為抑鬱症，要麼服用了抗抑鬱藥。抑鬱症和其他精神疾病已被發現與較差的生活質量有關38影響自我管理。39許多PWE表示，他們認為他們的心理健康需求沒有得到解決，因此抑鬱症可能在這一患者群體beplay体育相关新闻中被低估。40由於在我們的研究期間，以精神疾病為主要原因的死亡比例增加了一倍，因此應該為PWE提供精神評估和管理。
最終，更好的癲癇管理的目標是減少癲癇發作或無癲癇發作。在我們的模型中，癲癇發作自由度與死亡率降低約50%相關。先前的研究結果表明，癲癇發作不引起PWE的死亡率與在普通人群中觀察到的死亡率相似。15
優勢和局限性
CPRD包含從初級保健收集的大量數據，並增加了結果的普遍性，因為所有參與的英國實踐都包括在內。然而，我們所依賴的臨床數據與流行病學研究相比有一定的局限性。少數病例可能被錯誤地歸類為癲癇，但我們對癲癇診斷代碼和AED處方的病例定義已在以前的研究中得到驗證和使用。16 19 42相反，到急診科就診或僅由醫院專家處理的患者可能不包括在內。
CPRD的信息質量取決於執業人員在臨床谘詢時輸入的數據，而不是用於研究目的。不適用於患者的項目可以省略，而不是這樣記錄。在診斷的情況下，全科醫生沒有選擇進入診斷缺席。常規初級保健數據庫中的缺失數據並不是隨機缺失的，因此處理缺失數據的統計方法，如多重歸因，可能並不合適。43 44因此，我們將缺失數據解釋為“沒有”或“沒有並發症”，然而，我們認識到這可能是某些因素的限製。其他限製包括不知道受傷原因或住院情況，因此可能與癲癇無關。
如果可以的話，我們根據以前的研究定義了暴露變量。16 20 45CPRD信息已被驗證用於長期疾病，如癡呆症和阿爾茨海默病，以及醫院顧問的診斷。46由於全科醫生通過電子係統開具處方，CPRD的“治療數據”被發現對於藥物變量是高度準確的。47然而，我們納入了之前可能沒有驗證的變量，如受傷和急診就診或急診入院，這是本研究的一個局限性。我們探討了其他因素，如嚴重精神疾病、自殘、患者水平的IMD、酒精使用、藥物使用、懷孕和學習障礙。這些在統計上不顯著，不包括在最終的整體模型或35歲以下的模型中。我們還研究了變量之間的相互作用。雖然我們發現急診入院和受傷之間有顯著的相互作用，但我們沒有發現癲癇持續狀態。這表明癲癇持續狀態可能被記錄為急診科就診的原因，並且可能在全科醫生患者記錄中根據更普遍的“癲癇”代碼輸入。然而，這些缺失的狀態事件將被急診科入院變量捕獲，在我們的研究中，這與最高的死亡風險相關。我們假設準確記錄癲癇持續狀態會進一步增加其與死亡的相關風險。
我們分析的時間框架與癲癇是QOF的一部分的時期相對應，QOF是一個與全科醫生簽約記錄癲癇患者具體特征的項目。48具體而言，關於藥物治療、癲癇發作頻率和癲癇發作自由度的數據是該方案的一部分。48我們假設這將導致更好的癲癇數據質量和加強研究。雖然收集的數據可能比前幾年更完整，但與其他疾病相比，全科醫生在實現癲癇目標方麵不太成功，其中一些疾病的回報更高。48 49舊的數據可能包含過時的癲癇診斷，這些診斷可能無法通過今天的標準再次確認，如果病情緩解，可能沒有癲癇解決代碼。這可能導致癲癇數據丟失。然而，與醫院數據庫或特定疾病登記冊相比，CRPD的優勢在於從社區收集的大量數據。19 42
我們的隊列研究的一個局限性是使用了英國國家統計局的相關數據，這些數據僅適用於來自英格蘭和威爾士的自願個人。因此，我們無法獲得整個隊列的數據，研究結果也不適用於蘇格蘭和北愛爾蘭。癲癇的死亡證明數據經常被發現有問題。2002年對英國數據的一項審計發現，高達40%的死亡被歸咎於PWE的錯誤原因。50癲癇作為一種死亡原因往往被低估8 26並因其他心血管或呼吸係統原因而被駁回。21 26 51事實上，我們發現其他疾病被列為主要死亡原因，實際上可能是癲癇。在整個研究過程中，以癲癇為主要原因的死亡比例保持穩定，這表明在這段時間內，實踐可能沒有改變。
研究的意義
我們最初的風險因素模型考慮了所有年齡段的PWE。然而，由於年輕和老年PWE的主要死亡原因不同，風險因素也可能不同。因此，我們對35歲以下的PWE進行了重複分析。該模型中包含的變量較少，主要差異是無AED處方和無癲癇發作的ORs較低。在年輕人中，癲癇導致的超額死亡率最高。15這將受益於更多旨在確定年輕PWE特定風險的研究，特別是我們發現，在一些年輕年齡組中，癲癇導致了近50%的死亡。我們也沒有評估癲癇的潛在原因，例如癲癇診斷之前是否有中風或腫瘤，以及這是否會影響死亡率。此外，利用CPRD和國家統計局的最新數據進行重複分析可能會受益。
結論
包括我們在內的幾份報告顯示，癲癇死亡人數繼續上升。癲癇被認為是導致死亡的一個原因，特別是在年輕的PWE中，但在65歲以上的人群中，這種情況較少。雖然老年患者的癲癇可以用aed更好地控製，但共病可能會掩蓋癲癇的影響。我們發現某些因素與死亡風險相關，如急診就診和入院、AED綜合治療、抑鬱和傷害。這些問題可以通過臨床幹預和更多的自我管理信息來解決。
數據可用性聲明
數據可以從第三方獲得，但並不公開。本研究使用來自CPRD的數據。數據請求必須通過CPRD的研究數據治理程序(前身為獨立科學谘詢委員會)批準。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
本研究由CPRD獨立科學谘詢委員會批準(方案參考文獻:17-208R2)。
參考文獻
腳注
貢獻者GW負責對稿件進行研究、統計分析和撰寫，並作為保證人對整體內容負責。MCG參與了研究設計，支持統計分析，解釋研究結果。MA參與了研究設計、研究結果的解釋和撰寫。MPR對研究設計、研究結果的解釋和論文的撰寫做出了貢獻。LR參與了研究設計、解釋和研究結果的撰寫。
資金這項工作部分由SUDEP行動資助(獎項編號不適用)。
相互競爭的利益沒有宣布。
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