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摘要
簡介銀屑病關節炎(PsA)是一種以滑膜炎、附著炎、指炎和軸受累為特征的炎症性疾病。本組患者中軸性受累的發生率為25% ~ 70%。軸向PsA的治療建議主要是根據軸向頸椎病指南外推的，主要治療方案是非甾體抗炎藥和生物疾病修飾抗風濕藥物(腫瘤壞死因子、IL-17和IL-23抑製劑)。Tofacitinib被批準用於PsA的治療，其對軸性炎症的療效已在強直性脊柱炎(AS)的II期研究中得到證實。本前瞻性研究旨在評估tofacitinib在MRI上減輕骶髂關節(SIJs)和脊柱炎症的療效，這些患者的PsA表現為活動性軸向累及與軸向PsA相一致。
方法與分析這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗，研究對象為軸性PsA患者，這些患者有軸性受累的證據、活動性疾病(Bath as疾病活動指數評分≥4)以及SIJs和/或脊柱MRI上的活動性炎症(由獨立中樞閱讀器評估)。該研究包括6周的篩查期，24周的治療期，其中包括12周的安慰劑對照雙盲治療期，隨後所有參與者使用tofacitinib進行12周的積極治療期，以及4周的安全隨訪期。在基線時，80名受試者應隨機(1:1)接受托法替尼或匹配的安慰劑，為期12周的雙盲治療期。第12周，將對整個脊柱和SIJs進行MRI檢查，以評估主要研究終點。
倫理與傳播該研究將根據《赫爾辛基宣言》和德國藥品法的倫理原則進行。每個中心的獨立倫理委員會在進行研究之前批準了該研究在倫理、科學和醫學上的適當性。
試用注冊號NCT04062695；ClinicalTrials.gov和EudraCT編號:2018-004254-22;歐盟臨床試驗注冊。
- 磁共振成像
- 風濕病學
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這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
這是第一項前瞻性隨機對照試驗，旨在研究Janus激酶抑製劑(tofacitinib)對表現為活動性軸部受累的銀屑病性關節炎(PsA)患者的療效。
主要終點是12周後與基線相比，骶髂關節和脊柱MRI總柏林MRI評分的改善，作為炎症活動減少的客觀衡量。
本研究的一個潛在的局限性在於，該研究使用了PsA中活動性軸性疾病的定義，而這一定義從未在其他研究中得到評估。
另一個限製與樣本量計算有關。這一計算假設是基於tofacitinib在x線軸型頸椎病患者中的II期研究結果得出的。
最後一個限製是該研究僅在一個國家(德國)進行。
簡介
銀屑病關節炎(PsA)是與銀屑病(PSO)相關的慢性炎症性疾病。來自隊列研究的數據表明，高達30%的PSO患者發展為以外周(滑膜炎、淋巴結炎和指突炎)和/或軸向(骶髂關節(SIJ)、鬆)肌肉骨骼受累為特征的PsA。1 2銀屑病關節炎的分類標準(CASPAR)與PsA的分類標準之間存在自然重疊3.以及評估國際脊椎關節炎協會(ASAS)的脊椎關節炎分類標準- spa(軸性和外周性)，由疾病的病理生理接近性引起。根據所使用的定義，在PsA患者中軸性疾病的患病率從25%到70%不等。4 - 7
MRI已被廣泛應用於SpA中軸骨炎症影響的診斷工具，並越來越多地用於PsA中軸受累的檢測。8 9MRI可以檢測SIJ和脊柱的活動性炎症(骨髓水腫/骨炎)和結構(炎症後)變化(如脂肪病變、侵蝕、硬化、新骨形成/強直)。PsA和軸向受累患者的MRI表現與axSpA患者在很大程度上相似，盡管孤立的脊柱受累(無SIJ)、不對稱病變、頸椎受累在PsA中似乎比特發性軸向SpA更常見。10 - 12
歐洲抗風濕病聯盟中軸性疾病的治療指南13/銀屑病和銀屑病關節炎研究評估小組)14主要是從軸向SpA指南中推斷出來的，並建議以與原發性軸向SpA患者相似的方式治療軸向PsA患者，盡管在疾病特征上存在一些差異，並且缺乏臨床試驗證據證明PsA對軸向疾病的療效。11 12 15 16根據上述國際指南，軸向受累性PsA患者的一線治療選擇是非甾體抗炎藥(NSAIDs)。當沒有達到足夠的療效時，可以考慮使用腫瘤壞死因子(TNF)或IL-17抑製劑。17 18然而，目前尚不清楚伴有軸向受累的PsA患者的治療反應是否可以從原發性軸向SpA產生的數據中推斷出來，因為迄今為止僅對PsA和軸向影響患者進行了少量研究。19日20
在過去的20年裏，對細胞因子受體下遊細胞內通路的了解有了很大的增加，抑製細胞內酶(如受體相關激酶)成為抑製各種細胞因子的一種新的替代方法。Janus激酶/信號轉導器和轉錄信號通路的激活因子對於控製細胞和抗體相關免疫反應的免疫至關重要。21tofacitinib是一種泛jak抑製劑，已在許多自身免疫性疾病中進行了研究，並已在歐盟、美國和許多其他國家獲得批準，用於治療類風濕性關節炎(RA)、PsA和潰瘍性結腸炎的成人患者。tofacitinib治療外周PsA的療效已在口服銀屑病關節炎試驗(OPAL)- broad和OPAL- beyond試驗中得到證實，這些試驗分別包括TNFi-naïve或有TNFi治療史的患者。22日23日與tofacitinib類似，選擇性JAK1抑製劑filgotinib和upadacitinib在II/ III期試驗中被發現對治療活動性PsA有效。24 - 26日除了這些PsA陽性結果外，tofacitinib在x線軸向SpA患者的II期臨床試驗中發現臨床有效。27最近，兩種選擇性JAK1抑製劑filgotinib和upadacitinib的II/III期研究數據顯示，在放射學軸性SpA患者中有益處，支持進一步在軸性炎症中使用這種作用模式。28 29然而，目前還沒有關於JAK阻斷在伴有軸向受累的PsA患者中的療效的數據。
本前瞻性研究的目的是評估托法替尼在MRI上對表現為活動性軸性疾病的PsA患者減少SIJs和脊柱炎症的療效。
方法與分析
研究設計
這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗。該研究將包括6周的篩查期，24周的治療期，其中包括12周的安慰劑對照雙盲治療期，隨後所有參與者使用tofacitinib進行12周的積極治療期，以及4周的安全隨訪期(圖1)．在篩選期間，患者將接受研究資格評估，並將接受評估時間表中概述的程序(表1)．在此期間，將根據研究方案對整個脊柱和SIJs進行基線MRI檢查，以確認由獨立的中央閱讀器評估的與SpA相匹配的活動性炎症(骨髓水腫)的存在。30-33簡而言之，中心合格性解讀由三分之一的MRI解讀者(兩名放射科醫生和一名風濕病醫生)執行，他們是該領域的專家，在軸向SpA成像方麵具有長期經驗，否則不參與研究活動。在研究開始前進行校準，以確保所使用定義的解釋一致。如果SIJs和/或脊柱中存在符合ASAS定義的活動性炎症，並被認為是軸突受累的跡象，則認為患者符合條件。30-33
PASTOR研究的研究設計。帕斯特，銀屑病關節炎表現為軸部受累。
在基線隨訪(第0周)時，受試者將按1:1的比例隨機接受tofacitinib 5mg每天兩次或匹配的安慰劑每天兩次，為期12周的雙盲治療期。獨立於臨床研究團隊的生物統計學家根據固定的4塊大小創建了隨機化列表。既往使用生物或靶向合成抗風濕藥物治療的曆史被應用於分層。
第12周，將對整個脊柱和SIJs進行MRI檢查，以評估主要研究終點。12周後，所有患者將口服tofacitinib 5mg，每天兩次，開放標簽，持續12周。在第24周最後一次托法替尼給藥後或在早期終止的情況下，將評估整個脊柱和SIJs的MRI。
安全評估將納入常規訪視，並在最後一次訪視後4周(即第28周)對按照方案完成研究的患者進行隨訪。本方案采用2013年介入試驗標準方案項目建議指南對臨床試驗標準方案項目進行描述。34
研究人群
根據目前的共識定義，共有80例臨床診斷為軸向PsA患者，經MRI證實在SIJ或脊柱存在活動性炎症，表現為軸向受累。30-33年齡≥18歲，<65歲，符合CASPAR PsA標準，3.患有活動性疾病(巴斯強直性脊柱炎疾病活動指數)，對至少兩種非甾體抗炎藥反應不充分的病史，能夠並願意給予書麵知情同意的患者將被納入研究範圍。以軸向受累(PASTOR)為表現的銀屑病關節炎的關鍵和完整的納入和排除標準列表顯示在表2而且在線補充表1,分別。
患者將在德國各地的20個研究中心(包括大學和社區)進行招募，這些研究中心是根據招募的可行性和遵守MRI協議的能力選擇的。我們預計過度招聘持續時間為18個月。
研究端點
主要終點是柏林MRI總分(SIJ和脊柱)的改善35-38在托法替尼或安慰劑治療12周後與基線進行比較。柏林MRI評分是基於病變的半定量分級，根據軟骨下骨髓和椎單位的影響程度，分別用於SIJ象限/整個骶髂或脊柱。當SIJs和脊柱的活動性炎症、侵蝕和脂肪病變被評估時，SIJs的硬化和強直被評估，脊柱的後節段的骨增生活動性炎症被評估。
具體而言，活動性炎症和結構性病變的評估方法如下:
骶髂關節
骨髓水腫-每象限0 - 3，共0-24。
脂肪骨髓沉積-每象限0 - 3，共0-24。
侵蝕-每象限0 - 3，總共0-24。
軟骨下硬化-每關節0 - 1例，共0-2例。
強直-每關節0 - 1例，共0-2例。
脊柱
骨髓水腫-每椎體單位0 - 3例，共0-69例。
脂肪骨髓沉積-每椎體0 - 3個，共0-69個。
侵蝕-每個椎體單位0 - 3個，共0-69個。
骨增殖-每椎體單位0 - 3，共0-69。
後路節段炎症-每個椎體單位0 - 2例，共0-46例。
次要終點是與基線相比，第24周sij和脊柱的柏林MRI總評分的改善，到第12周，疾病活動、功能、軸向活動能力、生活質量和銀屑病皮膚受累的改變。對於MRI終點，MRI圖像將由三個經過訓練和校準的閱讀器(見上文)對時間點和所有臨床信息進行盲視。最終的柏林MRI SIJ/脊柱評分將計算為三個讀者的平均值。
主要和主要次要研究終點總結在箱1．
PASTOR研究的主要結果參數
功效
主要終點
治療12周後，SIJs和脊柱的總柏林MRI評分與基線相比有所改善。
二次端點
與基線和12周相比，持續使用托法替尼的患者與安慰劑組相比，sij和脊柱的柏林MRI總評分在第24周有所改善。
在第12周和第24周，改善疾病活動度、功能、軸向活動、臨床、實驗室、影像學和生活質量指標。
(第12周vs基線，第24周vs基線，第24周vs 12周)。
達到ASAS 20、40,5 /6反應和ASAS PR的患者百分比。
達到BASDAI 20%， 50%和70%改善的患者百分比。
ASDAS-CRP的改善。
達到ASDAS-CII(≥1.1)和ASDAS-MI(≥2.0)的患者百分比。
達到ASDAS非活動性疾病(ASDAS- crp <1.3)和ASDAS低活動性疾病(ASDAS- crp <2.1)的患者百分比。
BASDAI的改進。
BASFI的改進。
改善BASMI和胸部擴張。
改善ASAS健康指數。
改進hq - di。
PGA在NRS上的改進。
PhGA在NRS上的改進。
PASS成績。
階段的成就。
CRP的改善。
MDA的成就。
DAPSA的改進。
SJC和TJC的改善。
mes的改進。
改善指炎(指指骨數量)。
牛皮癬亞組的PASI 75、90和100反應涉及至少3%的體表麵積基線。
安全
AEs, sae和AESI，直到第28周
現場監控，質量控製和數據管理
所有的程序都將記錄在患者的圖表和患者的電子病例報告表格中。一名外部監督員將定期訪問所有參與研究的地點，提供質量控製和質量保證。為了確定記錄數據的準確性、真實性和研究方案的符合性，研究發起人、獨立倫理委員會(IEC)/機構審查委員會(IRB)或主管衛生當局授權的任何人員均可對本研究進行審計。
從本臨床研究中獲得的信息將由主辦方使用，因此，主辦方可能會根據需要向其他臨床研究人員或其他政府機構披露。為了允許使用從本臨床研究中獲得的信息，研究者理解有義務向主辦方提供完整的試驗結果和本臨床研究的所有數據。
根據數據保護法的標準，在研究過程中獲得的所有數據都必須謹慎處理，以保證患者的隱私權。對正在進行的研究的方案修改必須通過方案修訂進行。申辦方有責任獲得聯邦監管機構對修訂的獨立批準，並在必要時獲得主管倫理委員會的積極意見。
樣本量計算
樣本量是根據x線軸向SpA患者使用托法替尼的II期研究結果計算的。27托法替尼5 mg每天2次治療與脊柱柏林MRI骨炎評分(0-69範圍)的平均(SD)絕對降低2.2(0.4)分相關，而安慰劑組在12周後降低了0.4分。我們假設在接受托法替尼治療的軸向PsA患者中，與基線相比，第12周MRI總骨炎評分(包括脊柱和sij)平均至少降低2.5分(範圍0-93)，而在安慰劑治療的患者中，預計平均降低0.5分。為了證明托法替尼組和安慰劑組之間存在顯著差異，使用80%冪和α =0.05(預期SD=3.0)的平均差異的雙樣本t檢驗(預計SD=3.0)，至少應將74例患者(每組37例)納入分析集。考慮到在給定患者群體中效果估計存在一些不確定性，以及一些預期的退出和協議違反，我們計劃共納入80例患者(每組n=40)來證明預期的治療效果。
統計分析
主要的統計分析將對收集到第24周的數據進行;安全分析將包括收集到第28周的所有數據。總體研究的主要療效終點將是與基線相比，第12周sij和脊柱活動性炎症的柏林MRI總評分的改善(脊柱骨炎的範圍為0-69,sij為0-24，總評分為0-93)。計算對應95% ci的平均骨髓水腫變化評分(基線至12周為主要終點，基線至24周為次要終點，12至24周為次要終點)。基線和第12周的測量將被視為研究雙盲部分的一部分，第24周的測量將被視為研究開放標簽部分的一部分。
初步分析將在修改意向治療(ITT)人群中進行，ITT人群將被定義為研究中隨機分配的所有接受至少一劑量tofacitinib或安慰劑的患者。缺失值將被二元結果的非響應者imputation (NRI)方法取代，或被主要分析中連續變量的最後觀測結轉方法取代。二次分析將在每個方案的人群中進行，該人群將被定義為ITT人群的一個子集，這些人完成了研究，沒有任何重大的方案違反，並根據方案接受了至少兩次MRI檢查。為了比較治療組，將對連續變量采用雙側t檢驗或Mann-Whitney u檢驗，對分類變量采用Fisher精確檢驗。為了比較基線值和治療後值之間的變化，我們將對連續變量使用非參數wilcoxon符號秩檢驗，對分類結果使用McNemar檢驗。描述性統計將用於評估基線組間的人口統計學、疾病和影像學特征，並總結觀察到的評分以及MRI基線評分和疾病活動隨時間的變化。對於二進製終點，將報告頻率和百分比，對於連續終點，將計算平均值和SD或中位數和IQR，這是合適的。第24周的次要終點將通過整個樣本中基線值和治療後值之間的描述性統計進行調查。雙側p值<0.05為有統計學意義。安全性分析將包括所有至少服用過一劑研究藥物的患者。 Descriptive statistics will be used to assess safety data analysis that will be described as adverse events (AEs), serious AEs (SAEs) and AE of interest.
研究中止
患者可以在任何時間因任何原因停止繼續研究。盡管如此，如果這些患者不撤回他們的同意，他們不會被排除在研究之外。如果這些患者由於未知原因沒有返回計劃的評估，可以通過電話、電子郵件或信件聯係他們，讓患者繼續參與研究。撤回同意後，將不再收集額外的數據，但之前收集的數據可用於分析。研究者也可以將患者從研究中移除以保護他們的安全。資助人可在任何時間因任何原因終止本研究。在研究過早終止的情況下，“提前終止訪問”評估計劃中概述的程序應在最後一劑研究藥物後4周內進行。停止用藥的原因應記錄在案。研究終止後，患者將根據現有的護理標準進行治療。
倫理與傳播
該研究將根據《赫爾辛基宣言》、《國際協調會議良好臨床實踐指南》的倫理原則進行。此外，每個中心的IEC/IRB在進行研究之前獲得並批準了該研究的倫理、科學和醫學適宜性。
PASTOR研究於2020年8月開始招募，並於2020年8月4日完成了第一位患者的首次訪診。2020年12月，這項研究在德國啟動了19個地點。第一批結果預計將在2022年公布。整個研究的結果將在28周後發表在大約一年後的同行評審期刊上，並將在國際會議上交流。
這項研究記錄在歐盟臨床試驗注冊和ClinicalTrials.gov上。研究信息可在www.clinicaltrials.gov，而這項試驗的結果將會相應地發表。在本研究主要發表六個月後，參與者的匿名行數據集和患者的匿名個人數據將可供參與本研究的中心的研究人員訪問。此外，其他研究人員可以提交使用該數據集的科學建議。這些建議將由研究督導委員會評估和批準。
患者和公眾參與
患者和/或公眾未參與本研究的開展。
討論
本研究旨在探討JAK抑製劑tofacitinib在伴有軸向受累的PsA患者中的療效。目標(SIJs和脊柱的柏林MRI評分的改善)和患者報告的終點都將被評估。目前對PsA合並軸向受累患者的研究較少，軸向SpA研究的數據主要是對軸向PsA患者的外推;因此，目前尚不清楚該患者群體應選擇哪種治療方案。如果這項研究證實了我們的假設，即tofacitinib對伴有軸向受累的PsA患者有療效，那麼這可能有助於支持該患者群體的最佳治療選擇。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
作者感謝所有參與研究的研究者、現場工作人員和患者。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者FP和MT根據協議版本2.1(2020年3月)撰寫了手稿的第一稿。FP、MT、BM和VRR撰寫研究方案。MV參與了統計規劃和研究方案的起草。DP提出了這項試驗的想法，參與了研究方案的起草和修訂，並擔任了這項試驗的首席研究員。所有作者都提供了批判性的反饋，幫助形成分析，並批準了最終的手稿。
資金本研究由德國輝瑞製藥有限公司通過無限製的研究資助(ASPIRE資助號不適用)支持。
相互競爭的利益計劃生育:諾華製藥的研究經費;艾伯維、安進、百時美施貴寶、默沙丹、諾華、輝瑞、羅氏和UCB製藥的演講者和谘詢費。MT:沒什麼可透露的。博主:安進、百時美施貴寶、吉利德、山德士和荷賽和Stadapharm的差旅費、演講費和/或谘詢費。VR-R:沒什麼可透露的。MV:沒什麼可透露的。DP:來自艾伯維、默沙東、諾華和輝瑞的研究資助;艾伯維、Biocad、百時美施貴寶、禮來公司、葛蘭素史克、MSD、諾華、輝瑞、羅氏、三星Bioepis和UCB製藥的演講者和/或谘詢費。
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