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摘要
簡介“真實世界”數據的力量，以提高我們對多發性硬化症(MS)臨床方麵的理解，開始被意識到。疾病修飾療法(DMT)在英國的使用是由國家處方指南驅動的。因此，英國提供了一個收集MS結果數據的理想國家。一項以藥物警戒為重點的嚴格進行的觀察性研究有可能為臨床醫生和患者提供重要數據，同時測試應用於英國患者的關鍵試驗估計的可靠性。
方法與分析本研究的主要目的是描述使用DMTs治療的MS患者嚴重不良事件的發生率並比較其風險。OPTIMISE:MS數據庫支持電子數據捕獲和安全數據傳輸。選定的臨床數據、臨床病史和患者報告的結果在常規臨床訪問時以協調的方式在各個地點收集。第一例患者於2019年5月24日被招募參加研究。截至2021年1月，1615人有基線數據記錄;正在收集後續數據，並將在適當時候提出報告。
倫理與傳播本研究已獲得倫理許可(倫敦城市和東部;Ref 19 / LO / 0064)。通過將可識別數據與所有其他臨床數據分離，並限製對任何可識別數據的訪問，緩解了數據存儲和共享方麵的潛在擔憂。這項研究的結果將通過出版物傳播。參與者同意匿名數據用於進一步的研究，進一步提高研究的價值。
- 多發性硬化症
- 不良事件
- 臨床藥理學
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數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
在參與中心的護理下，所有符合疾病改善治療條件的多發性硬化症患者都可以參加這項研究。
在常規護理期間記錄的選定臨床數據被上傳到研究特定的數據庫，允許對數據的完整性和質量進行評估。
通過將可識別數據與所有其他臨床數據分離，並限製對任何可識別數據的訪問，緩解了數據存儲和共享方麵的潛在擔憂。
數據代表多發性硬化症專科中心的患者結果，在這些中心提供越來越多的多發性硬化症護理;非專科中心的病人沒有登記，因此他們的結果不會被記錄。
研究招募過程的一個優勢是對額外研究聯係的同意;研究數據庫為今後的研究提供了豐富的資源。
簡介
多發性硬化症的真實數據
“真實世界”數據的力量，以提高我們對多發性硬化症(MS)的臨床方麵的理解，包括在英國MS人群中的疾病修改治療和療效的相對風險和益處，以及這些數據對MS患者護理的未來影響，正在開始實現。然而，大型數據集的效用受到用於捕獲數據的方法以及這些數據的總體有效性的顯著影響。對數據質量和國際適用性的擔憂限製了將大型數據集的發現轉化為醫學臨床實踐。在風險分層、治療順序和結果監測方麵仍存在大量未解的問題，這些問題無法用傳統的隨機對照試驗(RCT)設計來回答。此外，通過rct幾乎不可能檢測到長期和/或罕見結果。曆史上，4期觀察性研究已用於研究此類終點。然而，這些方法也有局限性，因為退出率高，缺乏檢測罕見結果的能力，或評估與先前或隨後的治療決定或共病醫療條件相關的風險。
“真實世界數據”是指在個體患者的日常臨床護理過程中收集的數據。其目的是不基於年齡、共病情況或其他可能影響試驗資格的因素進行歧視。1這些數據本質上是高度混淆的——這帶來了重大的統計問題——但也使與臨床實踐相關的觀察成為可能。這些數據使研究無法通過傳統途徑解決的特定領域成為可能。
現實世界中已經存在大量特定於ms的大型數據計劃。來自歐洲國家(包括瑞典、法國和意大利)的國家登記顯著提高了我們對MS疾病軌跡以及治療對這些軌跡的影響的理解。2MSBase是一個合作性的國際疾病登記處，它從許多國家收集了一係列與ms相關的數據。3.最近，正式的數據共享進程已經啟動，可以從五個大型注冊中心(瑞典、法國、意大利、丹麥、MSBase)彙集數據。4
在英國各地，迄今為止統一的數據收集還很有限。雖然存在許多數據庫，但大多數都缺乏本研究目標所需的粒度。例如，Blueteq基於網絡的預先批準係統的數據庫識別了被開出疾病修飾療法(DMT)的人，但沒有捕獲安全數據。嚴格的數據收集和前瞻性的數據輸入是耗時的，通常不能為臨床醫生提供短期，甚至中期的好處。將數據輸入與DMT資金回扣聯係起來，會帶來明顯的數據偏倚風險。雖然許多關於缺失或不完整數據的擔憂可以通過大量參與者來克服，5為了在調查可能罕見或嚴重的事件時克服記者的偏見，數據收集和驗證需要嚴格。
考慮到在國家處方指南的推動下，英國各地DMT處方的相對同質做法，6英國提供了一個收集多發性硬化症結果數據的理想場所。
多發性硬化症需要藥物警戒
多發性硬化症的治療藥庫已經迅速增加，但關於安全性的真實數據有限。引進的第一批治療方法(幹擾素- β製劑和醋酸格拉替默(Copaxone))具有良好的安全記錄。7進行性多灶性白質腦病的風險限製了許多患者長期使用納他珠單抗。8來自臨床試驗和早期臨床經驗的安全信號表明，較新的MS療法既可導致淋巴疾病，也可增加感染率。7 - 12在相對較短的時間內，個別治療的嚴重不良事件(sae)風險已在臨床試驗中報告(表1)．在現實生活中接受治療的英國人群(包括年齡和合並症範圍很廣的人群)中，這些發生的比率目前還未知。現行不良事件報告製度(黃牌製度)12)有很高的風險錯過長期罕見不良事件;因此，迫切需要一個正式的報告係統。黃牌製度是自願的，並強調了許可期限在2年以下的藥品。提高認識對報告的數量和質量都有重大影響13；強調報告中的漏報和偏見。
隨著接受新的MS治療的患者數量的增加，我們的臨床經驗也在增加。與此同時，對治療的長期效果和與治療轉換相關的累積風險的擔憂也在增加(個人溝通，MHRA)。關於轉換DMT的谘詢通常使用來自(通常是最近的)臨床經驗、病例報告和偶爾的小病例係列的信息。
在一項藥物警戒研究中，接受既定一線治療的患者提供了有用的參考隊列，因為這些藥物的安全性和有效性已得到充分了解。他們形成了一個易於區分的群體;除特定情況外，患者往往不會降級到一線注射治療，例如計劃懷孕或確定了活動性惡性腫瘤(來自作者臨床經驗的觀察)。雖然將與更新治療相關的結果索引到這些參考人群存在明顯的局限性(例如，疾病和人口特征可能不同，因為參考組中的患者的基線疾病活動性可能低於接受高活性治療的患者)，但它們為觀察性現實世界研究提供了一種務實的方法。
評估治療相關事件的疾病特異性研究的現有模型
國家藥物警戒並不是一個新概念，有助於提高患者的安全性。各國在易感性和藥理反應、診斷和處方做法、生活方式和服藥模式方麵的差異都可能有所不同。觀察性登記和前瞻性隊列研究在風濕病學和皮膚病學中都得到了證實，它們可能與藥物資助有關，這些研究提供了關於生物製劑安全性的豐富數據。14 - 16
國家自動數據采集係統(其中一些是針對特定疾病的)正在增加。NHS數字現在管理著大量的國家數據收集。17然而，在初級保健數據集中，多發性硬化症的結果編碼很差，並且患有癌症並進入癌症登記處的多發性硬化症患者沒有記錄先前使用DMT的詳細數據。因此，不可能使用現有的注冊來詳細研究MS的臨床終點;但是，這些注冊表提供了一種資源，可以通過數據鏈接減輕後續工作的損失。
方法與分析
理論基礎和研究設計
OPTIMISE:MS研究是一項務實、前瞻性的觀察隊列研究(19/LO/0064)，計劃首先進行7年的隨訪，並有可能在資金到位的情況下進行更長時間的隨訪。它的目的是估計在英國的常規臨床實踐中使用DMT的sae的頻率。所有可能適合MS DMT的個體都有資格參加這項觀察性研究，無論任何關於DMT使用的決定(圖1)．OPTIMISE:MS將從全國主要的MS護理診所招募MS患者。
參與者進入標準流程圖。DMT，疾病改善療法;多發性硬化症。
所有參與的站點在接觸任何潛在的參與者之前都有一個站點啟動訪問。網站接受了關於研究目標的培訓，以及如何使用數據庫來實現這些目標。提供數據庫培訓，中心團隊為技術問題和臨床編碼或事件裁決提供持續支持。根據招募和跟蹤的人數，參與研究的網站將獲得補償。在網站啟動時支付設置成本，然後是每個參與者的招聘成本和隨後的後續成本。這些是根據數據捕獲和輸入的預期時間計算出來的。患者不因參與研究而獲得補償，因為除了考慮研究和提供同意書所花費的時間外，沒有對他們提出其他要求。
本研究的主要目的是描述接受DMT治療的MS患者的發病率並比較其SAEs的風險(比較組為未治療組和一線可注射DMT治療組)。在這種情況下，SAE是導致死亡的不良事件，需要住院治療或延長現有的住院治療，或導致持續或嚴重殘疾或喪失能力。本研究中特別感興趣的SAE是任何需要住院治療的感染，任何機會性感染(即，通常與免疫抑製相關)，任何其他被認為與治療相關的SAE(如淋巴瘤，非黑色素瘤皮膚癌)，任何MS複發和死亡。此外，還將捕獲有症狀的COVID-19發病率、與SARS-CoV-2感染相關的結局以及與DMT使用和/或免疫抑製的關係。此外，還有可能獲取有關無症狀COVID-19感染頻率和疫苗接種反應的數據。
選定的臨床數據、臨床病史和患者報告的結果將在常規臨床訪問或直接隨訪(用於實驗室或臨床旁測試)時以協調的方式在各個地點收集。sae將根據MedDRA進行分類。在這項實用主義研究中，不要求進行額外的臨床訪問。基於英國通常的(推薦的)臨床實踐，我們預計對參與本研究的患者進行隨訪臨床訪問至少按年計算。目前英國國家健康和護理卓越研究所的多發性硬化症管理標準以及NHS英格蘭DMT財務回扣係統(Bluteq)要求至少每年對所有多發性硬化症患者進行複查。因此，至少每年複查的要求符合最低標準臨床實踐。
臨床中心將根據其通常的臨床做法和患者的臨床指征，每隔一段時間進行建議用於治療監測的核磁共振掃描和實驗室檢查。雖然站點可以將MRI數據輸入數據庫，但在研究方案中沒有強製要求進行MRI監測。為網站提供資金支持，以完成這些後續數據，與填寫DVLA表格的補償一致。作為現場支持和數據查詢的一部分，後續數據的回報率和這些數據的完整性將由中心研究小組進行審計。由於所有英國患者在出生或移民時都有一個永久的NHS號碼，因此在全國各地流動的參與者可以繼續接受監測。
通過與國家係統的數據聯係，可以在一定程度上減輕對長期隨訪損失的擔憂。在獲得適當同意後，個人的NHS號碼可用於通過數字方式將個人聯係起來。NHS，醫院事件統計和英國癌症登記處，可能使用HDR-UK基礎設施，以支持急診的隨訪。
這項研究也有可能讓患者通過患者報告的結果測量來報告疾病對他們日常生活的影響。然而，這些將需要一個單獨的、以患者為中心的數據庫門戶以及額外的同意。這仍然是數據庫的一個目標。然而，考慮到與covid -19相關的初始招募延遲以及網站麵臨的壓力，目前的重點是收集準確和完整的醫生報告數據。
數據流和安全性
OPTIMISE:MS數據庫(在線演示版本可通過https://www.optimise-ms.org/demo/)，可進行電子數據采集和安全的數據傳輸。數據被輸入到各個地點的特定筆記本電腦上，並定期安全地傳輸。根據數據輸入日期和數據收集日期，每個數據輸入都有時間戳，以便對回顧性數據輸入進行審計和識別。包括NHS號碼在內的個人身份信息僅對每個地點的臨床護理團隊和負責跟蹤sae的中央分析小組的成員開放。如果有SAE的參與者輸入的數據不充分，將由中央分析團隊跟進，作為季度數據質量審查的一部分。
大多數參與者數據存儲在二級數據庫中，其中每個受試者都是匿名的，NHS號碼和名字是不可用的。OPTIMISE分析小組和合作者將使用該數據庫進行分析。參與者數據刪除機製被合並到每種形式的數據庫中。撤回同意的任何主體的數據以及其數據從任何參與站點的數據庫中刪除的數據也將自動從中心分析站點的兩種數據庫中刪除。
患者和公眾參與
患者在本研究構思的早期就參與了研究。該研究與患者代表進行了討論，患者代表就他們願意分享的數據類型以及期望的接觸頻率提供了反饋。我們谘詢的患者主要擔心的是，他們的數據是為了MS患者的利益而使用的，而不是為了盈利或其他第三方利益。
OPTIMISE數據庫和核心數據集
雖然以前已經產生了用於MS患者數據輸入和管理的軟件工具，但沒有一個得到廣泛使用。在英國NHS中沒有單一的電子患者記錄(EPR)，並且使用單獨的EPR係統收集ms特定的數據可能既耗時又昂貴。定製MS數據收集係統的一個主要挑戰是需要在繁忙的診所環境中平衡數據收集的全麵性和數據輸入的可持續性。另一個挑戰是確保遵守數據安全和審計的基本要求，以及在撤回同意的情況下刪除數據的能力。
OPTIMISE數據庫用於捕捉最低基線特征和當前及後續數據。這些包括目前的治療類別，性別，種族，優勢手，原籍國，原發性MS診斷，診斷時間，年齡，身體和性能測量擴大殘疾狀態量表(EDSS)，過去2年內複發，SAEs，惡性腫瘤，機會性感染，肝功能，腦MRI，總白細胞和淋巴細胞計數(與個體免疫抑製水平相關)和抗jcv抗體狀態(表2)．
預計參與站點將每季度將收集到的所有臨床和副臨床數據上傳到中心分析站點。季度數據檢查使網站能夠專注於確保其數據的高質量，並減少向網站提出的數據查詢數量。患者的就診頻率由通常的臨床實踐確定，數據的完整性和其他質量控製評估由位於倫敦帝國理工學院的中央研究團隊每季度進行一次。如果在一次上傳中有大量記錄的數據不完整，則會聯係網站采取補救措施。這項研究的一個優點是，關於缺失或不可信數據的數據查詢直接發送到站點，允許根據需要重新確認條目。針對這些問題所做的所有更改都有時間戳，並記錄在數據庫中，這樣就可以識別出有大量不可信或缺失數據的站點，以便提供額外的培訓和支持。
統計分析
統計分析將集中於通過識別與不成比例的事件數量相關的特定DMT和DMT序列來檢測不良事件信號(相對於整個研究人群)。該研究對4000名患者進行了5-7年的隨訪，將產生20000至28000名患者年的隨訪。分析中將考慮現場處方做法和地理位置，因為英國各地的處方並不統一，地點可能會影響感染風險(農村vs城市)。
為了提高敏感性，將並行應用一些歧化度量，包括報告OR、經驗貝葉斯幾何均值和信息分量18(所有這些最初都是為自發報告數據設計的，但這裏適用於OPTIMISE:MS中收集的縱向數據)，以及發病率比。如果任何歧化測量的下一側95%置信限超過無關聯的空值，則將觸發信號。兩種方法將用於篩選假陽性信號。首先，當事件計數較低時，為了消除由於隨機噪聲造成的錯誤信號，將施加最小的事件數。其次，將應用基於LEOPARD方法的時間過濾器。19LEOPARD過濾器評估不良事件是在與其似乎相關的治療處方之前還是之後更頻繁地發生。這有助於避免原病偏誤，即在不良事件和開始治療之間錯誤地推斷出因果關係，而實際上兩者都是由疾病的潛在進展或其他因素引起的。
將進行泊鬆(或負二項)回歸和生存分析，以評估接受任何新的DMT的受試者與接受一線注射DMT或未接受治療的受試者的不良事件、複發、殘疾進展、新的MRI病變、死亡率、淋巴疾病和肝酶升高的發生率。這些分析將納入受試者水平的協變量，以調整人口統計學和病史。
二次分析將使用額外的模型來探索DMT使用與結果之間的關係，包括DMT的效果是否在停止/轉換治療後持續存在。將並行應用幾個公開定義。當前暴露模型將使用受試者在事件發生時的當前治療類別。最近的暴露模型將取決於當前的治療類別和(如果適用)前6個月內的治療類別。累積暴露模型將包括每個治療類別的總累積暴露量(以患者月為單位)，時間加權累積暴露模型將根據治療時間和接觸事件的時間進行加權，近期暴露量的權重大於曆史暴露量。在這些分析中，受試者不會在治療停止或切換時被檢查，因此每個受試者都可以在接受不同治療類別的情況下進行多次隨訪。
入組標準和隨訪數據
所有根據2017年麥克唐納標準定義的MS患者，以及有資格從英格蘭NHS獲得DMT報銷的患者都有資格進入觀察性研究。這包括正在接受治療的患者，以及開始、可能有資格開始但未接受DMT或轉換DMT的患者。符合這些標準的複發緩解型或進展型多發性硬化症患者符合納入條件。這允許在新的dmt可用時納入新的患者群體。這項研究也將納入11歲以上的兒童，盡管納入的兒童和青少年應根據NHS內的既定方案進行治療。
不能或不願意提供知情同意的患者將被排除在研究之外。已登記或計劃登記參加臨床試驗的受試者在參與試驗期間(包括任何擴展研究)將被排除在外。
通過參與的主要多發性硬化症中心招募的患者意味著那些隻在普通神經病學診所接受治療和/或不在這些中心就診的患者不包括在本研究中。根據病例量選擇中心，中心能夠滿足至少300名入選參與研究的患者的招募目標。考慮到同意和持續數據輸入所需的基礎設施支持，需要最少數量的招募人員才能使研究在每個中心內可行。這種方法的一個優點是，所有主要的多發性硬化症中心都選擇了全範圍的多發性硬化症DMTs來治療患者。然而，這種方法也引入了一個潛在的偏差來源。未在MS中心就診的患者更有可能不接受治療或接受一線注射治療，而在MS中心治療的患者則有可能在病程早期獲得高度積極的治療。然而，早期數據(表3)表明這種策略在招募一係列DMT患者方麵是成功的。
在COVID-19全球大流行期間招聘
由於COVID-19全球大流行以及英國隨後兩次封鎖，電話和視頻谘詢成為門診護理的標準，麵對麵的預約隻是偶爾發生。將研究人員重新部署到COVID-19研究中進一步影響了招聘。缺乏麵對麵的接觸妨礙了對EDSS的直接評估。
研究已作出修訂並獲批準，以適應患者使用郵政同意方式進行遠程登記。使用遠程采集的EDSS20.促進了在一些地點對病人的監測。
迄今為止招募的受試者
表3總結了截至2021年1月根據當前DMT類別招募的1615名受試者的關鍵基線屬性。第一例患者於20年5月24日被招募參加這項研究。2019冠狀病毒病相關的延誤大大減緩了2020年和2021年上半年的招聘速度，從那時起已經看到了時間上的改善。原發性和繼發性進展性MS患者數量較少是意料之中的，考慮到該研究的納入標準和最近批準的治療活動性進展性MS的療法。
倫理與傳播
本研究已通過倫敦市和東REC進行了倫理審查(ref. 19/LO/0064)。由於本研究使用常規收集的醫療數據作為主要數據來源，因此對參與者的負擔最小。
由於這是一項觀察性研究，主要風險是數據濫用和受試者識別。通過使用雙重密碼保護的計算機，將這種風險降至最低，保持受試者標識符和匿名研究代碼之間的聯係，將其與數據庫分開，並將其保存在一個可控訪問的房間的上鎖隔間中。有權訪問數據的研究人員將同意，除非在對其臨床護理負有直接責任的情況下，否則不試圖確定單個受試者。將設立一個監督委員會，至少每年對研究行為和數據安全進行評估，並向研究發起人報告。
OPTIMISE:MS研究因此為英國提供了一個獨特的機會，以應對MS中高質量的現實世界數據研究的挑戰。它開始回答一個重要的研究問題，具有明確定義的核心數據集。使用可適應的、以疾病為中心的數據輸入平台，可以輕鬆地添加附加研究，例如那些試圖回答額外研究問題的研究，例如關於懷孕、認知或藥物基因組學的研究，但需獲得額外的倫理批準。雖然這項研究是一項重大的事業，但它對多發性硬化症患者有明顯的好處——隻有通過將係統和研究建立到最高的嚴格程度，我們才能就治療的實際生命風險和益處提供明確的答案。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
推特@helenlouiseford
貢獻者RD、MC和PMM提出了研究思路。RD根據MC和PMM的早期和關鍵輸入起草了初步研究方案。EW為研究方案編寫了統計分析計劃，並為研究設計的其餘部分提供了輸入。AM, AC, SW, CH, JH, NE, NS, DR, RN, MM, CB, CAY和HLF對研究方案進行了評審、修訂和貢獻。
資金Biogen IDEC Limited (grant ref P76049)， Merck Serono UK Limited (grant ref WMCN_P74840)和Celgene Limited(正式百時美施貴寶)(grant ref P76049)為本研究提供資金。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。