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摘要
客觀的確定初級衛生保健工作者(phw)和醫生作為高膽紅素血症預測指標的新生兒黃疸視覺估計的敏感性和特異性。
設計多中心觀察隊列研究。
設置印度昌迪加爾和德裏的醫院;達卡,孟加拉國;南非德班;加納庫馬西;玻利維亞拉巴斯。
參與者1-20日齡新生兒(n=2642)入院接受急性疾病評估。以任何理由從其他衛生機構轉診或需要立即心肺複蘇的嬰兒被排除在外。
結果測量由醫生和醫生評估嬰兒黃疸的分布(頭部、軀幹、遠端)和程度(輕度、中度、重度)。測定患有黃疸的嬰兒血清膽紅素水平，用膽紅素閾值>260 μ mol/L(需要光療)和>340 μ mol/L(危險和早產兒需要緊急幹預)分析黃疸視覺估計的敏感性和特異性。
結果黃疸1241例(47.0%)。在整個研究地點，phw(89%-100%)和醫生(81%-100%)對檢測血清膽紅素>340 μ mol/L的新生兒“任何遠端(手掌或腳底)或軀幹或頭部的深層黃疸”具有高敏感性;特異性更多變。PHWs和醫生識別的“任何遠端黃疸”的敏感性為71%-100%，特異性為55%-95%，不包括拉巴斯。對於膽紅素閾值>260 μ mol/L，“任何遠端四肢或軀幹或頭部的深層黃疸”在各個部位的敏感性最高(醫生:58%-93%，醫生:55%-98%)。
結論在無法測量血清膽紅素的情況下，患有遠端肢體黃疸的新生兒應轉到醫院進行評估和管理，在轉診後，血清膽紅素測量和適當治療可能會延遲，敏感性較高的體征，任何遠端肢體黃疸或軀幹或頭部深黃疸可能是首選。
- 新生兒學
- 社區兒童保健
- 公共衛生
- 初級護理
- 流行病學
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。應合理要求，將提供未識別的參與者數據和統計代碼。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本研究旨在解決低收入國家與中等收入國家在產後前3周篩查新生兒黃疸的臨床體征可靠性方麵存在的證據差距，以確定是否需要以機構為基礎的護理。據我們所知，這是迄今為止報道的最大一項比較初級衛生保健工作者和醫生對新生兒黃疸的臨床評估的評價。
這些發現有可能推廣到低收入和中等收入國家的大量人口，並影響世衛組織的指導方針。
我們沒有客觀地評估黃疸的深度，22%患有某種程度黃疸的嬰兒沒有做實驗室檢查。
由於嵌入該評估的大型研究的特點，對被認為身體不適的嬰兒可能存在參與者選擇偏差。因此，敏感性和特異性在其他人群中可能有所不同，特別是一般新生兒人群，不局限於那些被認為不適的人群。
這項研究沒有包括足夠數量的早產兒，因此無法獨立評估黃疸檢測在這一嬰兒亞組中的效用，這些嬰兒特別容易因高膽紅素血症而發病和死亡。
簡介
黃疸是新生兒最常見的疾病之一，尤其是在出生的第一周。1延遲發現和治療使新生兒，特別是早產兒，麵臨膽紅素腦病和核斑的風險，導致神經發育障礙、殘疾和可能死亡。2 - 52010年，在全球範圍內，估計有481 000名新生兒麵臨極度高膽紅素血症的風險，其中，由於子宮內表現為進行性貧血和低白蛋白血症的嚴重溶血性疾病，24%有新生兒死亡風險，13%有核畸形風險，11%有死產風險，導致胎兒積液。6
如果初級衛生保健工作者能夠準確識別並適當轉診患有臨床顯著黃疸的新生兒，那麼低收入和中等收入國家(LMIC)由高膽紅素血症引起的發病率和死亡率的預防就可以顯著改善。根據幼兒臨床症狀研究(YICSS)的結果，2008年修訂了兒童疾病綜合管理(IMCI)戰略，以確定需要緊急轉診級護理的重症幼兒。1並在孟加拉國以社區為基礎的環境中得到進一步驗證。72014年，IMCI將手掌和腳底黃疸列為緊急轉診需要。8大約四分之三的國家主要根據專家意見，將手掌和腳底黃疸納入了兒童疾病綜合管理。9分娩當天出現黃疸總是一種病理征象，需要轉診到醫院進行評估和處理。此外，黃疸持續或首次出現在產後3周以上一般是病理性的，這些嬰兒也需要轉診進行評估。兒童疾病綜合管理準則的一個主要差距是需要驗證1-20天新生兒黃疸的臨床體征，這標誌著緊急轉診到醫院治療。
一些研究檢查了有經驗的醫生對新生兒黃疸的診斷與血清膽紅素水平之間的相關性。10到16黃疸的外周擴散程度已被提倡作為一個有用的臨床標誌，以確定嬰兒血清膽紅素水平高，需要幹預。10 - 12 14 - 17然而，其他人質疑醫療保健提供者，包括醫生和護士，診斷臨床黃疸的能力，18 19在中低收入國家，缺乏關於phw能力的數據20.確定需要轉診治療的臨床顯著黃疸新生兒的設置。即時護理設備越來越多地顯示出作為識別高膽紅素血症的替代方法的前景，但還沒有廣泛使用。研討會
在YICSS內的多中心研究中，1我們根據phw和醫生評估的皮膚染色分布和嚴重程度，以及他們臨床評估之間的一致性，確定了一係列臨床黃疸定義的敏感性和特異性，以預測新生兒前3周血清高膽紅素血症的存在。
方法
研究地點和患者選擇
橫跨三大洲的六個研究地點(表1)收集2003至2005年期間連續12個月的數據。24 - 27日主要研究包括因任何類型急性疾病而被送往醫院的幼兒，如果他們的年齡<60天，並且如前所述，他們的父母或監護人知情同意;當前研究的參與者群體是基於主要研究的注冊的一個方便的樣本。1研究人員將研究對象分為兩個年齡組(0 - 6天和7-59天)，以確保在新生兒出生後第一周進行足夠的采樣，而此時數據尤其缺乏。28前來接受護理的嬰兒隻能登記一次，為了確保隨訪，必須居住在指定的研究區域。我們排除了以下幼兒:(1)在送到醫院時需要立即進行心肺複蘇，(2)有明顯的致命先天性異常，(3)在過去兩周內住院(分娩除外)或(4)從其他醫療機構轉診。
黃疸的臨床評估
入組的受試者被轉診給訓練有素的PHW(即一線專業衛生工作者，通常是護士)進行初步評估。研究協調員與研究地點的主要研究人員合作，在研究地點內部和跨研究地點進行標準化的臨床評估。現場的主要調查人員反過來培訓、監督並試圖標準化phw對黃疸的評估。PHWs在光線充足的條件下評估嬰兒在三個身體部位是否存在黃疸:(1)頭部，包括麵部、牙齦或鞏膜;(2)軀幹，包括胸部或腹部;(3)遠端四肢，包括手掌或腳底。如果黃疸出現在身體區域內的任何部位，黃疸的程度分為輕度或重度，對身體區域內的部位進行最深程度的染色。在德班，黃疸的程度分為輕度、中度和重度，但為了分析，將中度和重度黃疸結合起來形成“深度”類別。各網站並沒有同時開始招募受試者;因此，在研究過程中，研究方案的改變意味著在Kumasi(第一個開始和完成登記的地點)，從麵部和胸部/腹部獲得的數據有限，與後來在其他研究地點獲得的數據類似。來自拉巴斯研究地點的數據僅限於數據收集的前半部分，因為研究後半段的血清膽紅素水平分布表明引入了係統誤差，盡管采取了質量控製措施，但無法識別和處理;因此，可疑質量的數據被排除。
在最初的PHW臨床評估後，嬰兒被轉診給研究醫生進行立即評估和管理。醫生做了完整的病史並進行了體檢，對PHW的發現和實驗室數據一無所知。黃疸症狀由醫生使用與phw相同的形式評估。
血清膽紅素的實驗室評價
在研究醫師評估後約30-60分鍾，研究醫師從發現有任何可見黃疸的嬰兒中抽取血液樣本，並在醫院實驗室檢測血清總膽紅素(表1)．
病人管理
研究醫師根據臨床判斷和血清膽紅素水平決定是否入院。入院嬰兒按照研究醫院的常規做法進行管理。29
數據管理與分析
在每個研究地點檢查病例記錄表是否完整，並將其雙重輸入EpiData數據庫(V.2.1, EpiData協會，歐登塞，丹麥)。數據文件被發送到澳大利亞墨爾本的數據協調中心，在那裏進行進一步的數據清理和一致性檢查，並監測從各個研究地點提交的數據的質量。所有有醫生評估的病例都被包括在內。
醫生對黃疸的描述
由醫生評估，使用盒須圖顯示黃疸深度增加和外周延伸(從麵部到軀幹到遠端肢體)與血清膽紅素水平之間的關係。創建四類染色顯示:A=無黃疸，包括頭部;B=頭部或軀幹輕度黃疸，但遠端沒有;C=頭部或軀幹深層黃疸，但遠端無(Kumasi沒有這些數據)，D=Aay遠端黃疸。
黃疸定義的敏感性和特異性
根據黃疸的身體部位和深度，製定了一係列定義，包括:(1)頭部深黃疸，(2)軀幹深黃疸，(3)肢體遠端(手掌、腳掌)黃疸，(4)肢體遠端或軀幹深黃疸，以及(5)肢體遠端或任何部位深黃疸，包括軀幹或頭部。根據這些黃疸的定義，phw和研究醫師使用血清膽紅素閾值作為金標準測量來確定分類的敏感性和特異性:(1)>260 μ mol/L (>15 mg/dL)，這接近根據世衛組織指南進行光治療的需要;(2)>340 μ mol/L (>20 mg/dL)，這接近危險和早產兒緊急幹預的需要。28使用了PHW和醫生評估的所有可用數據。如果記錄了定義中包含的任何跡象，則將病例分類為每個定義評估的陽性;否則，他們被歸類為消極。
醫生與醫生之間的協議
phw和醫生之間對身體每個區域和每個研究地點的黃疸的識別，對於輕度或重度染色程度，通過製表每個評分者的陽性分類頻率並使用kappa統計來評估。年齡1-20天的患者被納入研究，無論他們是否在醫生檢查或血清膽紅素測量時有任何黃疸跡象。這一年齡範圍的選擇是預先確定的，以彌補兒童疾病綜合管理指南中關於黃疸臨床體征的空白，黃疸臨床體征是1-20天嬰兒緊急轉診到醫院治療的標誌。
所有數據分析使用Stata軟件，Release V.10 (StataCorp, College Station, Texas, USA)。
數據共享
研究方案、未識別的參與者數據和統計代碼將在手稿發表時提供。
資金
美國國際開發署(USAID)通過美國國際開發署的合作協議(HRN-A-00-90010-00和GHS-A-00-00020-00)為波士頓大學的兒童健康應用研究和兒童與家庭應用研究項目提供了這項研究的資金。比爾和梅琳達·蓋茨基金會為拯救新生兒生命提供了資金。
患者和公眾參與
研究對象的家庭不參與研究設計、招募或實施，也不參與研究結果的傳播。
結果
黃疸和高膽紅素的患病率
在六個研究地點參加父母試驗的5250名1-59天大的嬰兒中，11 ~ 20日齡2642隻(50%);1018例(2642例中38%)為小於1周齡(1 - 6天)的新生兒，1442例(2642例中62%)為7-20日齡。達卡的1-6日齡嬰兒占多數(60%)，而德班的7-20日齡嬰兒占多數(85%)(表2)．在1-20天齡的嬰兒中，8% (n=196)為早產，從拉巴斯的3%到德裏的11%不等。在線補充表S1提供2642名1-20日齡嬰兒初步診斷的額外信息。
醫生評估5250名嬰兒中有1337名(25.5%)有黃疸跡象，其中1241名年齡在1-20天(該年齡範圍的2642名嬰兒中有47%，占所有黃疸嬰兒的93%)(表2)．共有962人(78%)記錄了血清膽紅素測量，在測量了膽紅素水平的嬰兒中，278人(29%)和95人(10%)分別患有高膽紅素血症>260µmol /L (>15 mg/dL)和>340µmol /L (>20 mg/dL)。高膽紅素血症的患病率在不同研究地點差異很大(>260 μ mol/L: 10%-58%， >340 μ mol/L: 2%-22%)。在2608名21-59天的嬰兒(不包括在本驗證研究中)中，96名(3.7%)有任何黃疸跡象。
根據染色深度判斷黃疸的患病率
根據醫生的說法，不同身體區域的染色深度分布在不同地點通常是相似的，除了印度醫生(特別是在德裏)在那些被發現患有黃疸的人中記錄了更多的深黃疸(表3)．總體而言，在各個研究地點，與軀幹(8%-51%)和遠端四肢(手掌/腳掌)(0%-5%)相比，頭部(22%-81%)的深黃疸患者比例有所下降。
黃疸臨床體征與高膽紅素血症的關係
描述性分析
在所有研究地點，隨著黃疸嚴重程度和遠端分布的增加，血清膽紅素水平也隨之升高(圖1)．然而，這種趨勢在一些研究地點(德裏、昌迪加爾)比其他研究地點(庫馬西)更為明顯，不同臨床黃疸類別對應的血清膽紅素絕對水平在不同地點之間有所不同。在達卡、德班和拉巴斯，頭部和軀幹深部黃疸患者的血清膽紅素水平差異相對較小，而遠端(C類)患者的血清膽紅素水平與延伸到遠端(D類)患者的血清膽紅素水平差異較小。
根據醫生檢測到的黃疸臨床症狀，根據研究地點繪製1-20天新生兒血清膽紅素水平的箱狀圖。水平線表示後續分析中使用的兩個高膽紅素血症閾值(260 umol/L (15 mg/dL)和340 (20 mg/dL) umol/L)。
敏感性和特異性
對於血清膽紅素的較低閾值(>260 μ mol/L或>15 mg/dL)，對於“遠端肢體(手掌/腳底)的任何黃疸或軀幹或頭部的深層黃疸”的定義，各部位的總體敏感性最高(phw: 58%-93% (表4)、醫生:55%-98% (表5))。phw患者“任何遠端黃疸”算法的敏感性較低(42%-88%，表4)，尤其是醫生(11%-66%)，表5)．phw報告的“軀幹深黃疸”的敏感性也較低(26%-66%，表4)和醫生(14%-81%，表5)．PHWs對“頭部深黃疸”的敏感性中等(32%-90%，表4)和醫生(53%-97%，表5)．在拉巴斯，在黃疸的各種定義中，醫生評估的敏感性特別低(11%-55%，表5)．
PHW評估的特異性(表4)在“軀幹深黃疸”中最高(78%-96%)，在所有研究地點的所有其他黃疸算法中範圍為48%-89%。該算法的特異性在不同部位有所不同，“任何遠端四肢黃疸或軀幹或頭部深部黃疸”(46%-84%)。醫生評估的特異性(表5)在所有算法中，在所有部位均相對較高(74%-100%)，但在印度部位，“頭部深黃疸”和“任何遠端末端黃疸或軀幹或頭部深黃疸”(37%-50%)。
對於高膽紅素血症的較高閾值(>340 μ mol/L或>20 mg/dL)，敏感性更高，特異性與PHWs在較低血清膽紅素閾值時的結果相似(表4)和醫生(表5)．phw對“任何遠端或軀幹或頭部的深層黃疸”都有很高的敏感性(89%-100%，表4)和醫生(81%-100%，表5)．對於兩種phw，該算法的特異性變化更大(33%-81%，表4)和醫生(24%-75%，表5)．在PHW和醫生評估中，對於“遠端任何黃疸”的定義，觀察到敏感性(71%-100%)和特異性(55%-95%)的合理平衡(不包括拉巴斯)。
討論
該研究是迄今為止報道的關於PHWs和醫生在確定高膽紅素血症新生兒需要轉診護理水平時對黃疸臨床評估有效性的最大評估。我們觀察到，phw或醫生發現“遠端(手掌或腳底)任何黃疸”，在檢測1-20天膽紅素水平為>340 μ mol /L (20 mg/dL)的新生兒時，在各地的敏感性和特異性通常超過70%，這一水平需要在衛生機構進行緊急幹預，包括評估高危嬰兒和早產兒的血漿交換輸血。考慮到這種程度的黃疸會使嬰兒麵臨嚴重發病的風險，我們還注意到，更廣泛的算法“任何遠端四肢黃疸或軀幹或頭部深黃疸”對PHWs(89%-100%)和醫生(81%-100%)都具有很高的敏感性，盡管不同研究地點的特異性不同(PHWs為33%-81%，醫生為24%-75%)。使用後一種算法不僅可以轉診更多的高危嬰兒(基於高敏感性)，而且根據部位的特異性，可以轉診更多沒有明顯高膽紅素血症的嬰兒。後一種算法在缺乏及時轉診和及時測量和管理高膽紅素血症的情況下可能更可取，例如在許多低成本和低收入國家的外圍醫療保健環境中，設備和熟練的提供者很少，在這些環境中，使用更高靈敏度的算法可能會最大限度地減少丟失的患者，他們可以從開始治療中受益，同時轉診得到管理。臨床體征也具有歧視性，但在識別膽紅素中度升高(>260 μ mol/L)的嬰兒時，差異性較小。對於這種表明需要光療的較低閾值水平，算法“任何遠端四肢或軀幹或頭部的深層黃疸”在各個部位的總體敏感性也最高(PHWs為58%-93%，醫生為55%-98%)。因此，在無法測量血清膽紅素的環境中，例如在使用兒童疾病綜合管理方法的低收入和中等收入國家的許多周邊衛生設施中，建議將手掌和腳底發黃或軀幹或頭部深黃疸的1-20天新生兒轉到醫院進行進一步評估和管理。
我們發現很少有黃疸出現在分娩後第一天或持續超過3周的病例;所有這些嬰兒都應轉到衛生機構進行進一步評估和管理，包括直接和總膽紅素測量。一小部分21-59天的嬰兒有黃疸(n=96, 3.7%);在這個年齡段出現黃疸被認為是病理性的，所有這樣的嬰兒也應該進行進一步的臨床和實驗室檢查。
以前的一些研究評估了臨床體征對預測新生兒血清膽紅素高水平的價值。10 - 19在許多低收入和中等收入國家，分娩通常在家中或周邊診所進行，可能不容易獲得血清膽紅素的實驗室測量，臨床體征必須作為轉診的基礎。與之前在低收入和中等收入國家的一些研究相似，我們發現身體尾部部分黃疸的新生兒血清膽紅素水平普遍較高。12日至16日黃疸最遠端延伸到手掌和腳底，在確定需要緊急評估治療的膽紅素水平非常高的新生兒時最具鑒別性，因此具有臨床相關性。然而，深累及軀幹或頭部的黃疸在臨床上也有助於識別需要治療的高膽紅素血症患者，並識別這一更敏感的體征，作為算法的一部分，“任何遠端四肢黃疸或軀幹或頭部深黃疸”在診斷和治療能力較弱的低資源環境中也可能很重要。
一般來說，phw在根據黃疸的臨床體征識別高膽紅素血症新生兒方麵比醫生有更高的敏感性。總體而言，phw在檢測高膽紅素水平>340 μ mol /L的嬰兒時，手掌和腳底黃疸的敏感性高於醫生，但在大多數地方，特異性低約10個百分點。在識別膽紅素水平為>260 μ mol/L的嬰兒時，phw的特異性略高，而兩種類型的敏感性相似。這些結果強調，一旦根據PHW臨床評估懷疑高膽紅素血症的新生兒到達衛生機構，必須盡可能進行進一步的醫生臨床評估和實驗室評估，以確定是否需要治療。盡管我們試圖標準化PHW培訓和醫生監督，但我們觀察到研究地點之間黃疸臨床症狀的表現存在相當大的差異。總體而言，臨床症狀在拉巴斯的敏感性較低，在達卡和德班的特異性較低，與其他地區相比，德班和拉巴斯對手掌和腳底存在黃疸的認可度最低。這些發現強調了局部評估和算法適應性的重要性。
在黃疸的臨床診斷中，皮膚色素沉著變化是一個重要的潛在混雜因素。13在庫馬西，皮膚色素沉著是研究地點中最暗的，研究人員不相信他們能識別出麵部、胸部或大腿上的黃疸;因此，他們對黃疸的評估僅限於鞏膜、牙齦、手掌和腳底。盡管如此，Kumasi的phw能夠根據手掌和腳底黃疸的識別來識別需要轉診的高膽紅素血症新生兒，具有良好的敏感性和合理的特異性。
這項研究有幾個優點，包括其規模(n=1242)和多個位點，在每個嬰兒的多個位置進行黃疸評估，以及係統地評估PHW對黃疸的評估。這些發現有可能推廣到低收入和中等收入國家的大量人口。
這項研究有幾個局限性。我們沒有試圖客觀地評估黃疸的深度，例如，通過使用顏色尺度進行比較。這反映了許多中低收入國家環境中的現實情況，在這些環境中，沒有此類量表或可視提示卡;然而，它們的使用可能是未來研究中有價值的補充。此外，由於獲取用於膽紅素測量的血液樣本不一致，22%患有某種程度黃疸的嬰兒沒有做實驗室工作。此外，抽血檢測膽紅素的決定是基於研究醫生的診斷，而不是phw的評估。鑒於phw在根據黃疸臨床體征識別高膽紅素血症新生兒方麵比醫生有更高的敏感性，一些由phw識別的黃疸嬰兒沒有獲得血液樣本。由於研究設計的重點是患病的幼兒提出護理，無症狀的黃疸嬰兒可能沒有進行評估，因此，臨床評估的敏感性和特異性可能在人群水平上有所不同，值得進一步研究。然而，進行常規保健(如嬰兒健康檢查)的嬰兒也可能有黃疸並發症的風險，因此，應該進行篩查。我們沒有確定容易出現篩選錯誤的新生兒的特征，我們建議在未來的研究中進一步提高算法性能。 This study did not include sufficient numbers of preterm infants to allow for independent assessment of the utility of jaundice detection in this subgroup of infants, who are especially vulnerable to morbidity and mortality from hyperbilirubinaemia. It is challenging to accurately identify gestational age in LMICs where ultrasound assessment may not be available. Therefore, a more conservative approach to referral of jaundiced infants suspected to be preterm is advisable, for example, use of the algorithm ‘any jaundice of the distal extremities or deep jaundice of the trunk or head’. Finally, there were wide variations between sites in the proportion of jaundiced infants who had a bilirubin measured (41%–95%) and in the proportion of bilirubin levels that were severe (2%–22% >340 µmol/L). Reasons for variation in severity of hyperbilirubinaemia by site are not known but could reflect local differences in underlying risk factors as well as access to and timeliness of care seeking. While the potential impact of these issues on our findings is unclear, current estimates of sensitivity and specificity of visual appraisal for identifying infants with various thresholds of hyperbilirubinaemia should be interpreted with some caution.
結論
培訓的進一步標準化將有助於進一步完善黃疸的評估和轉診標準，以確保衛生工作者的評估以及在實施IMCI指南的環境中進行的當地研究和監測具有更大的一致性。目前的IMCI算法側重於手掌和腳底的黃疸，表明需要緊急轉診。然而，更廣泛定義的算法“任何遠端或頭部的黃疸，軀幹或頭部的深黃疸”可能會識別出更多的高危新生兒——盡管有可能需要更多不需要急性幹預(如光療，換血)的嬰兒轉診的潛在成本——在預計會延遲接受治療的情況下可能是首選。需要對這些算法進行基於證據的局部適應，特別是考慮到軀幹或頭部的深度染色，以及提高敏感性之間的平衡，從而能夠檢測出更多需要進一步評估的嬰兒，以及提高診斷和治療資源的特異性和針對性。中低收入國家的許多醫院無法可靠地測定膽紅素水平。30.除了在發展中國家醫院建設基本實驗室能力外，還進一步改進和評價護理點技術的使用情況20 - 30加強臨床評估以檢測高膽紅素血症是有必要的。
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。應合理要求，將提供未識別的參與者數據和統計代碼。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究涉及人類參與者，並得到了每個站點的機構審查委員會(IRB)或倫理委員會的批準。Kumasi(編號H-23160)和Durban(編號H-22434)方案也得到了波士頓大學醫學中心IRB的批準。約翰霍普金斯大學IRB對達卡和拉巴斯方案進行了審查，並確定免於審查，因為該方案對參與者的風險最小。德裏議定書和昌迪加爾議定書由世衛組織秘書處涉及人體受試者的研究委員會(編號RPC 039/040)批準。所有參與者均獲得知情同意。參與者在參與研究前均知情同意參與研究。
致謝
我們感謝研究地點的當地社區參與這項研究，也感謝幼兒臨床體征研究小組(YICSSG)的所有成員，他們使這項研究成為可能。YICSSG成員包括:研究地點:孟加拉國:臨床研究者:A. S. M. Nawshad Uddin Ahmed, Md. Monir Hossain;研究醫師:Nazmun Nahar;護士:Amala Baidya, Mahmuda Parul;實驗室人員:Maksuda Islam, Tania Nasreen;數據管理:Md. Rezaur Rahaman;玻利維亞:研究醫師:Teresa Villagomez, Pablo Mattos;曼努埃爾·潘托亞Ludueña，雷麥黛絲Zumarán;研究護士:Irma Quispe, Willy Tarqui, Lourdes Checa, Claudia Canqui;數據管理:Erick Dueñas, Omar Vargas; Ghana: Study physicians:G. Plange-Rhule, Osei Akoto; Laboratory: M. Lartey; Data management: Henrietta Akpene; India, Chandigarh: Clinical investigators: Rupinder Narang; Study physicians: Prasad Muley, Satish Misra; Nurses: Tapasaya, Sanjay Rani; Laboratory: Pallab Ray, Tamanna Gaur; Data management: Vishal Kanojia, Ajay Dogra; India, Delhi: Clinical investigators: Harish Chellani, M. S. Prasad; Study physician: A. Satyavani; Nurses: Jyoti, Raji John; Laboratory: Arti Kapil; Data management: Sanjeev Negi, Narinder Singhal; South Africa: Clinical investigator: Mirian Adhikari; Nurse: Sister Mojaphelo; Laboratory: Wim Sturm; Data management: Precious Sikhakhane. Study advisors: Kim Mulholland, Vinod Paul, Eric Simoes, Jelka Zupan Data Management: Philip Greenwood, Claudine Chionh, Murdoch Children's Research Institute.
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
推特@gdarmsta
貢獻者GLD、DH、JC和MW共同構思了研究設計，規劃和準備了研究方案，並對總體實施、數據收集、數據分析和數據解釋進行了監督。現場pi為研究設計提供輸入，並直接協調和監督昌迪加爾(PK, AN, PR)、德裏(AKD)、庫馬西(EA-Y, YA-S, KY-A)、德班(PMJ)、孟加拉國(MAKAC, SKS)和拉巴斯(AB和EM)的研究實施、數據收集、數據報告和數據解釋。RB對數據分析和數據解釋做出了貢獻。JC領導了跨研究地點的數據分析。EF參與文獻綜述和數據解釋。GLD, DH, JC和MW可以訪問原始數據。GLD撰寫稿件初稿，並作為保證人對整體內容負責。GLD對研究的工作和/或進行承擔全部責任，有權查閱數據，並控製發表的決定。所有作者都審閱了手稿並提供了輸入，並批準了論文的發表。
相互競爭的利益RB和MW是世衛組織工作人員。MW負責研究設計、實施、數據分析和稿件撰寫，RB負責數據分析和稿件撰寫。本文所表達的觀點不一定代表世界衛生組織的立場。資助機構沒有影響研究的進行或結果，數據分析或解釋，或本文的準備。作者聲明沒有其他潛在的競爭利益。
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