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介紹有越來越多的興趣視網膜下注射手術,主要是由於新興治療眼部疾病需要這個空間。然而,外科變量等的功效治療迄今為止很大程度上被忽視了,藥物的比例達到預定的隔間的視網膜下空間仍然是未知的。我們的目標是雙重的:首先,確定視網膜下注射藥物後保留手術的比例交付第二,比較兩種不同技術的注入(“互譯”與“兩步”)。
方法我們列出一個隨機對照試驗的視網膜下注入溶栓後玻璃體切除術黃斑部出血二級管理年齡相關性黃斑變性。病人將隨機獲得互譯注射,治療方案的同時定義了手術飛機或兩步注入,外科平麵的首次發現與平衡鹽溶液注入視網膜下溶栓前,如下麵。熒光素鈉將被用作一個光學標簽追蹤藥物回流到玻璃腔使用定量協議建立在我們的實驗室。所有的病人將經曆流體空氣交換的完成手術,注射貝伐單抗的1.25毫克和20% sulfahexafluoride氣體的玻璃替代(兩者都有助於改善結果)。溶栓,熒光素鈉和貝伐單抗都將藥品核準標示外使用適應症的審判。
道德和傳播倫理批準已獲得從南悉尼當地的衛生區東部的人類研究倫理委員會(HREC 17/092)。這項試驗的結果將在同行評議程序傳播(相關會議)和學術期刊。
試驗注冊號碼ACTRN12619001121156。
- vetreoretinal
- 醫療視網膜
- 眼科學
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這是一個first-in-human試驗調查視網膜下注射藥物的命運。
我們將使用一個fluorophotometric協議在我們實驗室開發的量化回流/浪費視網膜下溶栓治療黃斑部出血。
本研究還將比較兩個替代手術視網膜下藥物輸送方法。
這項研究的結果可以應用小心其他疾病模型;然而,比例回流可能在沒有預先存在的視網膜下液的條件。
介紹
視網膜下注射是一種侵入性的方法交付治療視網膜外層的物質。1 2它繞過眼內分布和內部限製膜的屏障,視網膜的基底膜作為屏障的藥物(如組織纖溶酶原激活物)和其他代理(如運載體)。3 4直到最近,這種生產方式的使用幾乎完全交付組織纖溶酶原激活物(tPA)及其衍生物作為黃斑部出血的管理的一部分。5然而,有越來越多的興趣視網膜下藥物輸送由於新興治療視網膜疾病,如視網膜基因和幹細胞療法,可能會要求這條路。2 6 - 8
大規模投資已經取得了在基因療法的研究和開發,另一個,voritigene neparvovec-rzyl (Luxturna)6 7治療雷伯氏先天性黑內障2 (LCA2),取得監管部門批準在北美,歐洲,英國和澳大利亞。然而,手術是一個關鍵的變量是忽略了在考慮這些治療方法的療效。1 2事實上,我們知之甚少多少藥物實際上是送到預定的手術空間,直到最近,屍體上唯一的定量測量是進行動物模型和使用先進的光學相幹層析x射線攝影機估計保留視網膜下氣泡體積。9即使沒有去炎鬆是觀察到的回流,損失估計至少12%。9此外,有推測關於注射執行視網膜下的最佳方法。
雖然早期研究采用手動注射技術,6 7這種方法的缺點是一般要求助理外科醫生壓低注射器柱塞(連接到視網膜下套管通過撓性油管)。這有效地水解的過程,通過延遲與隨之而來的困難提出相關的外科醫生識別可能合適的深度和開始注入的助理。此外,手動注射不能充分控製噴射壓力:這很重要,因為不適當的流速/注射壓力可能導致萎縮性改變視網膜色素上皮(RPE)。10出於這個原因,許多外科醫生選擇了注射器的注射技術是通過腳踏板控製的。11這使精確控製或由外科醫生時機;此外,安全措施,如限製流體的流量/壓力注射期間可能被納入儀器設置。這已被證實能抵消或減少的可能性萎縮性變化可能與手動注射。12然而,仍然存在兩個相互競爭的視網膜下注入的方法。在第一個method-hereafter稱為互譯注入治療解決方案同時提供治療和定義了外科平麵。這種方法采用早期的基因治療試驗的發展最終導致voritigene neparvovec-rzyl。7在第二個method-hereafter稱為兩步注入2 11——外科平麵定義的第一個視網膜下注入少量的平衡鹽溶液(例如,約0.2 - -0.3毫升)。隨後,治療解決方案交付到視網膜下空間通過同一retinotomy網站。
的目標是
我們的研究的目的是雙重的。首先,我們的目標是使用一種定量的方法開發了我們實驗室中使用熒光素鈉作為光學標簽測量視網膜下的回流了藥物以前我們有詳細描述。1第二,我們的目標是比較互譯和兩步注入技術的治療解決方案“浪費”的比例(以第一個目標)在外科手術提供治療方案進入視網膜下空間。
方法
研究設計
這是一個隻有隨機對照試驗將進行第三治療教學醫院。建議遵循準則的標準協議項目:建議介入試驗清單。13我們將從視網膜下出血招募病人出現視力喪失二級新生血管性年齡相關性黃斑變性。雖然相對罕見的現象,這種並發症的記錄自然曆史通常是貧窮和有一些有限的證據表明位移離中央黃斑出血是有利的(相對於外科疏散,不顯著改善臨床結果)。5
有視力喪失的病人(≤6/60)的7天或更少由於黃斑部出血繼發於新生血管性年齡相關性黃斑變性涉及中央和大於1盤區(估計在臨床檢查)將加入了這項研究在獲得書麵知情同意。排除標準包括症狀的持續時間> 7天,存在重大伴隨的眼部條件限製視覺研究中眼睛,視力低於手的動作,那些無法堅持術後患者定位和研究已知的過敏的藥物。
臨床檢查將包括最佳矯正視力測試,其次是眼壓的臨床檢查包括估計和前部分用裂隙燈生物顯微鏡檢查。眼眼底將評估與裂隙燈生物顯微鏡的眼底鏡和雙目間接檢眼鏡。Spectral-domain光學相幹斷層掃描將蔡司卷HD-OCT 5000(德國卡爾蔡司AG)、從;黃斑立方體512×128掃描)區分從sub-RPE subsensory視網膜出血。此外,10月將受到其他相關的功能,包括(但不限於)sub-RPE, subsensory視網膜或intraretinal液體,RPE rip的存在,黃斑孔,等。所需的例子,在密集的情況下和/或厚出血模糊RPE-short-wavelength眼底自發熒光光電子200 Tx(光電子、Dumfermline、蘇格蘭)將被用來證實視網膜下(阻塞自體熒光),而不是sub-RPE出血(保存自體熒光)。
病人將隨機分配通過二進製隨機數生成組進行互譯或兩步後視網膜下注射術後玻璃體切除術(結合phacovitrectomy不允許)。病人和醫護人員完成評估結果將蒙麵關於組分配(分配將由國會議員如上所述)。所有的病人將經曆一個標準裝有閥的三端口25計trans-pars術後與愛爾康星座設備(美國愛爾康,沃斯堡,TX),與蔡司Resight 500提供的可視化係統(128 d和60 d眼鏡)。完成核心和外圍玻璃體切除術後(誘導後玻璃體脫離,在需要時),38 g聚四氟乙烯將視網膜下套管安裝在一個特別設計的1毫升注射器(美國佛羅裏達州薩拉索塔,MedOne)將用於注入到視網膜下空間以外的地區黃斑部出血的預先存在的超然。所有注射將執行的控製下操作外科醫生使用foot-actuated柱塞連接到“粘性流體控製”的星座係統使用先前描述的方法來減少氣泡的出現。11病人接受互譯過程將有0.1毫升的治療方案(包含50µg溶栓和10µg熒光素鈉)注射後視網膜下完成玻璃體切除術。病人接受兩步過程要先0.2毫升的平衡鹽溶液注入定義外科平麵。這之後,0.1毫升的治療方案(含50µg溶栓和10µg熒光素鈉;這些劑量已經證明是無毒)14 - 16通過相同的retinotomy使用將被注入新的視網膜下套管和注射器。視網膜下注入完成後,周邊視網膜是由外部仔細檢查鞏膜的抑鬱與冷凍療法調查:任何漏洞或眼淚采取預防性治療。air-for-fluid交換將眼內腔的情況下完成和吸氣液進行分析,包括測量的總量和熒光素濃度使離心後使用協議在我們實驗室開發和先前描述。六氟化硫氣體濃度(20%)將被用作玻璃替代和1.25毫克的貝伐單抗注入玻璃腔(見在線補充視頻)。17最初,病人將定位麵對,直到他們在複蘇(約30分鍾),然後將直立或操作側定位為適當的鼓勵移民的血液從中央到周邊視網膜。
患者將接受評估1天,星期1,月治療後1月3。考試將包括評估視力、眼壓以及前和後段考試。在1和3個月時,光學相幹斷層掃描會重複上麵概述和分析。在缺失數據的情況下對這些輔助措施,結果引導方法將用於轉嫁缺失值(主要的測量結果將決定手術的時候:我們預計不會輟學的計算)。病人將檢查之後根據標準的護理,認為適當治療的眼科醫生。
結果
本研究的目的是確定最優的方法來實現目標藥物劑量的視網膜下空間。因此,主要的結果測量將藥物的比例回流的完成手術。
二次結果包括手術和神經視網膜厚度的持續時間18 19估計蔡司卷HD-OCT 5000年10月在中央(ETDRS區域1,即通過黃斑中央1毫米直徑的立方體512×128掃描,分割確認和優化,在需要時,由視網膜專家)在3個月與基線,在3個月視力,視力變化從基線到3個月。探索結構的結果將包括橢球區狀態(正常/減少/中斷/消失),RPE撕裂和脫落,功效的位移的血視網膜中央凹中心第一天(估計臨床:沒有/部分/完成)。不良事件記錄,是否這些被認為是相關的調查程序。
數據和程序遵循了中點的試驗數據監測委員會,將由三個眼科醫生和一個研究協調員(視軸矯正醫師)。臨時統計審查將根據試驗協議;如果一個方法被證明是統計上優於另一個主要的結果而言,審判將提前終止。
樣本大小
我們假設平均回流互譯注入將鏡子的結果從注射曲安奈德在動物模型中回流(平均60.5%)。9此外,我們假設這兩步注入回流應該反映表現最好的注射,沒有觀察到去炎鬆回流(12%;的外科平麵已經被定義和較高的流動必須發起一個視網膜下氣泡是沒有必要的)。因此,⍺的0.05和0.8的冪,我們估計需要12的總樣本量。
人員
研究小組將在任何時候由三個外科醫生負責適應症的臨床護理研究和執行過程。一個博士後研究助理進行fluorophotometric和體積測量獲得眼流體樣本。研究視軸矯正醫師將執行部分的臨床評估和負責協調研究訪問。
分析
眼內液將經曆fluorophotometric分析使用以前公布的協議驗證在我們的實驗室中,否定的影響可能滅絕的熒光與血液汙染。1重複校準和交叉引用未稀釋的治療解決方案將每個樣本進行避免變化引入通過熒光素的濃度變化(介紹了熒光素或稀釋過程)的生產。手術時間將從手術視頻和/或評估案例文檔文件在病人的手術。成像和視覺靈敏度數據結果將從患者獲得醫療/電子醫療記錄。比較的手段將unpair t(先前的估計9視網膜下注入損耗的分布顯示正常;D 'Agostino-Pearson測試A2 = 0.48;在GraphPad棱鏡V.8 p = 0.18)。數據將被存儲在重複以匿名形式:研究團隊將保持獨家訪問數據。
道德
該項目已通過南東悉尼人類研究倫理委員會(HREC 17/092;協議版本2)和已經在澳大利亞和新西蘭注冊臨床試驗注冊中心(ACTRN12619001121156)。協議修正案將HREC批準,在澳大利亞和新西蘭的相關信息更新臨床試驗注冊中心,在適當的地方。
傳播
視網膜下藥物損失估算的方法已經發表在著名眼科雜誌》上。1審判的結果將被傳播這個手稿的作者在眼科學術會議和期刊,提供完整的數據集。
病人和公眾參與
患者雖然沒有直接參與本研究的構思或設計,東南悉尼人類研究倫理委員會批準了這項研究,也奠定成員幫助評估和批準,這個試驗協議。
討論
視網膜下注射治療方案在很大程度上僅限於交付tPA及其衍生物作為指示簽黃斑部出血的解散和位移。5然而,新的視網膜療法,如基因療法(包括voritigene neparvovec-rzyl,或Luxturna LCA2)授權視網膜下注入小卷的治療解決方案(0.3毫升的voritigene neparvovec-rzyl;70.1毫升的其他基因療法在臨床試驗中)8日20擴展這種方法的適應症。然而,我們沒有理解比例的藥物用於視網膜下空間實際上達到所需的位置。熒光素鈉最近才被描述為一個光學標簽量化藥物保留手術後,雖然舊報道使用熒光素鈉評估視網膜下注入定性。21我們fluorophotometric方法將被應用到研究視網膜下的上下文中注入黃斑部出血由於新生血管性年齡相關性黃斑變性的比例來確定藥物在手術過程中回流。此外,我們的目的是比較兩個不同的手術方法:兩步和互譯注入。就指出,要小心謹慎的擴展計劃試驗的結果模型視網膜下的基因療法:特別是,黃斑部出血患者已經有正確的外科平麵定義在中央黃斑。因此,我們可能隻是識別技術在第一階段的注射的區別,也就是說,手術空間必須訪問和定義的平麵,而不是後期,視網膜下氣泡的擴展。然而,這可能代表了兩種技術的主要區別。進一步還應該考慮其普遍適用性,尤其是在患者的遺傳性視網膜變性。20.後者通常與廣泛的視網膜改造和變薄(也有例外),這可能導致困難成功識別正確的手術空間開始注入,可以認為,在這樣的病人,兩步方法是首選的這個原因。
倫理語句
病人同意出版
引用
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者議員:學習概念和設計,原則的外科醫生,起草手稿。EHS,阿寶和MBS:招聘,協助外科醫生,審查的手稿。LKT: fluorophotometric協議的製定和實施,審查的手稿。
資金議員支持的職業發展獎基金會戰鬥失明,美國cd - cl - 0816 - 0710 -悉德。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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