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摘要
目標特發性肺纖維化(IPF)被定義為一種獨特類型的慢性纖維化疾病，其特征是肺功能進行性下降和間質性肺炎的常見組織學模式。為了分析吡非尼酮治療IPF的療效和安全性，我們進行了係統綜述和薈萃分析。
設計這是一個元分析研究。
參與者診斷為IPF。
幹預措施吡非尼酮的使用。
主要和次要結果無進展生存期(PFS)、IPF急性加重和惡化以及對不良事件的影響。
措施采用隨機效應模型的方差逆方法來總結二分類結果、風險比和95% ci。
結果共總結了9項隨機對照試驗，其中1011名參與者接受吡非尼酮，912名對照組接受安慰劑。彙總結果顯示吡非尼酮使用後的全因死亡率有統計學意義上的差異，彙總相對比為0.51 (p<0.01)。與安慰劑組相比，吡非尼酮組PFS更長(p<0.01)。IPF組不良事件發生率高，合並相對比為3.89 (p<0.01)。
結論吡非尼酮可為IPF患者提供生存益處。吡非尼酮治療也與較長的PFS、較低的急性加重發生率和IPF惡化相關。
- 呼吸內科(見胸科內科)
- 胸醫學
- 成人胸外科
數據可用性聲明
應合理要求提供數據。本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
與之前的薈萃分析相比，納入了更大樣本量的研究，並且該發現是基於更具有代表性的人群得出的結論。
大多數研究的患者數量有限。
大多數研究沒有報道患者的嚴重程度，而且隨訪時間長短不一，導致結果存在異質性。
潛在的語言偏差可能存在，因為文獻檢索隻考慮了用英語發表的研究。
介紹
特發性肺纖維化(IPF)被定義為一種獨特類型的慢性纖維化疾病，其特征是肺功能進行性下降和間質性肺炎的常見組織學模式。1 2根據采用各種設計和廣泛人群的研究，估計一般人群中IPF的患病率為2 - 43/10萬人。3 - 5IPF患者在診斷後的中位生存時間約為3-5年，6疾病的發展過程是不可預測的，變化很大。6然而，IPF的發病機製尚不清楚，多種遺傳和環境因素可能在肺纖維化的發生和發展中發揮作用。7 8
西班牙、德國、丹麥、瑞典、奧地利和愛爾蘭最近關於IPF診斷和治療的國家指南都推薦吡非尼酮作為IPF患者的治療劑。9此外，英國國家健康與護理卓越研究所建議將吡非尼酮作為預測用力肺活量(FVC)值在50%至80%之間的IPF患者的治療選擇。10
一線治療的選擇最好通過高質量研究中治療方案的直接比較來解決。幾項隨機對照試驗(rct)比較了吡非尼酮治療患者與安慰劑治療患者的臨床結果，並證實平衡使用吡非尼酮對IPF患者有益。11日12一項包括五項研究的薈萃分析強調了生理和臨床相關結果的顯著差異。13然而，最近的幾項隨機對照試驗提供了新的證據，並表明與安慰劑對照組相比，使用吡非尼酮可能會導致更多的不良事件。11日14新發表的研究被納入本薈萃分析，以進行更新的係統評價和薈萃分析。
本係統綜述和薈萃分析基於進行良好和充分有力的隨機對照試驗，旨在探討吡非尼酮治療IPF的療效和安全性。
方法
患者和公眾參與
患者或公眾沒有參與我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
文獻檢索
利用PubMed、Medline、Cochrane Library和Embase檢索截至2020年7月29日發表的靶向研究。目標研究是根據係統評價和元分析的首選報告項目選擇的。15采用“吡非尼酮”、“抗炎藥物”、“特發性肺纖維化或IPF”、“隨機對照試驗或RCT”等聯合和單獨關鍵詞進行文獻檢索。我們還手動檢索了符合條件的研究的參考文獻列表，以確定其他潛在的相關文章。
合格標準
納入標準如下:(1)隨機對照試驗;(2)診斷為IPF的患者;(3)吡非尼酮作為幹預，安慰劑作為對照;(四)報告至少一項或多項臨床結果;(五)從原始研究中提取必要的資料;(6)用英文發表的研究;(7)對於重複人群的研究，隻選擇提供詳細信息的研究。
綜述、病例報告、觀察性研究、非隨機實驗研究、專注於動物或體外實驗的研究以及英語以外語言的研究均被排除在本次薈萃分析之外。
數據提取
對數據庫中的所有相關研究進行了審查，納入研究的數據由兩名研究人員使用標準化表格獨立提取，並與第三名審稿人討論後就所有項目達成共識。提取的信息包括:研究特征(作者、發表年份、樣本量、隨訪期和研究人群的一般信息)、幹預特征和結果。研究結果包括死亡率、無進展生存期(PFS)、6分鍾行走距離變化試驗(6- mwt)、治療後繼發轉氨酶和10%的植被覆蓋度。
IPF急性加重定義為既往或同時診斷為IPF的病例在過去30天內出現不明原因的呼吸困難加重，有證據表明雙側出現新的磨玻璃樣混濁或實變，排除其他原因。IPF惡化的定義為急性加重時間縮短、死亡、肺移植或因呼吸係統問題住院。
Risk-of-bias評估
根據Cochrane rct手冊，使用RevMan (V.5.3, The Cochrane Collaboration, Oxford, UK)的7類Review Manager偏倚風險工具來評估納入研究的偏倚風險為高、不明確或低。16
學業質量評估
兩名審稿人使用Jadad量表(也稱為牛津質量評分係統)評估證據質量，以獨立評估臨床試驗的方法學質量。17同樣，與另一位審稿人的討論也達成了共識。這些研究根據三個關鍵的方法學特征進行評分:隨機、盲法和所有患者的問責製。每個隨機化和盲化領域的“是”答案加一分或兩分，所有患者的問責製領域的“是”答案加一分。總分為0 - 5分，> - 3分為高質量。
統計分析
采用隨機效應模型的逆方差法來總結二分類結果、風險比(RRs)和95% ci。納入研究的異質性采用I2和Q測試，並定義為低，中等和高時，I的值2分別為25%，50%和75%。18使用Begg秩相關對發表偏倚進行評估19和Egger加權回歸方法。20.生成漏鬥圖，使用Stata V.15.0 (Stata)進行Begg’s和Egger’s檢驗。使用RevMan進行統計分析。所有分析均以p<0.05為有統計學意義。
患者和公眾參與
讓患者或公眾參與我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃是不合適的，也是不可能的。
結果
研究選擇
如在線補充圖1，在消除重疊後，采用不同的關鍵詞組合進行數據庫搜索，識別出774篇研究。按照上述納入和排除標準，初步審閱了479篇摘要和標題。在檢索25篇全文手稿後，最終獲得9篇rct11 12 14 21-25均被納入本薈萃分析。
研究特點
所納入研究的特點總結在表1。共總結了9項研究，1011名參與者接受吡非尼酮治療，912名安慰劑對照組。這些研究發表於2005年至2019年之間，樣本量從20到555不等。大多數研究(n=6)在西方國家進行，3項在亞洲國家進行。研究期為36-72周，大多數研究顯示預測的覆蓋度從基線到第52周的變化為主要結果。
偏倚風險和研究質量
所納入隨機對照試驗的總體偏倚風險和質量見在線補充圖2和在線補充表1。納入的隨機對照試驗均未被判定為高風險，6項研究采用隨機雙盲法納入參與者。所有rct的Jadad評分≥4分(在線補充表1）.
對死亡率的影響
共有6項研究，包括1484名受試者報告了全因死亡率(吡非尼酮，n=744;安慰劑,n = 740)。彙總結果顯示吡非尼酮對全因死亡率的影響存在顯著差異，總RR為0.51 (95% CI 0.36 ~ 0.73, p<0.01)，未發現異質性(I2= 0%)。在這些研究中，有3項提供了與指規數相關的死亡率。與全因死亡率相似，ipf相關死亡率具有顯著差異，合並RR為0.31 (95% CI 0.13 ~ 0.72, p<0.01, I2= 0%)。數據和森林圖如圖所示圖1。
總結了全因死亡率和特發性肺纖維化相關死亡率。mh, Mantel-Haenszel。
無進展生存
合並後的PFS顯示在圖2。在這些研究中，有4項rct報告了吡非尼酮和PFS的效果。合並分析包括786例吡非尼酮治療的病例和728例安慰劑治療的對照組。此外，結果表明吡非尼酮與安慰劑相比有更高的PFS (RR 0.85, 95% CI 0.76至0.95,I2= 0%)。
吡非尼酮治療特發性肺纖維化的臨床療效綜述。mh, Mantel-Haenszel。
IPF急性加重和惡化
如圖3及4隨機對照試驗報告了IPF惡化和急性加重的結果。綜合結果顯示抑製IPF惡化的相對比為0.64 (95% CI 0。49到0.84，我2= 7%)。
總結了參與者中急性加重和惡化的特發性肺纖維化。mh, Mantel-Haenszel。
總結安慰劑組和幹預組>10%的強迫肺活量、6分鍾步行測試距離的變化和轉氨酶的變化。mh, Mantel-Haenszel。
6-MWT距離、繼發於治療的轉氨酶和10%植被覆蓋度的改變
如圖4， 2、3和8項研究分別提供了6MWT、治療繼發轉氨酶和>10% FVC的詳細數據。IPF與安慰劑組之間的所有變化均有顯著性差異(6-MWT: RR 0.74, 95% CI 0.64 ~ 0.86, p<0.01;轉氨酶繼發:RR 2.26, 95% CI 1.38 ~ 3.69, p<0.01)。
對不良事件的影響
所有納入的研究都提供了不良事件的數據，如惡心、皮疹、消化不良、嘔吐、光敏、厭食、轉氨酶水平升高、上氣道感染、虛弱和體重減輕。IPF組和安慰劑組不良事件的彙總結果為3.89 (95% CI 2.09 ~ 7.24，我2= 47%)。兩組皮膚相關不良事件的結果相似(RR 1.04, 95% CI 0.95 o 1.14, p=0.38, I2= 37%;在線補充圖3）.
發表偏倚
根據Begg的秩相關和Egger的加權回歸分析，納入的試驗中未觀察到潛在的發表偏倚(所有p>0.05， (在線補充表2）.
討論
本薈萃分析共納入並總結了9項rct，探討吡非尼酮治療IPF病例的療效和安全性。所有納入研究的質量均可接受。吡非尼酮的使用有利於IPF患者降低全因和IPF相關的死亡率。IPF患者PFS時間延長，急性加重發生率低，IPF惡化率低，總體不良事件發生率低。
之前的元分析26納入了聚焦同一主題的5項試驗，並觀察到生理和臨床相關結局的顯著差異，如全因死亡率的降低、IPF相關死亡率的降低以及IPF和PFS的惡化和加重。在當前的薈萃分析中，我們納入了截至2020年7月29日的符合條件的研究，納入的試驗數量增加了一倍。基於合適且更有代表性的目標人群，我們得到了類似的結論。全因死亡率通常被認為是IPF治療性臨床試驗中最可靠的終點之一。27與IPF相關的死亡率特征對補充全因死亡率分析至關重要，因為它是治療療效的最具體終點。6然而，與IPF無關的死亡也發生在該患者人群中，這可能會混淆全因死亡率的結果。吡非尼酮是一種生物可利用的合成分子，口服，具有抗纖維化和抗炎特性。吡非尼酮治療與治療和住院的AE-IPF患者的死亡率降低約三分之一有關，這一原因尚不清楚。本分析中其他臨床相關結果也被用於IPF急性加重和惡化的前瞻性研究。對照組患者不良事件發生率較高，吡非尼酮高、低劑量組患者不良事件發生率相似。28這可能部分是因為患者對皮疹的副作用非常了解。盡管出現預期的皮疹，IPF患者對吡非尼酮的耐受性普遍良好。
當前研究的結果通過高研究完成率和治療依從性，以及主要終點和次要終點治療效果的一致性大小得到加強。目前的研究證明了主要終點的差異，以及包括急性加重的變化在內的次要終點的顯著差異。吡非尼酮治療抑製了未表現出SpO的患者在運動期間的氧合下降26-MWT <80%。8 29SpO的下降24%或>6分鍾步行已被證明可以預測IPF患者的生存。30 31
然而，在解釋結果時應考慮目前薈萃分析的局限性。首先，大多數研究隻納入了少量患者。由於每項研究的患者數量有限，很難進行亞組或敏感性分析。其次，由於樣本量小，患者的平均年齡和性別比例差異較大，可能導致異質性，降低結果的穩定性。第三，大多數研究沒有報道不良事件的嚴重程度，而且隨訪時間長短不一，導致結果存在異質性。第四，主要和次要結果顯著不同，沒有足夠的研究來總結結果。第五，由於隻納入英文出版物，可能存在潛在的選擇偏差。
結論
本薈萃分析探討了吡非尼酮治療IPF病例的療效和安全性。吡非尼酮對IPF患者有益，可降低死亡率。此外，IPF患者PFS延長，急性加重發生率低，IPF惡化。吡非尼酮也可能與總體不良事件發生率較低有關。未來，應在IPF患者中進行匹配年齡、性別和嚴重程度的大型隨機對照試驗，以發現治療結果的關鍵差異。
數據可用性聲明
應合理要求提供數據。本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究不涉及人類參與者。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者WW:研究設計，數據收集與分析，統計分析與稿件起草，稿件修改。LQ:研究設計，數據收集和分析，統計分析和文稿起草。XL:數據收集。JW:手稿修改。GZ:研究設計和手稿的批判性修訂。所有作者都閱讀並批準了手稿。
資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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