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摘要
目標SARS-CoV-2通過ACE2受體進入細胞。影響ACE2表達或功能的藥物，如血管緊張素受體阻滯劑(arb)和ACE抑製劑(ACE- i)和二甲雙胍，有可能對抗病毒對ACE2的調節異常，並保護免受病毒損傷。在這裏，我們描述了與使用ACE-I、ARB和二甲雙胍相關的COVID-19生存率。
設計這是一項基於醫院的對COVID-19感染患者的觀察性研究，使用logistic回歸校正已有疾病和傾向評分加權Cox比例風險模型來估計藥物使用與死亡率之間的相關性。
設置來自美國退伍軍人事務部(VA)的醫療記錄數據被用於識別逆轉錄PCR診斷為COVID-19感染的患者，對ACE抑製劑(ACE- i)、ARB、β受體阻滯劑、二甲雙胍、法莫替丁和瑞德西韋的使用模式進行分類，並捕捉死亡率。
參與者對9532例COVID-19感染住院患者進行了60天的隨訪分析。
結果測量對COVID-19診斷後60天內任何原因導致的死亡進行了檢查。
結果停用ACE-I與死亡風險增加相關(OR: 1.4;95% ci 1.2-1.7)。啟動(OR: 0.3;95% CI 0.2-0.5)或連續(or: 0.6;95% CI 0.5-0.7) ACE-I與死亡風險降低相關。ARB和二甲雙胍的相關性在方向和程度上相似，也具有統計學意義。考慮了既存發病率和傾向評分調整後，結果沒有變化。
結論最近的隨機臨床試驗支持繼續對COVID-19患者進行ACE-I和ARB治療的安全性。我們的研究擴展了這些發現，表明繼續或開始使用ACE-I、ARB和二甲雙胍藥物可能有利於COVID-19的生存。隨機試驗適合於證實或反駁ACE-I、arb和二甲雙胍的治療潛力。
- 新型冠狀病毒肺炎
- 流行病學
- 公共衛生
數據可用性聲明
數據可以從第三方獲得，但並不公開。訪問去識別(匿名)數據的數據請求必須提交給AWW(首席調查員)，以便對請求進行評估。請求將由首席調查員和VA信息學和計算基礎設施主任和工作人員進行審查。對去識別(匿名)數據的請求的批準需要執行數據使用協議。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
研究結果基於一項基於醫院的大型觀察性研究，為研究ACE2失調藥物與COVID-19感染後死亡率的相關性提供了機會，並對信息性亞組的相關性進行敏感性分析和評估。
采用邏輯回歸和傾向評分加權Cox比例風險模型，可以校正觀察到的與既存疾病和治療分配的關聯。
盡管對既存疾病和傾向評分加權進行了調整，但由於治療組之間的潛在差異而導致的關聯殘留混淆仍可能存在。
電子健康記錄是分配治療組、確定COVID-19感染情況、死亡率和既往病史的信息來源，減少了誤分類的可能性。
在ACE2調節異常藥物的現場對照組中，檢查了額外的共廣泛藥物(-受體阻滯劑和法莫替丁)。
簡介
由SARS-CoV-2引起的COVID-19在全球範圍內流行。截至2020年12月23日，全球已有7600多萬人感染，170萬人死亡。SARS-CoV-2通過ACE2受體進入細胞，並誘導其感染細胞脫落ACE2，導致血管損傷和炎症組織損傷。1ACE2受體存在於多種細胞類型的表麵，包括肺泡上皮細胞、心髒心肌細胞和腎髒細胞，使病毒能夠靶向多個器官係統。2由此可見，COVID-19具有血栓形成、炎症、微血管功能障礙等多種損傷病理生理機製，可導致腦卒中、心肌梗死、心腎衰竭、肺炎、缺血性損傷等。這種過多的行動表明，重新利用已批準的藥物可能會發現可以改善結果的療法。
目前，廣泛用於COVID-19的具體治療方法很少。3 4目前已有80多種獲批準的藥物被提議用於治療COVID-19。例如，法莫替丁因為其與病毒酶的相互作用而被認為是一種可能的治療方法。5 - 7盡管體外抗病毒效果顯著，但羥氯喹治療COVID-19的臨床研究結果令人失望。8同樣，抗病毒藥物瑞德西韋(remdesivir)已獲得美國FDA的緊急使用授權，但僅顯示出有限的臨床療效。9影響ACE表達或功能的藥物，如血管緊張素受體阻滯劑(arb)和ACE抑製劑(ACE- i)，有可能對抗SARS-CoV-2對ACE2的調控異常，並防止病毒損傷。102型糖尿病是重症COVID-19的一個危險因素，在服用雙胍類藥物二甲雙胍等抗糖尿病藥物的受試者中，已經提出了改善預後的建議。11其他常用藥物也可能與降低發病率和死亡率的病毒酶或病毒損傷機製相互作用。
目前的研究使用美國退伍軍人事務部(VA)的醫療記錄數據來評估常用藥物的使用模式與COVID-19死亡率的關係。它驗證了一個假設，即影響腎素-血管緊張素-醛固酮係統的藥物和其他用於改變COVID-19發病率和死亡率的常用藥物可以改變COVID-19患者的死亡率。
方法
設置
本研究使用VA策劃的數據集，這些數據集使用企業數據倉庫(CDW)的醫療記錄數據，包括發病率、藥物、實驗室結果、人口統計數據和風險因素，以及醫院療程和死亡率數據，以促進捕獲COVID-19感染。
分析示例
所有使用逆轉錄PCR (RT-PCR)檢測發現感染COVID-19的VA醫療保健用戶都有資格參加這項研究。截至2020年12月10日，共有68 678名VA患者RT-PCR檢測結果陽性。為了確定一個均勻的研究樣本，對藥物使用和死亡率進行無偏倚捕獲，選取了年齡在18歲及以上的退伍軍人，自他們的檢測結果呈陽性以來已被跟蹤了60天。樣本進一步局限於因COVID-19住院的患者，主要是為了檢查更嚴重的COVID-19病例之間的相關性。這些標準導致了9532名退伍軍人的最終樣本。
藥物的使用
采用四類方法對患者用藥模式進行分析。(1)未使用:指在COVID-19 RT-PCR檢測結果呈陽性前2年或後60天內未使用過藥物的患者。(2)僅在之前服用:定義為在COVID-19檢測結果呈陽性前2年內使用過藥物，但在檢測結果呈陽性後60天內未使用藥物的患者。(3)後用藥:指確診前2年內沒有使用過，但在COVID-19檢測結果呈陽性後60天內服用過藥物的患者。(4)前後服用:定義為在COVID-19檢測結果陽性之前2年和之後60天內服用過藥物的患者。分析了住院和門診處方的藥物使用情況。在醫院，通過VISTA住院患者用藥單和VA條碼用藥管理數據集分析藥物管理，其中包括住院管理數據，允許確認藥物管理。退伍軍人事務部門診病人通過退伍軍人事務部統一郵寄門診藥房接受藥物治療，該藥房提供關於門診用藥數據的全麵數據。采用2年的間隔對COVID-19感染前的藥物使用進行分類，以最大限度地獲取藥物使用的數據。由於住院是COVID-19疾病嚴重程度的一個指標，也是藥物經常更換的一個點，因此分析僅限於住院患者。
協變量
計算了人群的covid -19前診斷和人口統計數據。這些因素包括COVID-19發病率和死亡率的已知危險因素:年齡、體重指數、查爾森共病指數(CCI)、12種族、診斷時超重、目前吸煙、過去吸煙、2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心髒病、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、急性呼吸衰竭、哮喘、慢性肺部疾病和肺氣腫。covid -19前診斷數據按照《國際疾病分類第九和第十版》(ICD-9和ICD-10)編碼存儲在疾病預防中心中。所有合並症均在感染COVID-19 2年內的任何時間在醫療記錄中診斷。
結果
RT-PCR檢測結果呈陽性後60天內任何原因死亡為觀察結果。死亡數據是使用退伍軍人總指數、生命狀態文件和病人醫療記錄(按等級順序)的組合數據得出的。這些來源包括退伍軍人事務部內外發生的死亡事件。
統計分析
以雙尾p值< 0.05判定有統計學意義。連續協變量采用方差分析(ANOVA) f檢驗，類別變量采用χ檢驗2測試。死亡風險的ORs由logistic回歸和Cox比例風險模型的HRs估計，調整因素包括:年齡、種族、民族、超重和指數日的吸煙狀況，以及COVID-19檢測陽性2年內是否存在以下既往疾病:糖尿病，心血管疾病，高血壓，冠狀動脈粥樣硬化性心髒病，充血性心力衰竭，提到心髒病，提到心力衰竭，慢性阻塞性肺疾病，支氣管炎，急性呼吸衰竭，哮喘，提到慢性肺部疾病，提到肺氣腫和CCI。死亡與藥物使用模式的關聯表現為調整ORs (aORs)和調整HR (aHRs)以95% ci為界。使用逆傾向評分加權Cox比例風險模型估計調整後的危險度。為了解決對治療組的非隨機分配問題，使用包括與治療指征相關的發病率在內的多項邏輯回歸計算傾向評分，以估計在給定治療組中的條件概率。生存時間估計為住院時間終止於出院或死亡。使用Kaplan-Meier生存曲線和log(- log(生存))曲線進行圖形化檢驗，並通過測試縮放的Schoenfeld殘差來檢驗比例危險的假設。使用每種藥物之間的產品術語group×log(−log(生存時間))來測試藥物組是否隨時間變化。在觀察到具有統計學意義的時間依賴性時，根據生存曲線檢查和計算具有統計學意義的時間依賴性的藥物類別的5天間隔對比，按生存時間分層比例危險模型。
敏感性和補充分析
敏感性分析檢查了在進行和未進行通氣的患者之間相關性的持久性。ACE-Is、arb和二甲雙胍的特異性與β -受體阻滯劑和法莫替丁進行比較，以檢查相關性是否與既往發病率或更嚴重疾病有關，或因即將死亡而停止用藥有關。在補充分析中，我們還檢查了多種藥物使用是否會影響相關性。在補充分析中，還檢查了未入院患者的藥物與死亡的相關性，以確定住院患者與非住院患者的相關性是否不同。
使用SAS Enterprise Guide V.7.1 (SAS Institute)進行統計分析。
結果
表1按每種藥物的用藥模式報告住院患者的covid -19前特征和死亡事件(n=9532)。特別是，未使用ARB、ACE-I、二甲雙胍或β受體阻滯劑的患者更年輕，在COVID-19診斷時發病率較高的風險較小。
(A)在患有COVID-19的住院VA患者中隨訪60天的ACE-Is和arb。(B)對患有COVID-19的住院VA患者進行了為期60天的二甲雙胍和β受體阻滯劑治療。(C)對患有COVID-19的住院VA患者進行60天的法莫替丁和瑞德西韋隨訪
圖1提供COVID-19死亡與每種藥物使用模式之間關聯的調整後aORs和上、下ci。圖2顯示每種藥物和藥物組對應的生存曲線，並與模型估計的相關性一致。停用ACE-I與死亡風險增加相關(aOR: 1.44;95% ci 1.24-1.67)。起始(aOR: 0.28;95% CI 0.17-0.48)或連續(aOR: 0.59;95% CI 0.50-0.69) ACE-I與住院患者死亡風險降低相關(圖1和圖2)．ARB的模式相似，也與停藥風險增加有關(aOR: 2.12;95% CI 1.73-2 .59)，並降低了添加物的風險(aOR: 0.54;95% CI 0.33 - 0.89)或持續使用(aOR: 0.68;95% CI 0.56-0.82)使用(圖1和圖2)．
根據經年齡、種族、民族、性別、超重、吸煙狀況和既往發病率調整後的logistic回歸模型估計，在COVID-19住院VA患者中，死亡率與藥物使用模式的相關性隨訪了60天。ACE- i, ACE抑製劑;ARB，血管緊張素受體阻滯劑;退伍軍人事務部。
根據COVID-19住院VA患者的藥物使用模式，跟蹤了60天的生存曲線。ACE- i, ACE抑製劑;ARB，血管緊張素受體阻滯劑;退伍軍人事務部。
二甲雙胍使用模式的相關性與ACE-I和ARB相似(圖1和圖2)．停用二甲雙胍與死亡風險增加相關(aOR: 1.54;起始二甲雙胍(aOR: 0.19;95% CI 0.07-0.47)或持續使用(aOR: 0.35;95% CI 0.28-0.45)與降低死亡風險相關。
瑞德西韋的結果並不令人鼓舞(圖1和圖2)．使用瑞德西韋與死亡風險增加相關(aOR: 1.48;95% ci 1.31-1.68)。ACE-I、ARB和二甲雙胍與法莫替丁和β受體阻滯劑的差異相關性(圖1和圖2)表明特異性，並暗示對ACE-I、ARB和二甲雙胍觀察到的保護作用不太可能完全歸因於covid -19前發病率或其他非隨機治療分配的無法解釋的原因。
ACE-I、ARB和二甲雙胍使用模式的相關性不受患者是否接受機械通氣的影響(表2)，進一步證明觀察到的估計似乎沒有被疾病嚴重程度所解釋或混淆。
檢查停用β受體阻滯劑患者與持續使用β受體阻滯劑患者的ACE-I、ARB和二甲雙胍使用模式(表3)顯示了與所有患者之間相當的相關性。這些結果與觀察到的ACE-I、ARB和二甲雙胍的風險模式不受β受體阻滯劑停用以及由此導致的β受體阻滯劑藥物可能的治療益處損失的影響的概念一致。
表4采用逆傾向評分加權Cox比例風險模型估計ACE-I、ARB和二甲雙胍的結果。結果表明，在努力調整治療分配的概率後，相關性仍然存在，而且相關性是隨時間變化的。對於繼續使用ACE-I和ARB，隨著時間的推移，保護作用似乎會減弱，這表明立即恢複這些藥物是至關重要的。
補充分析檢查了控製多種藥物使用的相關性，結果顯示ACE-Is、arb和二甲雙胍相似。檢查非住院患者相關性的補充分析顯示，ACE-I、ARB、二甲雙胍和瑞德西韋與死亡的相關性模式與住院患者中觀察到的相似(在線補充圖1)．兩組結果的一致性為住院病例中觀察到的結果提供了有效性，並表明相關性不是人為因素或與住院相關的潛在特征的結果。
討論
目前的研究使用一個大型國家數據庫，展示了COVID-19患者的死亡率與藥物使用模式的關係。盡管大型觀察性試驗不能證明因果關係，但它們可以幫助產生可檢驗的假設，並集中或完善後續對COVID-19潛在治療方法的介入研究。此前對這一大型數據庫的分析最近表明，羥氯喹在VA內治療COVID-19缺乏療效和風險。8在目前的研究中，影響腎素-血管緊張素係統的藥物和抗糖尿病藥物二甲雙胍被確定為對COVID-19的生存具有潛在的保護作用。
ACE2介導的病毒進入與ACE2抗炎作用之間的關係構成了圍繞在COVID-19中使用腎素-血管緊張素-醛固酮係統拮抗劑的爭議的基礎。SARS-CoV-2通過ACE2酶進入細胞，ACE2酶在細胞表麵起病毒受體的作用。像ACE1一樣，ACE2是一種羧肽酶，可將血管緊張素II轉化為血管活性血管緊張素肽，並在多個組織中表達，包括肺、心髒和腎髒。13日14盡管ACE1和ACE2在結構上具有同源性，但它們似乎在血管功能和炎症中起著平衡作用。與ACE1不同，ACE2主要將血管緊張素II轉化為血管緊張素(1-7)七肽，這是mas1 - g蛋白偶聯受體的配體，可以抵消ACE1衍生肽的血管收縮和炎症作用。15血管緊張素(1-7)/Mas1結合下調了許多炎症因子的表達，包括白細胞介素6 (IL-6)，幹擾素(IFN) γ，腫瘤壞死因子α， CCL2, IL-12和IL-5。15與ACE1不同，ACE2對其他特定炎症介質des-Arg表現出混雜的蛋白水解活性9-緩激肽，神經緊張素，dynorphin A(1-13)和炎性脂肪因子apelin-13。15日16病毒進入後，SARS-CoV-2在複製過程中通過誘導ADAM17蛋白酶，觸發受感染細胞脫落ACE2。17病毒誘導的ACE2脫落可能加劇病毒發病機製。已知ACE2對多種呼吸道病毒造成的肺損傷具有保護作用，包括RSV、H5N1流感和SARS-CoV-1。18 19在急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)中輸注可溶性重組ACE2可降低細胞因子和炎症標誌物水平，並對ARDS具有保護作用。20 21此外，心髒中的ACE2是正常心髒活動所必需的，因為小鼠ACE2缺乏會導致嚴重的左心室功能障礙。22
與以往研究的比較
這些研究表明，ACE2水平的提高可能在保護患者免受COVID-19嚴重心肺疾病和死亡中發揮重要作用。ARBs和ACE-Is選擇性阻斷ACE1，影響ACE1和ACE2之間的平衡。在動物模型中，ACE-I和arb都可以增加ACE2病毒受體，理論上對COVID-19的嚴重程度產生混合影響。但即使影響的方向性也存在爭議:一旦感染確立，較高的ACE2水平可能具有保護作用，但可能會增加個體對新感染的易感性。10日23早期研究報告了使用ACE-I和/或ARB對COVID-19嚴重程度的潛在擔憂。242019冠狀病毒試驗(REPLACE COVID)中隨機消除和延長ACE抑製劑和arb的證據最近報道25血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑製劑與COVID-19患者的不良後果(BRACE-CORONOA)26隨機臨床試驗和麥基的“活的”係統評價等27表明繼續使用腎素-血管緊張素係統抑製劑對COVID-19患者的住院嚴重程度或持續時間沒有負麵影響。本研究進一步表明，繼續或新開始的ACE-I或ARB治療對COVID-19患者具有有益作用，並證明了由於ACE-I和/或ARB停用而產生的不良影響。
在我們的分析中，繼續使用或開始使用二甲雙胍與降低COVID-19死亡率相關。這些數據支持先前的一項研究，即二甲雙胍對急性COVID-19的保護作用。11二甲雙胍用於治療代謝綜合征，這是一種以肥胖、高血壓、胰島素抵抗、2型糖尿病和動脈粥樣硬化為特征的低級別全身炎症疾病。由於代謝綜合征的某些方麵是已知的嚴重COVID-19的危險因素，二甲雙胍等藥物從邏輯上可以減輕COVID-19的嚴重程度。然而，可能有一個更令人信服的機械解釋。代謝綜合征的結果是炎性1型巨噬細胞(M1)的擴大，而不是交替激活，或抗炎2型巨噬細胞(M2)。28目前現有的數據表明，嚴重的COVID-19肺炎的特征是淋巴細胞減少、高鐵蛋白血症、細胞因子風暴和噬血細胞症，這是一種獨特的皮質類固醇反應性疾病的特征，被稱為巨噬細胞激活綜合征。29 30代謝綜合征中的基礎M1巨噬細胞激活可能為巨噬細胞激活綜合征和嚴重的COVID-19肺炎提供了肥沃的環境。除了二甲雙胍可以逆轉M1極化外，最近的一份出版物報道，二甲雙胍可以通過各種細胞機製增加動物體內的ACE2。31日32這些觀察到的二甲雙胍效應表明，ACE2或其他二甲雙胍特異性效應的增加可能對COVID-19的保護至關重要。
優勢和局限性
目前的研究是對VA醫療記錄數據的觀察性分析;它可以證明關聯，但不能用來證明因果關係。對行政電子醫療記錄的流行病學分析可以快速確定潛在療法與改善結果的相關性，但不能確定安全性、有效性或因果關係。與繼續和/或開始ACE-I或ARB相關的死亡率降低可能是一種可能的治療方法的指標，或隻是確定臨床表現更好的患者，或可能是更好護理的標誌。隨著ACE-I和ARB的停用，死亡風險的增加可能表明，在COVID-19感染中停用這些藥物確實會增加風險，或者可能表明臨床表現不佳的患者需要停用藥物來維持血流動力學穩定。雖然沒有常規記錄停藥原因，但在診斷為COVID-19後，任何藥物變化都在住院時進行了編碼。因此，停藥不太可能是對急性臨床惡化的反應，而是在入院後因隨後的惡化而停藥。根據既往病史、CCI、關聯傾向評分加權或通氣狀態結果分層進行的風險調整可能不足以糾正COVID-19疾病的嚴重程度並逆轉因果關係。然而，在進行和未進行通氣的患者中持續存在的相關性，以及與β -受體阻滯劑和法莫替丁相比相關性的特異性表明，它們不僅僅是預先存在的發病率或更嚴重的疾病，或因即將死亡而停止用藥的結果。正在進行的隨機臨床試驗將是決定性的。
政策影響
我們已經確定了至少24個目前可用的COVID-19藥物的前瞻性臨床試驗，包括免疫球蛋白、幹擾素、氯喹、羥氯喹、阿比多、瑞德西韋、4法匹拉韋、洛匹那韋、利托那韋、奧司他韋、甲基潑尼鬆龍、貝伐單抗和中藥。33盡管測試了多種抗病毒藥物4消炎藥，3.目前還沒有針對COVID-19大流行的有效治療方法。因此，我們認為，目前的研究可能提供了在最終臨床試驗完成之前必須做出的臨床決策的時間敏感性相關性。我們的研究結果不僅支持在COVID-19住院患者中繼續使用ACE-I、ARB和二甲雙胍藥物，而且表明在有治療指征的患者中開始使用藥物是有益的。我們還發現，在未住院的COVID-19患者中，同樣的策略也有好處。然而，我們認為非住院患者的證據不太嚴格，因為醫院外的處方不像醫院內給藥那樣可靠。
結論
研究結果支持繼續或開始使用ACE-I、ARB和二甲雙胍藥物可能有利於COVID-19的生存。此外，COVID-19感染患者停藥與死亡風險增加有關。瑞德西韋的結果並不令人鼓舞——使用瑞德西韋與死亡風險增加有關。我們的研究不僅加強了在COVID-19患者中使用ACE-I、ARB和二甲雙胍的安全性，而且表明了治療益處。
數據可用性聲明
數據可以從第三方獲得，但並不公開。訪問去識別(匿名)數據的數據請求必須提交給AWW(首席調查員)，以便對請求進行評估。請求將由首席調查員和VA信息學和計算基礎設施主任和工作人員進行審查。對去識別(匿名)數據的請求的批準需要執行數據使用協議。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究涉及人類參與者，並由加州大學舊金山分校的機構審查委員會(IRB)、舊金山VA研究與發展委員會(R&D)和公共衛生研究所的IRB批準(美國VA IRB項目編號:10-03609)。本研究使用來自美國退伍軍人事務部企業數據倉庫的現有數據，不需要知情同意，但需要IRB批準。
致謝
作者感謝退伍軍人事務部(VA)數據架構師、管理人員和臨床醫生所做的寶貴努力，他們收集了COVID-19共享數據資源，迅速編譯了一個包含眾多與COVID-19相關表型的圖書館，這些表型是這項研究的基礎。我們非常感謝VA信息學和計算基礎設施SAS員工的穩定服務和支持。沒有這些團隊的努力，這次調查是不可能完成的。我們也感謝那些為國家無私服務的退伍軍人。本文僅代表作者個人觀點，並不代表美國政府退伍軍人事務部的立場或政策。
參考文獻
補充材料
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補充數據
此網頁文件由BMJ出版集團從作者提供的電子文件製作而成，並沒有對內容進行編輯。
腳注
貢獻者AWW最初的想法是在COVID-19患者的ARDS和微血管功能障礙的背景下研究ACE-I、血管緊張素受體阻阻劑和5型磷酸二酯酶抑製劑(PDE-I)藥物。AWW、PMC、NYK、AB和BAC協助該項目獲得資金。AWW, PMC和NYK直接訪問並驗證了數據。PMC進行了統計分析，並創建了表格和數字。AWW, JCR和PMC撰寫了手稿。NYK、AB和BAC對手稿的重要知識內容進行了審閱、評論和批判性修改。AWW和PMC是這項工作的擔保人。所有作者都幫助解釋了數據，批準了將要發表的最終版本的手稿，對工作的各個方麵負責，以確保與工作的任何部分的準確性或完整性相關的問題得到適當的調查和解決，並接受文章發表的責任。
資金本研究由莫卡特斯中心、喬治梅森大學快速基金(資助號:#2005和#2207)和加州大學總統辦公室緊急COVID-19研究種子基金(資助號:R00RG3118)資助。資助者在研究設計或數據的收集、分析、解釋或文章是否發表的決定中沒有任何作用。
相互競爭的利益所有作者均填寫了ICMJE統一披露表www.icmje.org/coi_disclosure.pdf．AW, PC, NYK和BAC宣布在研究進行期間獲得Mercatus中心，喬治梅森大學和總統UC辦公室的資助。所有作者聲明在過去三年內沒有其他競爭利益，與任何可能對所提交的作品有經濟利益的組織沒有關係;沒有其他關係或活動似乎影響了所提交的工作。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。