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文摘
介紹恰加斯病(CD)在全世界影響~ 700萬人。使用苄硝唑(BZN)和硝呋替莫(NFX) CD的唯一批準的藥物化療。雖然這兩種藥物在急性和兒科感染非常有效,其功效在成人慢性CD (CCD)和可變低。此外,不良事件的發生率很高(AEs),這兩種藥物已經阻礙了其廣泛使用。在CCD成年人試驗表明,定量PCR (qPCR)化驗保持消極的標準治療12個月後(SoC) BZN ~ 80%患者的治療。BZN藥代動力學數據和非同步的自然增殖mammal-dwelling寄生蟲階段建議BZN / NFX劑量較低頻率,結合標準或延長治療時間,可能有相同或更好的效果比藥物SoC,用更少的AEs。
和分析方法新療法和生物標誌物恰加斯病感染(TESEO)是一個非盲、隨機、前瞻性,第二階段臨床試驗,有六個治療武器(75名患者/手臂,450名患者)。主要目標是比較的安全性和有效性提出兩個新的化療方案BZN和成人NFX CCD與當前SoC BZN和NFX qPCR和生物標誌物來評價為36個月後治療和傳統血清學與CD。招募的病人於2019年12月18日開始,2021年5月20日,450名患者(研究目的)隨機6治療武器之一。2021年8月18日完成治療階段。二級目標包括評估群體藥物動力學的藥物在治療手臂,AEs的發病率,寄生蟲的基因。
道德和傳播TESEO研究批準,美國國立衛生研究院(NIH),美國食品和藥物管理局(FDA),聯邦監管機構的引領下的玻利維亞和參與機構的倫理委員會。結果將通過出版物傳播在同行評議的雜誌上發表論文,會議和報告,美國國立衛生研究院,FDA和參與機構。
試驗注冊號碼NCT03981523。
- 化療
- 熱帶醫學
- 微生物學
- 寄生蟲學
- 免疫學
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本研究的優點和局限性
本研究將評估新方案的安全性和有效性,使用苄硝唑和硝呋替莫頻率較低的劑量結合減少或延長治療時間,相對於標準的照顧這兩種藥物。
寄生減負荷的評估將在進行治療和36個月係統後續的定量PCR (qPCR),傳統的血清學和小說host-derived parasite-derived生物標誌物。
人口基本藥物動力學的使用苄硝唑和硝呋替莫武器將在所有進行治療。
寄生蟲的基因將在所有患者進行治療之前,患者積極qPCR在36個月的隨訪結果。
的限製之一是,這項研究隻包括成人慢性恰加斯病病人在不確定的或早期心髒受損(Kuschnir階段I),尋找不同的病原學的治療的有效性發展為嚴重的心髒和/或胃腸道疾病階段。
介紹
恰加斯病(CD)或美洲錐蟲病是一種組織和血液寄生蟲病引起的kinetoplastid原生動物寄生蟲魯茲錐體。它可以通過獵蝽蟲的糞便,先天性傳播、輸血、組織移植和口頭傳播。1據說CD影響~ 700萬人主要在拉丁美洲和負責每年估計有14 000人死亡。這也是目前被認為是一個新興的全球公共衛生問題將增加國際流行地區的遷移。2CD的經濟影響也很重要。在2013年進行的一項研究表明,全球成本CD 7-US美元190億美元每年,類似的或更高的其他廣泛的疾病,如輪狀病毒感染。3盡管其重要國際和地區健康影響、CD被認為是由世衛組織最被忽視的熱帶病之一(被忽略)與socioeconomical不等式,從而排斥,因為,在流行和nonendemic國家。4目前,沒有對這種疾病的安全有效的疫苗,和現有的藥物和療法的病原學的治療這種情況有毒性和有效性問題。5此外,CD的病原學的治療在慢性階段被假設質疑幾十年來自身免疫的主要機製是導致慢性CD (CCD)病理學。6這一假說的發展造成負麵病原學的治療慢性疾病,直到最近。7結果,幾代人的健康專業人士培訓相信CCD沒有可能的治療。8因此,據估計,目前隻有不到1%的確認CD患者獲得病原學的治療。9然而,持久的作用t . cruzi觸發組織損傷的病理生理學CD現在承認,提供理由殺寄生蟲藥治療血清反應陽性的患者。7 10 - 14
迄今為止,隻有兩種藥物被批準用於治療CD, nitroheterocyclic化合物使用苄硝唑(BZN)和硝呋替莫(NFX)。13這種治療方法目前用於急性病例,先天性感染,而在慢性階段和病人沒有症狀或輕度心髒或消化介入。目前劑量方案建議(標準的護理,SoC) 5毫克/公斤/天分為兩個劑量為BZN 60天,和8毫克/公斤/天分成兩個或三個劑量為NFX 60天。治療都是已知的與不良事件(AEs)高達70%的患者和10% - -27%的嚴重AEs(節約),導致在9% - -31%的情況下永久中止治療。15 - 20此外,這些治療方法的療效是非常變量,它已經表明,它取決於多個因素:病人的年齡,疾病階段,藥物劑量和治療持續時間,和感染t . cruzi應變或基因型等因素。
另一方麵,患者的慢性階段治療的效果是難以評估。使用定量PCR (qPCR)作為療效參數,它可以估計,寄生蟲學的間隙(定義為下麵的血液中寄生負載的檢測極限qPCR)將發生在60% -90%的情況下,治療12個月的隨訪。7日21然而,泛美衛生組織(PAHO)的診斷和治療指南CD狀態,隻有傳統的血清學(CS)的血清轉化可以解釋為一種寄生蟲學的治療的指標,22但眾所周知,與成功的寄生蟲學的治療成人慢性感染,CS血清轉化可能需要10 - 20年得到確認後化療。第23 - 25因此,缺乏生物標誌物(BMKs)早期對治療的反應和最終的寄生蟲學的治療是一個主要障礙評估現有和新的化療方法的真正功效。26日27日
最近的研究表明,當前BZN劑量的5毫克/公斤/天(SoC)分為兩個劑量的用藥會導致患者在使用一半的劑量足以達到和維持反t . cruzi治療性血漿水平。28NFX而言,最近的一項研究表明,3毫克/公斤每天兩次給60天顯示70%的功效,這是與SoC與結果。29日基本了解在這方麵提供了一個研究疾病的小鼠模型,30.這表明,減少給藥頻率BZN或NFX每日每5天(連續)(間歇性)提供相同的parasiticidal功效,使用更低的總劑量的藥物。這些發現被作者報道表明,這兩種藥物作用於寄生蟲通過臨界峰值血清濃度(C馬克斯效果),而不是一個連續的接觸(麵積curve-AUC效應)。31日然而,精心設計轉化pharmacokinetics-pharmacodynamic造型和人口藥物動力學(popPK)這兩種藥物在人類的研究,那些執行新療法和生物標誌物恰加斯病感染(TESEO)研究和未來的臨床研究,將這些藥物的關鍵定義精確的藥效的司機。
基於這些祖先,我們的第一個假設是,一個較低的頻率BZN或NFX劑量,與標準或延長治療時間,可能有相同或比SoC的藥物,效果更佳,用更少的AEs。我們的第二個假設是,在患者應對BZN或NFX治療,血清水平的一個或多個潛在BMKs提出本研究將顯著降低或在3年內成為消極治療後的隨訪。3年隨訪的目的是調查是否parasitaemia抑製誘導的高水平BZN治療結束後1年(測試結束)發現在最近的臨床研究32 33後持續更長的隨訪時間,還是parasitaemia複發時,報道在審判中獲益,34以前的觀察性研究≥2年測試結束後,35 - 40和CCD的犬模型。41
因此,TESEO研究旨在評估新的計量方法的安全性和有效性BZN和NFX CCD的治療病人,結合減少劑量的頻率和減少或延長治療時間,以及3年隨訪,評價qPCR +小組小說潛在host-derived和parasite-derived BMKs治療的早期評估應對病原學的治療和最終的寄生蟲學的治療。
和分析方法
研究設計
這個臨床試驗是一個非盲、盲法分配、隨機、前瞻性,第二階段,觀察性研究。共有450名患者將被隨機分配到一個6治療手臂在每個臂(75)(表1)。治療武器包括SoC BZN(150毫克每天兩次60天)和NFX(240毫克每天兩次60天),而四個實驗組,每組將測試頻率較低的劑量,結合縮短或延長治療時間(表1)。擬議的新方案,其目的是減少AEs,同時保持或增加抗寄生物的功效。顯示了詳細的臨床試驗設計圖1。
TESEO臨床試驗的設計。AEs,不良事件;BMKs,生物標誌物;BZN使用苄硝唑;CD,恰加斯病;測試結束,結束治療;NFX,硝呋莫司;popPK群體藥代動力學;qPCR定量聚合酶鏈反應;嚴重的AEs節約; SoC, standard-of-care; TESEO, New ThErapies and Biomarkers for ChagaS infEctiOn.
在這項研究中,基本BZN popPK參數和NFX治療方案,包括SoC與藥物,也將被評估。病人將36個月的隨訪。這個擴展後續的目的是評估抗效果的可持續性,相比,最近的臨床試驗的結果和12個月的隨訪。32 33 42研究還旨在生成信息關於qPCR和小說的早期評估的潛在BMKs殺寄生蟲藥應對當前和新化學療法幹預提出了研究。
研究設計是通過國家衛生研究院(NIH)和美國食品和藥物管理局(FDA)無需安慰劑的手臂,證明基於小說的non-inferiority治療方案相比,SoC和曆史的安慰劑的使用從最近的一項研究在同一地理位置和人口在玻利維亞的引領下狀態。32
目標
主要目標
TESEO研究的主要目標是確定新提出的化療方案的安全性和有效性BZN或成人NFX CCD相當或優於SoC (表1),評估qPCR的相關時間響應和小說BMKs parasitaemia和係統性評估的寄生蟲。寄生負載(qPCR)和水平t . cruzi -具體BMKs將評估測試結束和4、6、12、18、24和36個月的隨訪中,與曆史相比安慰劑控製BZN相同的人口。32EOTs係統定義的時間治療手臂(表1,圖1)。
BMKs早期評估治療結果
解決需要BMKs早期治療反應的評估和最終的寄生蟲學的治療,各種host-derived和parasite-derived BMKs,這在最近的臨床前或臨床研究取得了可喜的成果,將評估TESEO研究。所選BMKs屬於兩個不同的類:host-derived和parasite-derived BMKs。26的host-derived BMKs包括:(1)溶解性、保護性的CD- - - - - -具體anti-α-galactopyranosyl抗體(Ch anti-α-Gal Abs),43-46評估的化學發光ELISA (CL-ELISA),使用純化抗原glycosylphosphatidylinositol (GPI)固定trypomastigote-derived黏蛋白(tGPI-mucins),44 47或合成α-Gal-containing neoglycoproteins(α-Gal-NGPs)47-50和(2)抗體特定parasite-derived重組蛋白KMP11, HSP70和PFR2,和3973年合成肽,作為評估ELISA。51-55的parasite-derived BMK涉及的檢測trypomastigoteexcreted /年代ecreted一個ntigens aptamer-based(德莎)的測定。56-58BMKs將在基線評估,治療期間,在測試結束,通過3年隨訪間隔乘以上述的主要目標和圖1所示。BMKs水平的變化將與寄生負載間隙,以qPCR衡量。
理由選擇host-derived和parasite-derived BMKs
Host-derived BMKs
裂解anti-α-Gal tGPI-mucins抗體和α-Gal-NGPs
主要的裂解,產生保護性抗體(Abs)在CD患者對高免疫原性,immunodominantα-Gal抗原表位大量表達O聚糖tGPI-mucins感染哺乳動物host-dwelling或tissue-culture-derived trypomastigote (TCT)階段,44 59 - 63和複雜的phosphoglycans (P聚糖)感染性gp72糖蛋白的昆蟲metacyclic trypomastigote (MT)階段64年;這樣的聚糖在人類和非人類靈長類動物都不存在。65 66因此,高水平的trypanolytic anti-α-Gal Abs存在急性(IgM)和慢性(免疫球蛋白)階段的CD,43 45 67 - 69誘導complement-independent溶菌作用TCT的階段,44 59 61 67或補體依賴細胞溶解的階段。45tGPI-Mucins (tct)和gp72糖蛋白(MTs)是主要的分子靶點的裂解anti-α-Gal Abs CCD病人(Ch anti-α-Gal Abs)。44 59 60 63 70盡管tGPI-mucins展覽的種內的多態性O有關聚糖高免疫原性的表達,nonreducing、終端α-Gal殘留物似乎非常保守tGPI-mucins從至少四大t . cruzi離散輸入單元(係統)或基因型71 72導致人類感染(TcI, TcII, TcV和TcVI)。44 60 73 74確鑿的這些結果,我們和其他人已經演示了無處不在的存在高水平的Ch anti-α-Gal Abs CCD患者不同流行地區在拉丁美洲,43 44 46 60 67 - 69 75 - 79非流行國家,西班牙。74 80我們先前已經表明tGPI-mucins81年(也稱為TcMUC II, F2, F2/3,或抗原),44 46 60 76 82在CL-ELISA CL-ELISA(或),可以用來評估裂解Ch anti-α-Gal Ab滴定度確認BZN治療兒童和青少年的功效與最近的慢性感染,在巴西安慰劑對照的隨機試驗。76年46經過3年隨訪,58% (37/64)BZN-treated孩子被認為是治愈的意向處理(ITT)分析,在CL-ELISA以負麵血清轉化,盡管所有CS測試仍然是積極的。466年隨訪後的試驗中,65%和85%的患者認為治愈ITT和按方案(PP)分析,分別以CL-ELISA。76年事實上,這些研究是第一個為CCD確認BZN化療的療效,通過使用Ch anti-α-Gal Abs的BMKs寄生蟲學的治療。基於這些成功的研究76年46在阿根廷和隨後的兒童臨床試驗具有類似BZN使用的治療結果t . cruzi重組蛋白F29(也稱為鞭毛鈣結合蛋白,FCaBP)作為早期BMK評估治療效果,83年泛美衛生組織和世衛組織建議BZN治療早期CCD 1999年12歲的兒童。81年2017年,美國食品藥品管理局批準了BZN治療在美國兒童(2 - 12歲),基於這些臨床研究在巴西和阿根廷。46 76 83 84在最近的臨床研究與CCD受到BZN SoC 56個成年病人治療,我們觀察到明顯降低(p = 0.0052)裂解anti-α-Gal Abs的滴定度使用tGPI-mucins CL-ELISA,從12個月和36個月(測試結束)。80年總的來說,這些發現強烈證明使用Ch anti-α-Gal Abs作為東道主BMKs早期評估TESEO化療效果的臨床試驗。在這項研究中,我們還旨在驗證一係列合成α-Gal-NGPs47-50最終將取代tGPI-mucins CL-ELISA的抗原。這些合成α-Gal-NGPs淨化將克服技術困難和獲得高數量的同質parasite-derived tGPI-mucins,大規模應用在臨床的設置。47
抗體t . cruzi派生的重組蛋白KMP11、Hsp70和PFR2肽3973
盡管大多數傳統的血清學診斷測試是非常敏感的CD,評估治療後患者下或模棱兩可,因為有些反t . cruzi抗體是持久的和重要的化療後血清轉化隻發生幾十年裏。85年24日25日值得注意的是,顯著降低血清的反應從CCD病人在不定(無症狀)階段t . cruzi派生的重組蛋白KMP11、HSP70和PFR2,和3973肽檢測BZN治療9個月後的67%,50%,34%和49%的病人,分別。26 52 55此外,這些t . cruzi抗原是公認的高靈敏度(分別為90%、70%、75%和90%)和特異性(分別為85%、85%、92%和98%)通過從CCD病人血清,52 86雖然他們沒有意識到從健康的捐贈者和異種的感染患者血清。也報道,CCD患者的血清的反應性降低的一組14重組t . cruzi蛋白質的寄生蟲,包括在多路複用抽血化驗87年與大量減少寄生負載和CCD治療患者的臨床狀況的改善。88年最近,據報道,表明患者治療效果分析的基礎上這四個血清學BMKs作為一組,顯示一個增強抗原CD8+T細胞多功能響應能力。54
Parasite-derived BMKs
德莎的檢測寡核苷酸適配子
t . cruzi是一種細胞內寄生蟲和展示了分泌蛋白(即德莎)到主機環境。89年傳播寄生蟲抗原的檢測可以證明活著的生物存在於宿主trypomastigotes即使直接檢測的血液是負的。90年德莎BMK水平也顯示在CCD BZN SoC後治療的患者顯著減少。58最近報道說,一個aptamer-based、non-serological non-PCR化驗檢測德莎BMKs循環血液中被感染的老鼠。56 57RNA寡核苷酸適配子選擇綁定具有高特異性和親和力,德莎被用於酶聯適體化驗檢測德莎BMKs等離子體從受感染的老鼠,包括慢性感染小鼠BZN治療失敗。這些治療動物仍包含重大德莎的水平,與控製。56
二級目標
二級目標將寄生減負荷的評價治療和36個月的隨訪期間,qPCR和血清學反應,以CS與商業ELISA試劑盒(如下所述),而非與上述BMKs (nc)。
基本所有BZN popPK參數和NFX治療武器將特征和以qPCR與寄生蟲學的相關反應。
AEs的發生率,特別是節約,AEs的特殊利益團體(AESI)和AEs導致停藥治療的評估和相關藥物的水平在當下出現的AE(年代)。
寄生蟲的基因將在所有患者隨訪期間結束前患者的治療和積極qPCR結果(s)。關於這樣的基因分型將提供重要的信息t . cruzi基因型72年和研究地區流傳的菌株及其潛在的相關性與治療反應。
端點(結果測量)
療效端點
主要療效端點是持續血液寄生蟲學的間隙由負qPCR在傳輸結束,3年的隨訪。次要療效端點寄生循環負荷的變化在治療和隨訪間隔由qPCR CS和nc響應,以及BMKs的水平的變化。
安全的端點
端點安全將考慮以下評估:發生率、嚴重程度、AEs和嚴肅性,要麼臨床、實驗室或心電圖,發病率AEs導致治療中斷。所有的安全分析將盲目的治療進行分配。AEs報告期TESEO研究開始於第一次劑量的試驗藥物管理較輕的事件和簽名後的嚴重事件的知情同意。報告期結束時總結病人參與這項研究。
popPK端點
popPK參數(distribution-Vd clearance-CL和體積)將通過非線性mixed-effects造型(NONMEM)(圖標,劍橋,麻薩諸塞州,美國)。其他PK措施,如AUC, C馬克斯C最小值也會計算,為BZN如前所述。28血液樣本將來自患者病原學的治療BZN或NFX初始劑量和postdose治療,並在測試結束。BZN和NFX popPK數據將與療效和安全性端點,寄生蟲學的反應;AEs的頻率和時間將與血清水平的藥物。
寄生蟲的基因
在3年的隨訪期間結束時,t . cruzi基因分型和限製性片段長度多態性(RFLP) pcr指紋寄生蟲線粒體DNA動基體(kDNA)產品的數量將決定所有病人的血液樣本處理研究治療前,患者在樣本期間積極qPCR結果(s) 3年隨訪。91年
病人的資格和排除標準
成人患者(18-50歲),感染t . cruzi診斷的CS(兩個積極的測試與不同抗原)和積極qPCR結果篩選期間,將有資格。病人必須在不定式(沒有臨床表現)或早期心髒階段(Kuschnir階段I) CCD (表2)。92 93有均勻的人口沒有病態與年齡有關,可能是混雜因素,患者年齡超過50歲的被排除在參與這項研究。此外,病人必須符合所有入選標準和排除標準的,總結箱1。
TESEO臨床試驗的納入和排除標準。
入選標準
成年人,18-50歲。
重量:40 - 90公斤。
個人由傳統的血清學診斷為CD(兩個積極的測試不同的抗原)和至少一個積極定性PCR檢測篩選的。
患者分為在不定式(沒有臨床表現)或早期心髒CCD的形式(Kuschnir I) (表2)。
簽署知情同意書。
排除標準
擴張型心肌病的臨床症狀:呼吸困難、腿部水腫、暈厥、肺充滿)。患者心電圖(ECG或EKG)表現出以下特點:竇性心動過速或房顫心室,心律失常,左心房擴大,左束支阻滯伴有右軸偏差,和/或Fridericia的糾正患者QT間隔> 450 ms,計算公式在心電圖QT間隔。118年
曆史的CD BZN或NFX或任何三唑藥物治療(s)在過去的5年
臨床症狀和/或一種消化的CCD的症狀,它的特點是存在兩個或更多的下列標準:* (a)過度用力排便的至少25%。(B)硬凳子在至少25%的凳子(布裏斯托爾類型1和2)。(C)的感覺不完整的疏散在至少25%的排便。(D)的感覺障礙或肛門直腸的塊至少25%的排便。(E)手動演習,以促進排便排便的至少25%。(F)每周不到三完全自發的凳子。*標準必須滿足至少過去3個月和症狀一定是開始前至少6個月的診斷。
超敏反應的活性物質(BZN或NFX)或賦形劑。
以前的卟啉症的診斷。
任何其他急性或慢性疾病,在這項研究的主要研究者的意見(π),可能會幹擾效果和/或安全評價研究的藥物。
正式的禁忌BZN或NFX。
任何伴隨或預期使用的藥物是禁忌使用BZN或NFX研究手冊定義的操作。
個人目前已知濫用酒精和/或藥物。
懷孕或哺乳。
不使用一個高度有效的避孕方法(隻在生育年齡婦女)。
實驗室參數在正常範圍或以下參數的可接受範圍:(A)轉氨酶水平(丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶)必須在可接受的利潤率為25%高於正常的上限。(B)肌酐水平必須在可接受的利潤率為10%高於正常的上限。總膽紅素(C)必須在可接受的利潤率為15%高於正常的上限。(D)血紅蛋白、血小板和白細胞必須在可接受的利潤率的±5%的正常範圍內。
招聘、隨機、治療和隨訪的患者
潛在的參與者將被從周圍社區和普通病人訪問平台的綜合護理患者CD(恰加斯平台;https://www.ceadesbolivia.org/plataformaChagas.aspx),玻利維亞的引領下,在三個研究地點:科恰班巴Tarija和蘇克雷。回顧病人的權責發生製和符合納入/排除標準每月將發生在招聘階段,以確保足夠的參與者被錄取,他們滿足合格標準和目標的目標中列出研究協議。
符合條件的患者將在平等分配比例的六個治療武器1(天表1和圖1)。治療分配將由電腦生成的隨機指定由一個獨立的統計列表。隨機信封提供指定的研究團隊成員在招聘的時候被打開。掌握隨機列表將使存儲和密封研究的指導委員會,直到研究結束。本研究是一個開放性試驗,因此,病人和野外研究團隊將會意識到治療分配。然而,臨床和安全評估和實驗室評估將盲目的治療進行分配。
堅持治療將監控Morisky-Green測試94年藥丸計數,AEs將由臨床和實驗室監測控製(基本血液學和生物化學)按照特定協議的三個研究的網站。堅持治療數據協議將由研究人員每周收集和回顧了季度三個π和臨床研究協調員。依從性的參與者將被執行評估藥丸數在每個訪問。藥代動力學數據和文檔的病人接觸也將可用的最後審判。可用數據的使用BZN NFX建議全麵合規率為75%。如果堅持低於建議率達到75%,這可能會抑製的能力測試它的主要假設,研究臨床協調員將建議研究π的電話會議,研究(共同)和顧問討論提高依從性的方法。
一旦病人開始研究治療,安排後續訪問發生在8天之後,兩周一次的直到測試結束,根據治療的手臂,和4、6、12、18、24、30和治療開始後36個月。訪問的研究中,病人將進行體檢,心電圖和懷孕測試(在選擇訪問);血液樣本將評估根據方案的安全性和有效性臨床研究設計圖1。包含和排除標準研究給出了箱1。
如果病人不返回的訪問,必須采取一切必要措施接觸病人和記錄病人的情況。聲明的後續損失之前,醫療人員必須盡一切可能與他/她聯係,建立治療中斷的原因,和所有接觸嚐試必須正確記錄。減少失訪,在篩選的詳細聯係信息將被記錄,包括病人的移動和/或固定電話號碼和地址和/或一個家庭成員的聯係信息。這些信息將保持在每個研究站點(恰加斯平台)。如果病人沒有出現在恰加斯平台和電話號碼不可用,現場團隊將跟進直接與病人或他們的家庭。它將被視為失訪的患者隻有在他/她不返回到36個月的後續訪問。
作為研究的一部分,我們將評估後如果治療寄生蟲導致的參與者是免費的CD。對於持久性的t . cruzi,另一種方法將提供治療和畢業後的後續治療,定期免費為個人的病人護理計劃的三個恰加斯平台參與這項研究。雖然不保證,這些治療可以成功的先前的治療失敗時,較低的副作用。
研究組織
TESEO臨床試驗正在進行的引領下的玻利維亞(為簡單起見,今後也稱為玻利維亞),恰加斯科恰班巴的平台,Tarija,蘇克雷。恰加斯平台之間是一個合作項目的一部分,Fundacion Ciencia y工廠化Aplicados對位el Desarrollo en Salud y五分鎳幣環境(CEADES、科恰班巴、玻利維亞)和巴塞羅那全球健康研究所(ISGlobal,巴塞羅那,西班牙)。95年玻利維亞被選為研究網站因為它有最高的相對比例的慢性感染,無症狀的個體世界上任何流行的國家,約占城市人口的10%,30%的農村人口的-40%。96 97此外,所選的網站在玻利維亞擁有必要的專業知識在第二階段的臨床試驗,32 33包括CD患者和高水平的護理所需的基礎設施和人員TESEO研究。這三個網站也有設備進行所有的測試提出了研究(心電圖、生物化學、血液學和qPCR),以及充足的物流基礎設施妥善收集和存儲樣品和寄給實驗室在美國和西班牙進行進一步的分析。
生物化學、血液學和CS進行測試在每個學習網站。qPCR分析集中在CEADES BioMol實驗室。為此,血液樣本中收集6 M鹽酸胍,0.2 EDTA, pH值8.098 99從每個站點發送CEADES BioMol實驗室。的最後三年的隨訪中,編碼和冷凍BMKs的血清樣本進行分析將從每個站點發送CEADES實驗室和儲存在−20°C到裝船艾爾伯索。艾爾伯索將為溶解性進行分析BMKs anti-α-Gal Abs和寄生蟲種群的基因分型,並將提出的血清樣本FDA(美國馬裏蘭州銀泉),和“學院Parasitologia y Biomedicina洛佩茲Neyra”(IPBLN,格拉納達,西班牙),為特定BMK分析(德莎和寡核苷酸適配子的nc ELISA檢測,分別)。
實驗室程序
在這項研究中,從患者血液和尿液樣本收集下麵描述的實驗室程序和未來BMK研究。最大數量的血液收集每個病人每個訪問期間將mL年齡在18歲至25歲之間。每一個尿樣收集每次將~ 10毫升。血液樣本分別處理qPCR和寄生蟲的基因分析、生化和安全實驗室參數,懷孕測試,popPK分析和常規和nc (BMK分析)(圖1和附錄表1)。
傳統的血清學
對病人的資格,兩種不同的CS測試基於不同的抗原。評估CS的隨時間變化而變化,具體包Chagatek ELISA (Lemos實驗室,布宜諾斯艾利斯,阿根廷)和Chagatest ELISA recombinante 3.0(阿根廷羅薩裏奧,維納實驗室)。根據設備插入,Chagatest ELISA recombinante 3.0的特異性和敏感性分別為98.3%和99.3%,分別;Chagatek ELISA的特異性和靈敏度是> 99%和100%,分別。為了避免由於技術變化,在不同時間點采集血清樣本中所描述的協議都凍結在−20°C,將並行處理在研究結束時(3年隨訪)。
安全實驗室參數
臨床實驗室安全參數包括血細胞計數、肝髒和腎髒功能測試。這些分析經常表現在每個實驗室的網站,這樣的結果將提供日報,促進密切隨訪的病人。
qPCR化驗
評估不同治療方案的影響病人的循環寄生負載,qPCR方法,基於TaqMan技術和驗證的一個國際小組的標準化和驗證t . cruzi泛美衛生組織/世衛組織支持的PCR, /熱帶病研究和培訓特別規劃(泛美衛生組織/世衛組織/ TDR),使用。98 100的執行qPCR化驗CEADES BioMol中央實驗室,根據前文所述的程序。98 99短暫,在每個PCR時間點,5毫升的血液被收集在EDTA的一式三份血液樣本管和混合等量鹽酸胍6米,0.2米的EDTA, pH值8.0,在每個恰加斯平台。處理過的血液樣本被發送到CEADES BioMol直到處理實驗室和儲存在室溫下。高通量自動化執行隔離處理血液樣本的DNA翠鳥Duo '係統(熱費希爾科學),使用MagMax DNA多試樣超2.0裝備,根據供應商的指令(https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/LSG/manuals/MAN0017325_MagMAX_MultiSampleUltra2_WholeBlood_UG.pdf應用生物係統公司,熱費希爾科學)。檢測(LOD)的極限t . cruzi0.69衛星DNA是寄生蟲等價物/毫升,量化的極限(定量限)是1.5寄生蟲等價物/毫升。98 100進行PCR擴增從每個提取的樣本一式三份,使用t . cruzi衛星DNA區域和核糖核酸酶P作為內生放大控製。PCR時間點被認為是積極的,如果至少一個9的PCR擴增結果陽性。qPCR分析將在研究過程中進行跟進;然而,結果將不會披露研究團隊和患者在年底前參與患者的研究。
BZN和NFX血清濃度
BZN血清濃度和NFX將由超高性能量化高性能液相色譜法耦合串聯質譜在艾爾伯索,以下為BZN前麵描述的方法。28 101同樣的方法將NFX驗證。
安全管理
研究醫生將評估所有AEs和把他們歸類為嚴肅/非嚴肅和相關/不相關研究藥物。研究治療可以暫時或永久中斷根據研究醫生評估和/或根據協議定義規則(框2)。治療的中斷並不意味著退出研究。在這種情況下,治療可能會暫時中斷;因此,它將被視為不完整或延遲。治療可以恢複,網站評價的醫學研究者和研究π(s)。的臨時或永久中斷治療,病人應該繼續研究按計劃拜訪和評估,但治療中斷的原因應該記錄在適當的原始文檔和報表(CRF)。
規則的永久中斷研究藥物
ALT和AST > 8倍的上限正常(ULN)
ALT和AST > 5倍的ULN超過2周
ALT和AST ULN > 3倍,總膽紅素> 2倍的ULN或國際正常化率> 1.5
ALT和AST > 3倍的ULN出現下列任何一種症狀:疲勞、惡心、嘔吐、疼痛或敏感性在右上象限,發熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞(> 500個細胞/毫升)
一個不良事件或任何其他條件,在CoI的意見(s)和/或π(s),可能患者在嚴重風險,如果他/她繼續研究治療。
任何條件,研究人員或π認為醫學必要中斷治療如:(A)重要的白細胞減少(< 2500細胞/毫米3)。(B)嚴重的胃腸道症狀。(C)嚴重的過敏性皮膚病。(D)外周感覺神經病變。
懷孕
AEs的報告期開始在較輕的第一劑量的研究藥物管理事件和知情同意簽字後的表格(ICF)節約和結束病人參與試驗的結束。AEs,被認為是相關研究藥物或研究過程,之後直到解決或者認為穩定的研究醫生,或者如果需要,病人護理將委托給一個適當的衛生設施。
AEs的報告程序取決於嚴重/非嚴肅事件的分類。所有節約必須在24小時內報告的意識活動的調查研究協調員,兩藥物警戒(PVG)團隊在這項研究工作:微生物學和傳染病(DMID)分工-CROMS PVG(國際安全和藥物警戒技術資源,美國馬裏蘭州貝塞斯達,美國)和緯度研究(臨床研究組織,布宜諾斯艾利斯,阿根廷)。如果SAE被認為是相關的研究藥物和意想不到的,它符合疑似意想不到的嚴重不良反應的類別(SUSAR)。必須立即通知FDA, SUSAR Estatal通訊社的記者de Medicamentos y Tecnologias en Salud (AGEMED),數據和安全監測委員會(DSMB)和倫理委員會(ECs)參與的機構,如果事件是致命的7個日曆天內或危及生命,其他SUSAR不到15天。節約,不符合SUSAR特點,將向監管機構報告年度研究報告,以及其他安全數據。
研究指導委員會,由三個π(ICA,英尺和詹)和一個coinvestigators (IR),可以在任何時候決定是否終止試驗包含前的患者數量。然而,它打算行使這一權利隻有有效的科學或管理原因(年代)。在終止試驗,研究指導委員會將確保充分考慮了保護病人的利益。提前終止的原因可能包括但不限於:(1)低使用率;(2)高頻的協議違反;(3)不準確或不完整的數據;(4)不安全的或不道德的行為;(5)推薦後DSMB或參與機構的ECs;(6)行政決策;(7)足夠的時間或資源進行審判和(8)缺乏合格的病人。
數據和安全監測委員會
DSMB由至少四個成員(包括一個統計學家)獨立的研究團隊和藥品製造商,埃利亞(BZN)和拜耳(NFX),建立了試驗開始之前(2019年12月18日)。DSMB這個協議是DMID召集的權威,國家過敏症和傳染病研究所(NIAID),國家衛生研究院,DMID和研究谘詢團隊。DSMB將監測試驗,以確保危害最小化,對試驗病人和利益最大化。DSMB將評估療效和安全性數據在一個正在進行的基礎上和在預先確定的時間間隔,審查所有相關信息節約和AEs的發生導致治療停藥,和問題建議試驗如果現有的效益/風險的病人試驗中似乎妥協。第一次DSMB會議發生在2020年6月10日,一次招募患者完成了治療的20%。
樣本大小
後的樣本容量確定廣義估計方程(GEE)的方法的鍋,102年涉及以下方麵的考慮:我們初步研究了平均間隙率(0.91 + 0.81)/ 2 = 86%標準BZN(而不是(0.255 + 0.085)/ 2 = 17%的曆史安慰劑對照組),32對應於一個比值比(或)為29.99。我們假設一個一階自回歸AR(1)模型相關結構中重複措施在每個患者ρ= 0.2;總共四個non-inferiority測試(新BZN / NFX方案vs BZN / NFX SoC)導致Bonferroni調整顯著性水平α= 0.05 / 4 = 0.0125。根據這個公式在鍋裏,102年共有75名患者每臂允許我們建立non-inferiority所有四個比較小幅度9.5%清除率差異(或對應1.887)的聯合顯著性水平α= 0.05的90%。
共有450名患者在試驗提供足夠的力量建立所有治療的療效與曆史安慰劑控製,基於我們之前的研究結果。32此外,這個數字還允許至少有90%的患者至少觀察一個事件的概率的周圍神經病變或感覺異常,轉氨酶增加和過敏症。
數據管理和統計分析
從病人的臨床和流行病學數據收集在研究計劃訪問和訪問進入數據管理計劃。實驗室數據上傳到係統中生成記錄網站的實驗室。OpenClinica社區V.3.14 (OpenClinica沃爾瑟姆,馬薩諸塞州,美國、www.OpenClinica.com),一個開源的基於web的應用程序旨在支持數據捕獲從研究研究中,將用於TESEO研究。研究π和生物統計學和數據管理單元(DMU) ISGlobal,巴塞羅那,西班牙,負責:(1)study-wide數據管理;(2)創建元數據;(3)數據安全性和(4)質量保證的數據。
所有的分析都將執行按方案(PP)和意向處理(ITT)策略。ITT的分析將包括所有隨機患者和PP將使用一個ITT分析不包括人口與任何重大協議偏差如患者沒有接受他們的安排治療,病人明顯違反了篩選、包含或排除標準(盒1和2),或者患者永久停止治療。此外,試驗的數據集,包括所有隨機患者至少收到一個劑量的研究治療,進行安全分析。
數據將根據他們的特征描述。分類數據將作為頻率,我們將列出的失蹤,會使用χ相比2測試或確切概率法。此外,連續數據將被描述為是說,標準偏差(SD)或值,和四分位範圍(差)與數據一致,遵循理論正態分布。在這種情況下,數據將使用方差分析或克魯斯卡爾-沃利斯0.05相比雙麵的顯著性水平。比較數據將使用kaplan meier曲線與生存率較(雙麵0.05顯著性水平)。協變量的分析比較數據將使用Cox回歸模式。103年縱向數據分析利用廣義線性mixed-effects模型(GLMM)或哇,使用這兩種占據(16日發布,2019年;https://www.stata.com/company/StataCorp)和R工作室(https://rstudio.com/美國麻薩諸塞州,波士頓)。
治療的依從性,一個完整的療程被定義為至少75%的規定處理。主要療效端點是一個二進製(治愈或non-cured)變量基於總共8 qPCR時間點測試結束至36個月(圖1)。每個時間點包括qPCR考試的三個樣品,一式三份化驗。病人會被認為是“治愈”如果他/她顯示了一個共24 - qPCR結果。
主non-inferiority評估將GLMM或完成啊。
評估每個治療組的療效與曆史安慰劑對照,32我們將應用長臂猿和一杯啤酒的方法104年測試沒有在這些趨勢相關比例,平均等於0.082持續負間隙在12個月曆史的安慰劑對照。
描述時間的parasitaemia再現患者清除parasitaemia在傳輸結束,kaplan meier生存曲線繪製在治療組。
確定不同的測試BMKs影響寄生蟲的二進製結果間隙,GLMM將被執行。所有可用BMKs變量將包含在模型的基線,在治療和隨訪期間。這個造型分析將使我們能夠檢查BMK變量顯著相關的血液寄生負載進化。後者隻分析將人民黨人口,因為隨機(ITT)分析不是被認為是相關的探索性分析。
popPK分析將由NONMEM(圖標,劍橋,麻薩諸塞州,美國)通過三步走戰略:(1)基本人口模型的選擇,(2)協變量的選擇,和最終的人口模型選擇;和(3)模型驗證。
安全分析、AEs將分類根據MedDRA字典(V.17.0)和總結為每個治療組的嚴重性,嚴重性,因果關係和行動研究藥物。此外,AEs的總數,數量和比例的病人經曆至少一個AE在治療期間將被總結為每個治療組身體係統和首選項。以同樣的方式,在每個治療組患者的比例收回由於AE和/或SAE將描述。安全實驗室參數(血液學和生物化學)和生命體征將描述使用總結統計根據變量。此外,正常和異常患者的數量,並與臨床顯著的異常將會總結。
心電圖異常將描述每次治療手臂每類型的心電圖發現患者的比例和隨時間的變化。
任何比較的顯著性水平α= 0.05,將使用不同的統計軟件包進行分析,這樣我們占據(https://www.stata.com/company/StataCorp)和R工作室(https://rstudio.com/)。
臨時分析時將執行所有的病人已經完成治療。臨時分析結果將不會公布,在任何情況下,指導委員會,π和審判人員在研究網站管理日常活動試驗結束之前的審判。分析將由一個獨立的統計學家。徒勞停止規則的定義是沒有區別的安慰劑(曆史的安慰劑,32在這項研究中使用),在持續pblood寄生負載間隙測試結束。關於功效,清除血液寄生負載測試結束感興趣的參數和60%的截止條件力量(CP)的時候臨時分析計算,如果拒絕接受備擇假設的概率CP(活躍的手臂優於安慰劑)高於60%,治療手臂應該停止。病人會被認為是早期治療失敗。這個規則是嚴格的,如果不是跟著DSMB建議,錯誤將會膨脹。為了安全,完成20%的招募患者的治療,安全臨時將進行分析。臨時分析結果/結果不會幹擾審判程序,除非他們符合標準定義的傷害和徒勞的停止規則。
每個參與機構的指導委員會和coinvestigators會有密碼保護的臨時和最終試驗數據集,位於DMU / ISGlobal。密碼保護獲得暫時的,個人和最終數據集也將提供給顧問,合作者,和研究人員事先授權後指導委員會。維護機密性、數據傳播授權研究調查人員將盲識別患者信息。
資源和數據可用性
本研究的調查人員都知道並同意遵守研究資源共享的原則,所述的原則和指導方針的NIH接受國家衛生研究院的研究經費和合同上獲取和傳播生物醫學研究項目。因此,資源開發的這項研究將提供給科學界一旦這些資源的知識產權和/或研究工具已經被保護或公開出版物。如果請求一個特定的研究工具TESEO調查員和可用,它將與科學界的成員共享。
數據共享不適用任何數據集生成和/或分析研究。然而,一旦造成的數據集的研究,他們將通過出版物傳播在同行評議的雜誌上發表論文,國家和國際會議,美國國立衛生研究院和報告,FDA和參與機構。
道德的聲明中,病人保密,傳播政策
本研究根據Helsinki-Ethical宣言的原則進行涉及人類受試者的醫學研究,由世界醫學協會。這項研究是在ClinicalTrials.gov注冊7月11日,2019年。研究協議已通過以下機構,機構審查委員會(irb)或倫理委員會(ECs): FDA,試驗性新藥(印第安納州),印第安納州- 143169;NIH / NIAID / DMID,協議號碼18 - 0015;艾爾伯索,IRB協議版本號743474 - 1,最初批準了2015年4月20日,和修訂2021年6月17日(版本號743474 - 20);玻利維亞的聯邦監管機構,AGEMED、協議數量/ AGEMED /女士AUMyT / AAAyC / CE / 41/2019,最初批準了2019年2月8日,和修改2021年8月30日(MS / AGEMED AUMyT / AAAyC / CE / 385/2021);CEADES、協議編號為743474 - 7,最初批準了2019年12月21日,和2021年8月16日修訂(版本743474 - 20);和拉西Etico de Investigacion我們,醫院診所de巴塞羅那,最初批準了2019年11月7日,於2021年7月27日修改。其他參與機構(FDA和IPBLN)將按照協議艾爾伯索IRB批準,通過一個Inter-Institutional協議(花絮)。
記錄將獲得知情同意分配研究網站調查員隻有在潛在參與者已經完全了解所有方麵的研究:它的持續時間,研究治療,研究過程、潛在的風險和聖俸,參與者和患者保密責任。參與者將確認他們自願參與這項研究在他/她明白偵探提供的解釋,和任何疑慮或問題一直令人滿意地回答。知情同意書(ICF)的一個副本將提供給參與者。保證病人保密,病人將被控上的識別碼和所有文檔提交給倫理委員會,DSMB和製造商。
研究中所有修改IRB批準的協議和ICF將報道和ECs的參與機構、國家衛生研究院/ NIAID DMID和FDA。
生成的數據在這個項目將通過出版物傳播在同行評議的雜誌上發表論文,演講在國家或國際會議,以及在美國國立衛生研究院報道,FDA和參與機構。出版作者將決定基於π和關鍵人員的相對科學的貢獻(coinvestigators、合作者、顧問、員工和學生),建議行為後,報告、編輯和出版的學術工作在醫學期刊的國際醫學期刊編輯委員會(http://www.icmje.org/icmje-recommendations.pdf)。
病人和公眾參與
患者或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播我們的研究計劃。
標準協議項目:建議介入試驗報告指南
這個手稿後,闡述了標準協議項目:建議介入試驗報告指南(https://www.spirit-statement.org/)。105年
討論
完善,迫切需要找到更安全、更有效的藥物或改進治療方案的臨床可用的CCD的病原學的治療藥物。保持三個關鍵目標:確認20%治療失敗的寄生蟲學的‘治愈’(持續血液寄生負載由qPCR間隙)在以前的研究中觀察到12個月的隨訪,評估寄生蟲學的效果在一個擴展(提供)區間,並減少相關的頻繁AEs可用藥物和目前的治療方案。此外,該研究旨在評估BMKs早期評估治療結果,仍然是發展的主要障礙之一新的治療選擇也是一個重要的需要病人的日常管理。
泊沙康唑和E1224 (ravuconazole前體藥物)是最有前途的實驗反t . cruzi藥物,但是他們都沒有進行臨床試驗時,在這些研究中使用的治療劑量和持續時間。32 42一直努力在不同的領域,從在體外實驗中(使用高通量篩選,高溫超導)藥物再利用,但似乎仍需要相當多的時間和精力去注冊一個新的CD的病原學的治療藥物。106 - 109
CD屬於群這一事實被忽略的可以解釋BZN和NFX接受劑量治療,這是基於non-randomised研究開展的60年代沒有修改,因為他們的介紹。最近,有一個趨勢的研究減少抗寄生物的方案。一種觀察non-randomised研究中,使用標準的BZN劑量(5毫克/公斤/天)管理與CCD成人30天,顯示治療患者發達相比更少的心電圖異常與未經治療的病人在一個平均9.8年的隨訪,。85年此外,在試點研究使用一個間歇BZN方案每5天5毫克/公斤/天總共60天20 CCD病人,顯示出良好的療效概要文件傳輸結束後1周和14的17個病人(82%)隨訪結束時(12 ~ 48個月)。110 111相比,然而,這些研究的有效性和安全性與BZN SoC短方案。
減少劑量的概念後,BENDITA試驗(ClinicalTrials.gov,NCT03378661),是一種安慰劑對照研究,比較五個新劑量方案BZN單獨或結合E1224 BZN SoC。BENDITA研究結果表明,2周的劑量方案相似的療效和副作用少於BZN SoC的8周,所評估的持續qPCR負麵結果在6個月和12個月的隨訪。34貝蒂(“短期使用苄硝唑治療減少魯茲錐體寄生負載在生育年齡的女性”)研究(ClinicalTrials.gov,NCT03672487)將比較BZN SoC短療程的150毫克/天/ 30天,在生育年齡的女性;效果將由qPCR評估和端點PCR測試在測試結束,10個月的隨訪中,將評估和安全治療武器的出現節約。股權(“CHICAMOCHA錐蟲病的幹預通常3 -等價”)研究(ClinicalTrials.gov,NCT02369978)是一種安慰劑對照試驗,將評估標準劑量的一半NFX BZN為120天(240毫克/天BZN NFX和150毫克/天)相比,這兩種藥物的SoC(480毫克/天/ 60天NFX和300毫克/天/ BZN 60天)。效果將在12 - 18個月的隨訪評價PCR和b型利鈉肽水平的變化,建議代理BMK乳糜瀉治療,27並通過CS。112年MULTIBENZ(“評估不同的使用苄硝唑治療方案治療慢性恰加斯病”)研究(ClinicalTrials.gov,NCT03191162)旨在比較BZN的SoC和兩個低劑量方案:150毫克/天/ 60天,400毫克/天/ 15天;效果將在12個月的隨訪評估PCR和CS。
的關鍵力量TESEO研究殺寄生蟲藥療效的長期評估潛在BMKs qPCR和小說。3年隨訪將使我們能夠檢測治療失敗與六種不同BZN / NFX計劃在中期內,除了最近12個月用於CD的臨床試驗。32 33此外,沒有發表popPK NFX可用,我們將使用一個BZN先前所描述的方法28 101驗證popPK NFX。113年新數據將提供有用的信息在後續時間的要求評估的真正功效CCD患者的化療。這樣的效果將被評估使用標準方法CS和qPCR以及nc,如裂解anti-α-Gal抗體,43-48 60 76HSP70抗體KMP11, PFR2 3973年肽,51-55和parasite-derived BMK德莎,使用一個aptamer-based化驗,56-58如上所述。眾所周知,CCD治療的療效取決於其他因素,感染t . cruzi應變或基因型。72 114事實上,t . cruzi基因型或(裏程計,TcI-VII)表現出明顯差異有關毒性和病理特征的體外和體內小鼠模型CD。72年TESEO研究中我們將確定基因型寄生蟲感染的患者在治療前,患者表現出積極qPCR結果3年隨訪期間(s)。基因型患者治療失敗的結果將使我們能夠評估多克隆可能感染和藥物耐受性的影響病原學的治療的結果。當完成時,本研究可以被包括在一個薈萃分析,目前的出版。第23 - 25 115 116
自從TESEO審判執行在玻利維亞,我們一直使用CS測試Chagatek ELISA和維納Chagatest ELISA recombinante 3.0,這以前顯示的高敏感性和特異性的診斷CD的人口。32如果其他人群在北、中部或南美,或其他地區(s)(比如歐洲)接受一個協議類似於TESEO試驗,上述測試和其他商業CD的診斷測試應該被評估,以確定那些為每個特定的人口最高的敏感性和特異性。從我們的經驗和其他研究小組在南美洲,中美洲和墨西哥,有一個相當大的診斷參數的變化與不同的包,這主要是由於寄生蟲基因型和應變的多樣性。72年最近的一篇文章描述了非常不和諧的結果當三CS測試(包括維納Chagatest ELISA recombinante V.3.0和Chagatek ELISA用於這項研究)和兩個內部測試是評估在韋拉克魯斯196血清,墨西哥。117年這項研究強調了需要仔細試銷的目標人群和使用一個定義良好的小組正(理想情況下,PCR證實了)和負流行控製的研究區域,采用任何CS測試前在任何臨床試驗作為可靠的診斷工具。
總之,TESEO研究旨在實現多種景觀的結果可以提供一種新方法的基礎治療CCD。在比較四個備選方案的安全性和有效性兩個批準藥物的SoC CD, BZN NFX,這項研究是比過去更全麵的或正在進行的臨床試驗方麵的呼吸和持續時間的隨訪中,使用新的潛在BMKs早期治療反應的評估和最終治療寄生蟲學的直接比較qPCR和CS,以及genotypification感染t . cruzi人群。此外,一種改進的知識目前反的功效t . cruzi藥物將使我們能夠更好地評估這些與小說反相結合的潛力t . cruzi藥物的候選人。
試驗狀態及其適應COVID-19流行情況
招募的病人開始2019年12月18日,2020年1月7日,第一個病人隨機。然而,由於SARS-CoV-2 / COVID-19大流行,2020年3月和9月之間的招聘被打斷,後由玻利維亞衛生部建立檢疫限製。每FDA指導進行臨床試驗的醫療產品在COVID-19突發公共衛生事件(https://www.fda.gov/media/136238/download)和衛生部玻利維亞,采取了一係列緩解措施保護病人和研究人員的安全。在戒備森嚴,研究團隊努力確保所有患者隨機一直研究治療和隨訪;然而,計劃訪問必須根據區域封鎖政策。2020年4月20日,20%的招募患者完成了指定的治療方案。如上所述協議的研究中,發生了DSMB虛擬會議審查研究現狀和安全總結報告。沒有發現安全問題,但考慮到目前COVID-19大流行,DSMB COVID-19推薦考慮測試的研究對象在篩查和隨訪研究。嚴格的封鎖措施後在玻利維亞被暫停,DSMB建議實施招聘2020年9月18日恢複,患者的篩查COVID-19之前隨機在治療和隨訪。為此,我們開發了一個血清學檢測算法,其中包括初始實驗室篩選使用側流試驗(LTA)商業套件(FDA批準用於緊急使用在大流行期間)為anti-SARS-CoV-2 IgM抗體和免疫球蛋白(CTK生物技術,業務,加州,美國)。如果病人呈陽性LTA-IgM和/或LTA-IgG,確認ELISA測試(NovaLisa、NovaTec Immunodiagnostic, Dietzenbach,德國)對抗體進行類。在篩選階段,患者積極anti-SARS-CoV-2 IgM抗體由英國網球協會和ELISA沒有隨機研究,即使他們符合所有入選標準。 They were put on hold until they become positive only for anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies (by ELISA) and showed no COVID-19 symptoms, indicating that they were in the chronic phase of the disease and represented no transmission risk. The serological algorithm for COVID-19 is summarised in圖1(左下角)。
研究網站的成功能夠滿足450人的招聘目標和最終隨機發生在2021年5月20日。2021年8月18日,治療階段得出的結論在86% (n = 387)的隨機患者。剩下的14% (n = 63), 13% (n = 58)不得不中斷治療在早期階段由於AEs。百分之一(n = 5)撤銷了知情同意。另一個DSMB舉行回顧會議幾乎2021年9月22日,在研究參與者完成治療階段。沒有發現重大安全隱患。DSMB要求後續信息參與者COVID-19未來DSMB血清反應陽性的會議,將於2022年9月進行。
盡管流行的招聘相當大的負麵影響,到目前為止沒有失去了在治療病人和/或後續COVID-19的直接後果。作為額外的流行的緩解措施,同樣COVID-19分析實施定期屏幕的醫務人員、護士和實驗室管理人員三個研究地點。
倫理語句
病人同意出版
確認
我們非常感激Marcelo Abril Fundacion Mundo佐野布宜諾斯艾利斯,阿根廷,和塞爾吉奧•Sosa-Estani博士DNDi,巴西,裏約熱內盧的連續支持在這個試驗的細化和實施;馬丁Springsklee(醫務抗感染),博士Ulrich-Dietmar Madeja(頭、被忽視的熱帶疾病項目),和瑪麗亞·路易薩·羅德裏格斯博士在拜耳公司(全球項目負責人),柏林,德國,和這個公司捐贈的硝呋莫司在本研究中使用;佩德羅博士Albajar七弦琴,支持研究通過這種進步的硝呋莫司儲備;埃內斯托帕爾馬(業務發展和外部市場經理)和路易斯•費列羅(前埃利亞的特殊業務經理),埃利亞Laboratorio鳳凰S.A.布宜諾斯艾利斯,阿根廷,這公司的慷慨的捐贈使用苄硝唑用於TESEO研究。我們還要感謝博士共同全在新墨西哥州立大學(目前)和於寧波蘇博士數學科學部門,邊境生物醫學研究中心(BBRC),德克薩斯大學埃爾帕索分校,統計分析期間執行由NIH TESEO項目評估。我們非常感謝所有的醫療、支持(護士、社會工作者、和實驗室工作人員)和三恰加斯的行政人員,平台在玻利維亞的技術援助和奉獻的招聘、CCD病人的治療和隨訪研究。我們還要感謝全體員工(博士後研究人員、技術人員和管理人員)和研究生和本科生參與的機構參與這項臨床試驗和TESEO研究小組的一部分。
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
腳注
貢獻者詹,英國《金融時報》和ICA TESEO研究構想。CA-V JAU,黨衛軍,M-JP、JJP VRG, GR,瞧,工作組,DL, DS, RAM, RN,廣告,,MCT,製程,公裏,IR,詹,英國《金融時報》和ICA大大促成了這項研究報告在這個協議的設計。黨衛軍設計研究的統計分析。CA-V, JAU,黨衛軍,廣告,未經中華人民共和國交通部、製程和ICA起草了手稿。所有作者都進行審核和批準的當前版本出版的手稿。
資金來源的金融支持研究本文中描述的是美國國立衛生研究院(NIH) /國家過敏症和傳染病研究所(NIAID)授予資格的新的化療方案和生物標誌物恰加斯病”(U01AI129783 ICA,英尺和詹)。NIH / NIAID DMID在本研究的設計提供指導。
免責聲明本文表達的看法不一定反映美國國立衛生研究院。這篇文章反映了作者的觀點,不應該被解釋為代表FDA的觀點或政策。
相互競爭的利益TESEO研究主要調查人員宣布沒有金融和利益競爭總體試驗和研究的每個站點。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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