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摘要
簡介行動觀察治療(AOT)是一種創新的治療方法，包括觀察後續重複的行動。在單側腦癱(UCP)兒童中，它可以改善日常活動中的上肢功能。AOT的標準範式要求觀察健康模型;然而，有研究表明，通過觀察病理模型，UCP兒童的鏡像神經元係統比健康模型更被激活，表現出類似的運動庫，這表明基於病理模型的輔助治療在UCP兒童患肢功能康複方麵優於標準的輔助治療範式。
方法與分析本方案描述了一項主動兩臂隨機對照評估盲法試驗。26名UCP患兒將參加為期3周的強化AOT:實驗組將觀察病理模型，對照組將觀察典型發育模型。主要結果是麻痹手的自發使用，用輔助手評估來衡量。次要指標是墨爾本單側上肢功能評估、ABILHAND-Kids和兒童活動量表。評估將在基線(T0)、強化AOT結束(T1)、強化AOT結束後8-12周(T2)和24-28周(T3)進行。
倫理與傳播該試驗得到了arevasta Emilia Nord倫理委員會(AVEN prot。n. 133117, 2018年11月29日)，並在ClinicalTrials.gov上進行前瞻性注冊。研究結果將提交給同行評議的期刊，與參與試驗兒童的父母進行討論，並在適當的會議上傳播。
試用注冊號NCT04088994；Pre-results。
- 康複醫學
- 發育神經學和神經殘疾
- 兒科神經學
- 康複醫學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
該研究方案首次測試了病理改善模型與典型開發模型在“觀察模仿”範式中改善運動學習的優勢。
基於這一假設，針對小兒單側腦癱的動作觀察治療，根據小兒麻痹手的運動曲目，以匹配兒童的能力範圍。
他們鏡像神經元係統激活的變化將通過功能性核磁共振成像在一組參與者中進行驗證。
與所有需要注冊兒童積極合作的研究一樣，堅持研究程序可能不夠;因此，這將在整個研究過程中進行監測。
由於該研究被設計為高度專業化的幹預，其在其他情況下的可重複性可能受到限製。
簡介
在非人類靈長類動物中，行為觀察是由鏡像神經元編碼的，鏡像神經元在觀察和執行目標導向的行為時被激活。1鏡像神經元係統(MNS)的存在也已在人類身上得到證實;這個神經網絡包括頂下小葉的吻側區域，中央前回的下部分(腹側前運動皮層)和額下回的尾側部分。2與猴子不同的是，鏡像神經元不會被不及物動作激活，人類的MNS也會被觀察到的啞劇激活。3.MNS直接參與識別所觀察到的行為背後的意圖，這一點也得到了很好的證實。4個5
MNS的發現和研究可能對人類運動康複有重要的意義，其中行動觀察治療(AOT)的發展。6 7這種治療方法包括觀察行為，然後重複它們。AOT是基於“觀察模仿”範式，根據這種範式，觀察到的動作會誘導運動係統的自動激活，這將提高運動學習能力。8 9
AOT訓練比簡單的重複運動訓練產生更大的運動學習效果。10這種方法已經進行了臨床測試，在治療缺血性中風患者的麻痹性上肢(UL)方麵取得了積極的結果，7也顯示了訓練後運動記憶的形成。6 11 12AOT的有效性也被證明在帕金森病患者的康複中，表現出步態凍結的改善，運動遲緩的減少和日常生活活動的改善。13 - 17此外，AOT加常規物理治療已被證明有利於下肢大肌肉骨骼手術後患者的康複。18
越來越多的證據表明，嬰兒時期可能存在一種匹配動作執行和動作觀察的鏡像機製，這種神經基底與成年人相似。19兒童行為觀察的神經特征最有力的證據來自於探索mu節奏不同步的研究，據報道，這是用於觀察和目標導向的到達和把握的執行。20 21這些研究表明，早在6個月大的時候就已經可以檢測到直接的視覺-運動匹配過程，這表明在嬰兒早期就已經存在動作觀察和執行之間的匹配。此外，最近的一項功能磁共振成像(fMRI)研究22在觀察複雜抓取動作的同時對成人和兒童進行的研究表明，兒童的MNS激活比成人的偏側化程度低，且偏側化指數隨年齡呈線性增長。總之，這些研究支持使用輔助治療作為兒童康複的成功工具。
第一個報告AOT在兒童腦癱患者UL運動康複中的有效性的研究是在腦癱兒童中進行的。23隨後，在一項對單側腦癱(UCP)兒童隊列進行的隨機對照試驗中，證明了AOT在UL運動康複中獲得的結果的一致性。24最近，發表了兩篇關於AOT在腦癱兒童UL康複中的有效性的係統綜述:第一篇強調了研究之間的可變性並不能就這種方法的有效性得出任何明確的結論，25而第二項研究表明AOT是UCP兒童UL康複的一種有前途的幹預措施。26
標準AOT包括對典型發展模型(TDM)的觀察;然而，AOT的一個重要假設是，當觀察到的動作的視覺描述與觀察者大腦中相應的運動表征相匹配時，MNS就會激活(直接匹配假設)。27事實上，研究表明，雖然觀察者的行為記錄中所觀察到的動作會映射到他/她的運動係統中，28那些隻屬於她/他的視覺經驗的東西，隻是根據視覺特征進行分類，並沒有在觀察者的大腦中引起任何運動共振現象。29因此，考慮到他們在運動係統方麵的差異，UCP兒童在觀察健康受試者的動作時，MNS的激活可能會降低。基於這一假設，最近的一項功能磁共振成像研究30.研究表明，與TDM的觀察相比，UCP兒童的MNS激活在病理改善模型(PAM)進行的目標導向行動的觀察中更強。PAM由麻痹性UL組成，具有與觀察者相似的運動功能，但具有更高的性能水平。30.因此，PAM-AOT試驗的目的是驗證在UCP患兒UL功能康複方麵，PAM執行的AOT優於TDM執行的AOT。為此，我們將評估PAM-AOT與TDM-AOT在雙手功能、單側UL運動質量、手動能力和日常生活活動表現方麵的短期、中期和長期臨床效果。
方法與分析
研究設計
這是一項具有兩個活動臂的隨機對照評估者盲法試驗的研究方案。隨機分組後，參與者將在PAM(實驗組)或TDM(對照組)的基礎上進行3周的強化AOT。圖1表示研究的流程圖。
根據CONSORT指南進行PAM-AOT研究的流程圖。AHA，輔助手評估;AOT:行動觀察治療;ASKp，兒童活動量表，表演版;試驗報告綜合標準;fMRI:功能磁共振成像;PAM，病理改善模型。*隻在一組兒童中。
隨機化將根據參與者麻痹手的功能分類進行分層，即House功能分類係統的4-5級和6-7級。31日32序列生成由隨機數發生器進行，分配比例為1:1。分配將通過中心隨機化來隱藏，該隨機化將由獨立的物理治療師(StC)執行，他與試驗的臨床方麵沒有直接聯係，並將參與者分配到研究組。
參與者
由聖瑪麗亞諾瓦醫院兒童康複特別部門(UDGEE, AUSL-IRCCS di Reggio Emilia，意大利)治療的UCP兒童和青少年將由該部門的康複專業人員(JV, LB, BB和AF)進行資格篩選。符合條件的兒童和青少年及其父母將被充分告知研究的目的和方法，並被邀請參加。報名前，知情同意書(在線補充附加文件)，將向家長及有能力發放補助金的參加者(表1)．
入選標準為:
招募時年齡6-16歲，根據2005年腦癱的定義確診為UCP(由MRI和臨床病史支持)。33
根據桑格對運動類型的定義，主要是痙攣性，而不是肌張力障礙或無力幹擾UL功能et al。34
根據House功能分類係統，輕度或中度麻痹手功能障礙，從4級(主動輔助不良)到7級(部分自發使用)。31日32
充分配合參與AOT。
排除標準為:
中樞來源的感覺障礙和/或未矯正的視覺障礙。
嚴重的認知障礙，由瑞文漸進彩色矩陣控製。35
耐藥性癲癇。
在研究開始前8個月內UL上有矯形手術史。
研究招募前6個月內在UL注射BoNT-A。
樣本大小
根據試驗報告綜合標準指南，36 37估計樣本量是基於對主要結果測量的預期治療效果，即輔助手評估(AHA)評分。埃利亞鬆估算了這一規模對變化的響應能力等他在UCP兒童人群中報告了1.16的效應量。38初步統計分析(軟件nQueryAdvisor)表明，要檢測到1.16的效應量，顯著性水平為0.05%，統計功率為80%，每組最少需要13個參與者。
結果和測量
評估病理模型優於TDM的主要結果指標是自基線到隨訪期間麻痹手自發使用的變化。該結果將使用AHA (V.4.4)進行測量，39這是一種針對偏癱腦癱兒童的基於表現的測試。AHA是通過半結構化遊戲進行管理的，需要雙手操作，持續15分鍾。隨著時間的推移，最小的可檢測差異表明，AHA分數的變化必須是3.65 (0.76 logits)或更多，才被認為是95%概率的顯著變化。39 40
次要結果是:(a)由墨爾本單側上肢功能評估(MUUL)衡量的神經障礙兒童單側UL運動質量。41MUUL管理持續約30分鍾，並檢查UL功能的最重要組成部分，如指向、伸向、抓取、操縱、釋放和將手帶到嘴邊，(b)手動能力，由ABILHAND-Kids測量，42這是一份單維度問卷，重點關注21種雙手和單手日常活動，根據父母感知到的兒童UL障礙的難度進行評分，(c)日常生活活動的表現，由意大利版的兒童活動量表，表現版(ASKp)衡量。43ASKp是一種身體殘疾的測量方法，專為患有肌肉骨骼疾病的兒童設計，也在患有腦癱的兒童中進行了測試。44 45問卷調查的重點是孩子在家庭、學校和操場上最常發生的活動中的表現。這個量表表明了兒童對其殘疾的看法，並提供了檢查表現的選擇。
評估將在基線(T0)、強化AOT治療結束(T1)、強化AOT治療結束後8-12周(T2)和24-28周(T3)盲目進行表1．
基礎墊層
參與者和他們的父母將被告知研究的目的和程序，但他們將不知道分組分配。在實施幹預期間，家長將被邀請留在房間外;如果孩子要求父母在場，他們將坐在遠離監視器的地方，而監視器將顯示動作。進行幹預的物理治療師不會對分組分配盲目。結果評估將由認證物理治療師(MF)進行管理和評分，對分組分配不知情。
積極的幹預措施
實驗組將接受基於PAM的強化輔助輔助訓練，包括觀看目標導向動作的視頻序列，然後使用完全相同的設置和對象重現相同的動作。視頻序列是用病理模型記錄的。
對照組將接受基於TDM的密集輔助訓練，包括觀看目標導向動作的視頻序列，然後使用完全相同的設置和對象重現相同的動作。視頻序列是使用時分複用(TDM)錄製的。
因此，兩組都將受到主動幹預，唯一的區別是在視頻序列中觀察到的模型。
這兩種積極幹預措施將每周進行3天，總共持續3周，並且都將包括15個練習，這些練習基於一個或兩個ULs進行的日益複雜的日常生活活動。每個練習都包含三個連續的目標導向的行動，這些行動越來越複雜。所提出的練習的例子載於表2．參與者將觀看每個動作最多3分鍾(或隻要保持注意力)，然後將被要求使用視頻中顯示的相同對象和設置執行觀察到的動作至少三次，最長3分鍾。每個練習最多需要20-25分鍾才能完成，包括更改不同動作設置所需的時間。前八個練習是單手的，這樣孩子的注意力就集中在麻痹的手上。其餘7個練習是兩手練習，麻痹的手可以作為受影響較小的手的支撐，或執行與受影響較小的手對稱的動作(例如，使用擀麵杖)。
為了使兒童的能力範圍與所提出的活動相匹配，將根據兩個層次的分層為兩個模型(TDM和PAM)創建兩套AOT練習。因此，無論分組分配如何，被劃分為4-5級麻痹手功能的兩組兒童將進行一組不同於被劃分為6-7級的兒童的練習(表2)．為了保證所提出的活動的可行性，兩組練習的不同之處在於所要求的動作(即抓握的類型)。
為了最大限度地提高依從性，AOT練習將根據參與者的性別和年齡組(6-10歲vs 11-16歲)在活動和/或使用的物體方麵進行定製。
設置
每個動作都將以第一人稱視角，從肩部攝像機的角度進行視頻記錄。隻有設置和ULs將包括在框架中。這種選擇避免了混淆因素，允許參與者立即理解他們必須重複的動作，並且基於MNS在主觀視角下觀察動作時更容易被激活的證據。46個47對每個視頻進行鏡麵反射，為所有參與者提供與他們麻痹手相同的手所做動作的版本。因此，右側偏癱兒童在進行單手練習時，會看到右手在做雙手練習時的主要任務，而左側偏癱兒童則相反。
孩子們將坐在椅子上，手臂放在桌子上。座椅將被調整到與腰部相當的高度。肩膀和桌子之間的距離應該和肱骨一樣長。一個22英寸的顯示器將放在孩子麵前，距離1米。由兩名物理治療師準備布景，並使用遮擋板防止參加者觀察布景安排。這種掩蔽避免了由於觀察理療師的手部運動而引起的兒童MNS的無意激活。如果需要，物理治療師可以在執行任務時使用標準化短語來吸引孩子的注意力。
統計分析
主要終點將使用廣義估計方程模型進行分析，其特征如下:
受試者間因素:臂的隨機化、年齡和功能分類水平。
受試者內因素:時間點(T0, T1, T2和T3)。
受試者內部因素的協方差:在缺乏有用的先驗指示的情況下，計劃假設一個“非結構化”協方差矩陣來分析數據。在計算問題的情況下，這個結構將被一個更簡單的結構(粗略地說，自回歸AR)所取代。
每個估計將伴隨著其雙邊95% CI，假設相對估計量為正態分布。為了便於比較的解釋，效應量將用科恩的D表示。48數據將根據分析時的可用性使用R或SAS軟件進行分析。
腦成像研究fMRI實驗設計與刺激
在招募前，參與者將被告知實驗方案階段，包括兩個fMRI會議，一個在幹預結束前，一個在幹預結束後。適合參與fMRI研究的誌願者參與者將根據以下附加標準進行招募:(a)充分合作，參與持續約45分鍾的神經成像研究，(b)進行MRI檢查(植入物和金屬假體，分流器等)無特定禁忌症。
在此選擇之後，隻有一個亞組研究參與者(N=16)，平均分配到實驗組和對照組，年齡匹配，將進行fMRI評估。
在開始每個功能成像課程之前，參與者將完成一個持續約30分鍾的訓練階段，以使他們熟悉MR係統和實驗程序。為此目的，在培訓期間將使用錄象夾、說明性小冊子和再現核磁共振係統真實聲音效果的核磁共振模擬器。訓練結束後，參與者將接受真正的MRI測試(包括四次短時間的測試，每次約7分鍾)，並將被指導執行兩項功能任務:
操作觀察(函數運行1-2)。
運動任務(3-4)。
在前兩次功能性測試中，參與者將被指示觀察短視頻剪輯(每個持續2秒)，以第一人稱視角，展示演員用與兒童麻痹手同側的手所做的不同動作。動作包括到達並抓住放置在演員麵前的物體(如球體、立方體、圓柱體、玩具汽車、樂高積木等)。為互動選擇的對象將是不同的顏色，以增加試驗的可變性。觀察任務包括兩個實驗條件:(a)麻痹手的觀察，其中動作將由另一名UCP患者執行;(b)健康手的觀察，其中動作將由TDM執行。每個參與者將觀察一種特定類型的麻痹手，對應於參與者自己的損傷水平。每個視頻的視覺特征將在實驗條件之間進行平衡，以控製亮度、對比度、銳度和視覺信息量的影響。共準備24個視頻片段(6個物體×兩種顏色×兩種條件)。將每個視頻片段對應的靜態幀的觀察作為控製條件(控製觀察)。在實驗過程中，每次試驗將展示48次實驗和控製條件，每次運行24次。
每兩次觀察都將使用塊範式(總塊N =16)進行獲取，在此期間參與者將觀察屬於相同實驗或控製條件的10個視頻。每個塊之後將有一個可變的休息時間，持續10或12秒。每個塊的持續時間為20秒。在休息條件下，在沒有實驗刺激的情況下，將出現一個注視點(黑色背景上的白色十字架)，參與者必須保持注視。每次觀察大約持續7分鍾。
刺激將通過液晶眼鏡(VisuaStim-SVGA-Resonance Technology, USA)雙目呈現。此外，還將使用帶有氣動機構的耳機係統，以降低會議期間MR係統產生的噪音(30 dB)。
在第三和第四次功能性測試中，參與者將被指導用麻痹的手執行一項運動任務，包括對物體的簡單操作。磁共振掃描儀內的任務將使用塑料或木製物體。運動任務將使用積木範式(16秒積木)進行，與休息時間(10秒或12秒)交替進行。運動任務期間的休息條件將要求參與者保持靜止，閉上眼睛並放鬆。作為對照條件，參與者將被指示用受損的手做一個簡單的開合動作。每個實驗和控製塊將呈現8次，任務的總持續時間約為4分鍾。
值得注意的是，類似的功能磁共振範式最近被用於評估UCP兒童的MNS激活。30.
功能磁共振成像圖像的獲取、處理和統計分析
形態和功能圖像將使用位於意大利帕爾馬大學醫院的GE Discovery MR750 3.0T閉式MRI掃描儀獲取，該掃描儀配備32通道頭部線圈。所有功能圖像將通過梯度回波回波平麵成像序列獲得。除了功能圖像外，還將獲得高空間分辨率的3D形態體(BRAVO MIK)。
功能圖像的預處理將使用SPM V.12軟件進行(Wellcome成像神經科學係，倫敦大學學院，英國;http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)，實現空間重新排列、切片時間校正、解剖功能共配準、蒙特利爾神經學研究所(MNI)模板歸一化和空間平滑。一般線性模型將用於計算組級分析，計算實驗和控製條件的主要影響(t對比)。為了評估每個實驗條件的激活和條件之間的對比，將在主要MNS區域的單受試者水平上進行感興趣區域分析，提取與每個條件相關的血氧合水平依賴(BOLD)信號。學生t檢驗將用於評估BOLD信號在條件之間的差異。所有統計參數圖將應用多重比較的家族錯誤率方法進行校正，顯著性水平P (corr.) <0.001。
討論
本研究比較了兩種非常相似的用於UCP兒童康複的輔助治療方法，但它們的原理不同。49事實上，輔助治療在兒童康複中的應用通常是受到健康兒童典型發育模型的啟發。然而，根據我們對UCP患兒的臨床經驗，沒有任何康複方法可以完全恢複UL功能。通常情況下，最好的改善方法是調整患有CP的兒童的表現以滿足他們的發展需要。盡管如此，他們的表現仍與一般健康兒童不同。如果，在目前的醫學知識狀態下，適應是UCP兒童UL功能康複所尋求的結果，也許康複專業人員不應該追求“正常”，而是通過提出改善但病態的模型來最大化功能。這可能意味著從當前通過觀察TDM來追求運動學習的範式轉變為采用一種不同的邏輯，提出可達到的最具功能的病理模型，從而尊重CP的性質、程度和階段所造成的差異。
如果文化、社區和環境保持同質性，典型的發展傾向於相當穩定地自我複製。CP(自然史)的發展由於中樞神經係統病變的性質和治療方法的進展而迅速變化，包括在康複中取得的進展。因此，我們應該不斷更新我們對CP實踐變化的認識。
如果PAM-AOT被證明是有效的，那麼在量身定製的醫學框架下，基於根據患者的運動庫校準的練習的新的康複策略將是可用的。
在目前的研究方案中，PAM-AOT伴有fMRI評估，以調查MNS後續可能的功能變化。特別是，這項研究還可能允許研究在執行運動任務和觀察動作期間神經激活的偏側化。此外，激活的程度和偏側化可能與通過主要和次要運動結果測量獲得的手部運動功能參數的改善相關。希望這項分析將有可能確定那些從AOT中受益更多的CP兒童的臨床特征，從而改善其在特定亞組患者中的有效性的證據。
數據可用性聲明
該數據集將存儲在密碼保護的計算機上，並由雷焦埃米利亞Azienda USL-IRCCS的信息和技術服務(Servizio di tecologie Informatiche e TelematicheSTIT)管理，以保護患者的隱私和數據。
在帕爾馬大學醫院獲得的神經成像數據將通過(醫學數字成像和通信)DICOM協議傳輸到帕爾馬大學的專用服務器，並可用於進行統計分析。
在研究開始時，每位患者將被分配一個字母數字識別代碼，這不能直接識別患者的名字。除人口統計信息外，在研究過程中收集的所有數據都將與此代碼一起記錄、處理和存儲。隻有數據管理員和授權的工作人員才能將此代碼與患者的姓名關聯起來。
所有采集和分析的數據均可根據合理要求從通訊作者處獲得。
患者和公眾參與
沒有患者參與研究問題的製定、研究設計、結果測量的選擇或研究的進行。然而，鍛煉方案的製定是基於之前研究中參與者完成的滿意度調查問卷的分析。24研究結果將通過專門的會議與參與者及其家屬分享。在為期3周的強化AOT課程結束時，我們將通過半結構化訪談，獨立地從學員及其家長那裏收集他們對課程的滿意度數據。為了遵守研究程序，並便於遵守研究程序，幹預期和隨訪預約將與每個家庭達成一致。
倫理與傳播
該試驗得到了arevasta Emilia Nord倫理委員會(AVEN prot。n. 133117, Nov 29, 2018)，並在ClinicalTrials.gov上進行前瞻性注冊。對原方案的任何更改將通過適當的程序向倫理委員會提出要求，並僅在其批準後應用。該項目於2019年12月開始招募，預計在2022年1月完成數據收集。研究結果將提交到同行評議的期刊上發表，與父母和試驗參與者分享，並在適當的會議上傳播。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
推特@barbara_bressi
貢獻者AF, LF, SiC, AE, MF, LB和StC設計了研究。JV、EP、LB和MCF設計了AOT訓練的實驗幹預和控製幹預。JV、AE、EP和BB分別創建了目標導向動作的視頻序列。AF, JV, LB和BB正在招募患者。MCF盲目地進行所有結果評估。JV和LB正在實施AOT的實驗性和控製性幹預。StC管理隱藏分配。AE、FB和LF負責腦成像研究。由StC牽頭撰寫稿件，由JV起草，SiC、BB、AF、AE、FB、LF共同修改。所有作者均已閱讀並批準最終稿。
資金這項工作得到了帕爾馬(意大利)Chiesi Farmaceutici s.p.a.的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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