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目標描述胰島素抵抗(IR)的患病率在建立類風濕關節炎(RA)患者和分析的貢獻累積炎症和其他因素對其發展的負擔。
設計觀測的橫斷麵研究。
參與者RA患者和控製與年齡、性別和體重指數。我們排除了糖尿病患者。
設置來自RA初始群體的病人在醫院地區大學德馬拉加、西班牙,招募了2016年9月至2018年5月。
主要和次要結果的措施紅外是評估使用紅外和β細胞功能的內穩態模型評估和定量胰島素敏感性指數。其他變量包括累積28-Joint疾病活動得分(DAS28)和C反應蛋白(CRP)的身體成分和細胞因子。兩個邏輯回歸模型建立了識別紅外RA患者的相關因素。
結果八十九RA患者和80名對照被包括在內。紅外光譜相似的患病率在這兩種情況下和控製。炎症活動控製適當的病人在隨訪中(平均DAS28 3.1 (0.8))。紅外RA患者的存在是與肥胖相關(或6.01,95%可信區間1.9到8.7),高累積DAS28-CRP值在隨訪中(或2.8,95%可信區間1.3到6.0),和更高的interleukin-1β水平(或1.6,95%可信區間1.1到2.4)。第二個模型表明,紅外的風險增加了10%每公斤多餘的脂肪。
結論建立了RA患者控製,紅外與貧窮相關的主要控製炎症的診斷和與肥胖,特別是總脂肪量。
- 風濕病學
- 糖尿病和內分泌學
- 風濕病學
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本研究的優點和局限性
對照組在這個研究是與案件不僅以年齡和性別,而且身體質量指數,通常不會控製了其他地方。
廣泛驗證問卷、指標和測量參數被用來測量偏差最小化。
胰島素抵抗的橫斷麵評價估計變量之間的關係,但並不能保證事件的因果關係的興趣。
介紹
類風濕性關節炎(RA)是一種慢性炎症性疾病的特點是持續性滑膜炎、骨侵蝕和功能殘疾。它與過早死亡1 - 3與多重障礙,1 2主要是因為RA患者的心血管疾病的風險是相似的2型糖尿病患者(DM)。3加速動脈粥樣硬化患者風濕性關節炎是由於傳統和非傳統心血管風險因素的存在,包括係統性炎症、藥物和胰島素抵抗(IR)。4個5
在一般人群中,證實了紅外作為心血管疾病的危險因素,糖尿病和代謝綜合征。6它的主要決定因素是肥胖,雖然它也與年齡有關,高血壓和久坐不動的生活方式。豐富的數據顯示IR和慢性炎症之間的連接。7 8脂肪組織產生促炎細胞因子和發病,包括腫瘤壞死因子α(TNF-α),對胰島素的敏感性降低,導致內皮功能障礙。9發病之間的關係,促炎細胞因子和IR10在RA尚不清楚,盡管它可能扮演著一個關鍵角色,加速動脈粥樣硬化的發病機製與慢性炎症狀態有關。各種研究已經特別設計在RA紅外進行調查。5 11 - 14雖然大多數證實紅外和炎症之間的關聯,其他因素繼續扮演更重要的角色,比如與sarcopenia腹部肥胖、久坐不動的生活方式和藥物。15
幾乎所有的紅外光譜之間的關係研究和RA患者的慢性風濕性關節炎和眾多的並存狀況與心血管危險因素相關,以防係列不控製了身體質量指數(BMI)。此外,這些研究有代表性的設計,他們隻考慮炎症的值記錄在一個特定的時間點。我們以前學過一群未經處理的最近研究RA患者和對照組與年齡、性別和體重指數。隨訪6個月。16結果表明,紅外並未出席診斷和不出現6個月的治療後,如果疾病控製。然而,我們的研究結果還表明,高脂肪量和延長患者的診斷和治療延遲最差的紅外數據。基於這些研究結果,本研究的假設是紅外RA患者,與其它疾病的決定因素,是可以預防長期的嚴格控製炎症發作。
本研究的目的如下:(1)比較流行的紅外《盜夢空間》的RA患者和一個等價群健康對照組,和(2)分析紅外對累積的影響炎症負擔至少5年來,連同其他可能的因素導致紅外。
方法
我們進行了一個觀察RA患者的橫斷麵研究。研究院執行的研究是基於Investigacion德馬拉加的風濕病醫院地區大學德馬拉加(HRUM),西班牙馬拉加。
病人
我們連續包括從RA患者在HRUM初始群體。所有患者被診斷和治療在前12個月爆發以來他們的疾病。入選標準如下:RA根據2010年美國風濕病學院/歐洲的分類標準對風濕病聯盟,17診斷了從2007年到2011年,年齡> 16年,和前瞻性隨訪至少兩年28-Joint疾病活動得分(DAS28)決定。患者招募了2016年9月至2018年5月。我們排除了任何炎症,患者風濕性或自身免疫性疾病除了RA(繼發性幹燥綜合症除外),診斷為糖尿病或糖耐量受損(2010年美國糖尿病協會標準),18積極感染、妊娠、當前或以前用口服抗糖尿病的藥物或胰島素,治療和新的治療方法或改變劑量在3個月前加入的日期。
對照組由健康對照組中選擇那些參加了一個健康中心在同一地理區域。所有控件實現所有的入選標準和排除標準。控製匹配病例的年齡、性別、種族和BMI。根據BMI,同一組的每個控件被分類為每個RA患者(正常範圍:19.0 - -24.9公斤/米2超重:25.0 - -29.9公斤/米2和肥胖:≥30公斤/米2)。
病人和公眾參與
無論是病人還是公眾造成了研究設計和性能,和參與者沒有參與出版的結果。這項研究的結果將在請求,提供給病人和報告的結論將出版物和會議。
協議
隊列隨訪和治療根據預定義的協議和與treat-to-target策略管理後對RA臨床實踐指南在西班牙(GUIPCAR 2017)。19所有與會者都采訪和風濕病研究指數檢查日期。上午9點到10點之間樣本收集後12到16小時的禁食。為了檢測葡萄糖耐量,受試者基線血糖水平< 126 mg / dL接受口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。
變量和定義
紅外結果措施和胰島素敏感性。紅外估計使用穩態模型評估胰島素抵抗(HOMA-IR)11和定義為HOMA-IR分數> 2.29,根據第90百分位為健康的人20.和使用β-cell函數的內穩態模型評估。11對胰島素的敏感性估計使用定量胰島素敏感性指數(QUICKI)檢查,閾值為0.337(μU×更易毫升×L)。21
索引日期,我們記錄了流行病學變量,並發症,傳統心血管危險因素、飲食、體力活動、人體測量數據和BMI。
動脈高血壓被定義為一個動脈壓力≥140/90毫米汞柱或當前的抗高血壓藥物治療。22葡萄糖代謝紊亂和DM診斷基於2010年美國糖尿病協會的建議。23Dyslipidaemia和代謝綜合征定義按照指南的國家膽固醇教育計劃成人治療小組第三。24水平的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白(LDL)使用酶的方法進行評估。25水平的氧化anti-LDL和血清胰島素使用酶聯化學發光試驗測定。
身體活動測量使用國際體力活動問卷,考慮到身體活動(低,< 600代謝當量的任務(大都會);溫和,600 - 1500年大都會;和高> 1500大都會)。26日27日久坐不動的生活方式被認為是少於600大都會。
堅持地中海式飲食是使用驗證問卷評估。依從性被定義為≥9分14。28
人體測量數據包括體重指數(公斤/米2)和肥胖病人的比例,29日腰圍(cm)、臀圍(cm)和腰臀索引。30.身體成分測量使用雙能x線吸收儀(DXA對,通用電氣月球神童安可2006),包括總質量(公斤),脂肪量(g),精益質量(g),精益質量和android和豐腴脂肪質量。脂肪質量指數被定義為脂肪質量(公斤)/身高的平方(米2)和無脂質量指數無脂質量(公斤)/身高的平方(米2)。脂肪量的值,並使用DXA對脫脂質量得到。31日
臨床數據由類風濕因子,積極如果> 20個國際單位/毫升,anticitrullinated蛋白抗體,如果> 10國際單位/毫升是積極的。累積炎症負擔使用DAS28評估得分與C反應蛋白(CRP)水平(範圍0 - 9.4)32記錄在每個後續訪問。高活動被定義為DAS28-CRP得分> 5.1,適度活動3.2 - -5.1,低活動2.6 - -3.2和緩解≤2.6。我們也考慮到變量如侵蝕的存在和嚴重性意味著健康評估問卷得分整個病程。33與合成疾病修飾治療抗炎藥和生物DMARDs (DMARDs)。所有患者的實驗室測量值如下:血清高靈敏度CRP, TNF-α,白介素6 (IL) IL-1β,脂聯素、抵抗素、瘦素、胰島素樣生長因子(IGF) 1。實驗室設備使用和參考價值的所示在線補充材料。
統計分析
變量表示為(SD),中等(差)或數字(%)。使用χ比較組間進行2,t或Mann-Whitney測試,根據正常的分布。二元邏輯回歸分析(因變量:紅外測量使用HOMA-IR)。獨立變量的多重共線性是驗證使用皮爾遜相關係數(r > 0.4)。樣本大小計算假設紅外RA的患病率51%,考慮是對控製相關的30%的差異。雙邊α誤差為0.05和0.20β錯誤,必要的樣本容量將每組77名參與者。34樣本大小是增加了10%占可能損失。分析了使用R V.2.3-0指揮官。
結果
最初的研究人口由100病人和100個對照組。然而,隻有89 RA患者和80名健康對照滿足入選標準和排除標準。研究流程圖所示圖1。
流程圖的病人和控製。DAS28 28-Joint疾病活動分數;糖尿病、糖尿病;OGTT、口服葡萄糖耐量試驗;風濕性關節炎、類風濕性關節炎。
流行病學和人體測量特點和並發症
表1顯示患者的基線特征和控製。在56年的平均年齡略,大多數患者是女性(75%)。RA患者經常有比控製心血管疾病的家族史,和曾經抽過煙多了10%。
臨床和分析變量與類風濕性關節炎有關
自身抗體隻在病人中發現,除了一個參與者在對照組,類風濕因子陽性,滴定度較低,沒有其他數據表明炎性疾病。索引日期,大多數患者在緩解期或低arthritis-related炎症活動,保持在隨訪平均DAS28-CRP得分< 3.2 (表1)。所有病人沒有收到DMARDs。總共78/89 RA患者使用合成DMARDs (87.6%);使用生物DMARDs 35/89 (39.3%);使用糖皮質激素和12/89 (13.5%)。
雖然堅持地中海式飲食的速度是相似的兩組(62.9%比57.5%,p = 0.472),健康的參與者比病人更經常從事身體活動(平均612.0,差313.5 - -1089.0大都會,與中值339.0,差198.0 - -792.0大都會;p = 0.005)。
病人和控製通常有相似的基線特征對碳水化合物代謝(即抵抗和胰島素敏感性,glycaemia和基線insulinaemia)。雖然OGTT後患者血糖水平略高,沒有臨床相關的差異。至於脂質,類風濕性關節炎患者總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平略低於控製(表2)。
炎症細胞因子和發病
在大多數RA患者疾病控製。然而,類風濕性關節炎患者有更高水平的促炎細胞因子(即TNF-α,il - 6和IL-1β)比控製。同樣,igf - 1水平往往是更高的病人。唯一adipokine升高患者脂聯素。抵抗素和瘦素保持類似的兩組(表2)。
RA患者和紅外光譜的特征
89年的RA患者,25例(28.1%)有HOMA-IR≥2.29。表3顯示RA患者的特點,沒有紅外。如我們所見,IR患者的流行病學特征類似,盡管臨床控製疾病惡化的索引日期(DAS28-CRP分數> 3.2,68%和28%;p = 0.001)和後續(平均DAS28-CRP得分3.5(0.7)和2.9 (0.7),p = 0.001)。同樣重要的是要注意,IR患者有較高的BMI值,體重和身體成分,更容易肥胖。他們也有較高比例的脂肪和高腰圍臀圍指數。但是,沒有團體之間的差異被發現對RA的延誤診斷,症狀持續時間、抗體和合成和生物DMARDs或糖皮質激素(表3)。
患者的地中海飲食之間沒有聯係,沒有紅外(52.9%比65.3%,p = 0.472)。同樣,體育活動是類似的兩組(平均445.5,差165.0 - -800.0大都會,vs值330.0,差198.0 - -700.0大都會;p = 0.834)。
對發病炎症細胞因子和,IL-1β和瘦素的濃度明顯高於IR患者。兩組之間沒有差異被發現在TNF-α和il - 6的濃度或抵抗素和脂聯素的水平。
討論
在RA患者中,有一個高並發症患病率和心血管疾病的風險因素,如國際COMORA所示(在類風濕性關節炎並發症)的研究。35鑒於目前RA視為有效的心血管風險因素作為2型DM,一些風險方程考慮這個問題。36雖然心血管風險可能介導的紅外光譜、9 17-25我們的研究沒有揭示高紅外RA患者因為疾病的患病率是控製患者發病的累積平均DAS28得分< 3.2。這一發現與其他作者觀察到的數據是一致的減少紅外與甲氨蝶呤引起的炎症活動的控製和anti-TNF-α代理。37然而,這些結果與那些發表在其他地方,由於方法論上的差異,尤其是在炎症和匹配的測量控製。5日14相比之下,我們的研究是基於炎症從獲得的數據建立了RA患者發病以來遵循前瞻性。我們還包括控製與年齡、性別、種族和BMI,鍛煉和堅持地中海式飲食的數量考慮在內。
雖然沒有之間的差異被發現病例和控製,我們的研究結果支持紅外與慢性炎症,證實了其他地方。14個16 37-40我們小組研究了基線紅外治療早期RA患者,發現紅外和時間之間的關聯與未經治療的症狀和脂肪百分比。16這些方麵都是重要的緊張和早期控製關節炎。事實上,當我們分析紅外RA患者的決定因素,我們再次找到一個更高的風險在可憐的控製他們的疾病患者,IL-1β更高層次,更明顯肥胖。TNF-α細胞因子,il - 6和IL-1β豐富活躍的RA患者和反映炎症狀態和他們參與紅外一直建議,41前兩個不可能扮演重要的角色在當前研究中,因為絕大多數患者生物製劑收到anti-TNF-α代理或叫。然而,除了治療之外,其他方麵與IL-1β可能有影響。盡管IL-1β最近被質疑的作用,42它被認為在2型糖尿病的發病機製中發揮作用。43這些作者表明高血糖水平會導致巨噬細胞生產IL-1β和TNF-α更為顯著,這反過來,可能導致更大的β細胞的凋亡率,最終導致胰腺功能的障礙。43從這個意義上說,一些研究報告的生產IL-1β受RA和2型DM患者由於激活NLRP3 inflammasome,因此建議這些患者的治療目標IL-1β的角色。44 45此外,有報道稱例糖尿病患者與RA的關節炎已經彙出,其代謝與IL-1β阻滯劑控製。46此外,在這種背景下,Ruscitti等47最近進行了專門設計的臨床試驗研究抑製il - 1的“雙向”治療RA和2型DM患者。作者觀察到這種方法的一個明顯的好處與RA和2型DM參與者。事實上,這兩種疾病的治療目標是達到表明,抑製il - 1可能是RA和2型糖尿病的治療目標。
另一方麵,雖然我們沒有發現差異RA患者有或沒有紅外DMARDs的使用(合成和生物),一些作者觀察到使用bDMARDs降低11%的概率為每個額外的慢性病理條件下,48可能由於這些患者的慢性病數量高於我們的隊列。
我們的研究結果顯示,病人和對照組沒有不同總體的BMI或身體成分。雖然這觀察可以解釋部分匹配的BMI,疾病控製與生物DMARDs與複蘇的附屬物的精益質量,沒有脂肪分布的變化。49然而,盡管treat-to-target策略,應用在我們的研究中,RA患者體驗肌肉的相對損失和肥胖症的增加,50我們發現在那些貧窮更明顯的控製炎症和紅外更明顯。肥胖是更頻繁的RA患者,與紅外密切相關,51 52可能由於缺乏身體活動,sarcopenia與糖皮質激素治療。RA患者肥胖在當下研究紅外的六倍大的風險比其他病人;這個概率是介導以來主要由脂肪量的風險增加了10%每公斤多餘的脂肪。這些數據支持這些發現在其他的研究中,突出了這樣一個事實:炎症和肥胖是密切聯係的,因為脂肪組織產生TNF-α和il - 6。16 52
發病除了促炎細胞因子,由脂肪組織可能影響葡萄糖穩態,食欲和炎性反應。53我們發現患者脂聯素水平高於控製。雖然結果有時相互矛盾的,似乎在RA患者脂聯素可以增加抵消手段高水平的瘦素的促炎效應或TNF-α和il - 6。53增加也可能導致的DMARDs治療的效果。54
瘦素水平(係統性、地方或兩者)已報告增加各種炎性疾病。53然而,我們觀察到隻有在RA患者和IR。與一些研究一致,這可能是因為這些病人有一個更大的BMI和更高等級的慢性炎症。55
此外,我們的數據顯示增加低密度脂蛋白氧化酶和降低igf - 1,往往對意義的RA患者與健康對照組相比。的在其他研究中也觀察到同樣的發現這些參數在RA與心血管風險增加有關。56 57
我們的研究主要局限之間的橫向評價紅外RA患者和健康的參與者。然而,這些患者來自未來的RA初始群體的縱向收集所有炎症相關的變量分析使用一個預先設計的協議。因此,沒有數據丟失,我們的結果是一致的。另一方麵,雖然HOMA-IR而不是hyperinsulinaemic-euglycaemic夾的使用方法似乎是一個限製,荷馬和QUICKI等間接方法驗證使用。他們是可靠的指標,能取代夾方法測量紅外在流行病學研究中,臨床試驗和臨床實踐。在這項研究的優勢,我們進行OGTT,唯一的方法,可以承認葡萄糖耐量的存在。另一個優點是,對照組與病例不僅對年齡和性別也對BMI。
總之,我們的結果表明,與紅外光譜的主要因素是肥胖,特別是總脂肪量和疾病活動,特別是IL-1β和累積水平炎症負擔,在後續測量基於平均DAS28-CRP水平。因此,炎症的早期治療和良好的控製活動和體重是至關重要的減少紅外和加速動脈粥樣硬化的風險。然而,控製前瞻性研究必須繼續執行為了更好地觀察臨床和代謝因素之間可能的因果關係和IR在RA和動脈粥樣硬化。
確認
西班牙風濕病學學會(SER)的翻譯手稿和病人參與這項研究。
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
腳注
貢獻者SM-A貢獻包括病人、寫手稿和貢獻分析和解釋病人數據。NM-V貢獻寫手稿,分析和解釋病人數據。包括患者的國際單位是一個主要因素。小是一個主要因素在執行實驗室測定,並解釋實驗數據。光伏的貢獻是一個因素在解釋病人數據和寫作手稿。LG-M是包括控製的主要因素。SA-S是包括控製的主要因素。FGJ-N貢獻包括病人。BO-M貢獻進行實驗室測定和解釋實驗數據。AF-N貢獻寫手稿,分析和解釋病人數據。 All authors read and approved the final manuscript.
資金格蘭特從2015年風濕病學的西班牙語基礎形態在非投資的項目。格蘭特從風濕病學的西班牙語基礎醫學研究人員2019人。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人同意出版獲得的。
倫理批準這項研究是HRUM經倫理委員會批準。所有參與者簽署知情同意文件。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據可用性聲明沒有額外的數據。
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