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摘要
客觀的骨質疏鬆症是絕經後婦女的常見病。一些研究分析了膳食補充益生菌與絕經後婦女骨骼健康之間的關係，但結果仍有爭議。我們進行了這項薈萃分析，以評估益生菌補充劑對絕經後婦女骨密度(BMD)和骨轉換標誌物的影響。
設計係統回顧和元分析。
方法我們係統檢索了PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館從創建到2020年11月的隨機對照試驗(rct)，以評估益生菌補充劑和絕經後婦女的骨質疏鬆症。使用隨機效應模型組合研究特異性風險估計。
結果納入5項rct (n=497)。與對照組相比，益生菌補充劑與腰椎BMD顯著升高相關(標準化平均差異，SMD=0.27, 95% CI 0.09至0.44)。益生菌補充劑與臀部骨密度之間沒有差異(SMD=0.22, 95% CI−0.07至0.52)。治療組的1型膠原交聯c末端肽水平顯著低於安慰劑組(SMD=−0.34,95% CI為−0.60至−0.09)。在亞組薈萃分析中，益生菌組和安慰劑組之間骨特異性堿性磷酸酶、骨保護素、骨鈣素和腫瘤壞死因子的水平沒有差異。
結論我們謹慎地得出補充益生菌可增加腰椎骨密度的結論。建議進行更多的隨機對照試驗來驗證或更新這些結果。
- 骨骼疾病
- 臀部
- 脊柱
- 營養學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是關於益生菌補充劑對絕經後婦女骨骼狀態有效性的首次薈萃分析。
我們隻納入了高質量的隨機對照試驗，以提高證據水平。
報告數量有限，使我們無法進行亞組分析，並難以得出確切的結論。
簡介
骨質疏鬆症的特征是骨密度低和骨微結構惡化，導致骨強度降低和骨折易感增加。1骨質疏鬆和骨折常見於絕經後婦女，內源性雌激素自然下降，骨密度降低(平均每年2%-5%骨密度)。2以及對骨微結構的不利影響。
目前，許多藥物用於治療骨質疏鬆症，以減少骨吸收或增加骨形成。大型隨機對照試驗(rct)顯示雌激素治療(如補充紅三葉草異黃酮)對預防和治療絕經後婦女的骨質疏鬆症有效。3 - 5然而，這仍然存在爭議，因為它會增加患癌症的風險，包括子宮內膜癌、乳腺癌和卵巢癌。6然而，其他抗骨吸收劑由於其副作用、價格高和患者依從性差而沒有被廣泛使用;這些藥物包括雙磷酸鹽、降鈣素和雷洛昔芬。因此，一些患者更容易接受補充療法和膳食療法。自然療法的需求也在增加。7研究表明，補充鈣和維生素D可以有效地改善骨骼微結構和健康8；然而，僅補充鈣和維生素不足以阻止絕經期骨質流失。9
因此，人們正在尋找預防和治療骨質疏鬆的替代方法。益生菌是一種流行的飲食療法，對骨骼係統有良好的影響。10根據聯合國糧農組織/世界衛生組織的定義，益生菌是“適量施用會對宿主的健康有益的活微生物”。11如枯草芽孢杆菌、乳酸菌等混合菌株。它們價格實惠，副作用也少。
據我們所知，目前還沒有關於治療組使用益生菌的隨機對照試驗的係統綜述或薈萃分析，分析益生菌在絕經後相關骨質疏鬆症中的作用。因此，本係統綜述和薈萃分析旨在概述膳食益生菌補充劑對絕經後女性相關骨吸收的影響，並告知研究人員未來臨床試驗中需要解決的新的潛在偏倚來源。
方法與分析
數據源和搜索策略
在PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館進行相關研究的文獻檢索。製定了一個全麵的搜索策略。該方案是根據係統評價和元分析的首選報告項目聲明起草的。12關鍵字如下:“益生菌”、“益生菌補充劑”、“骨骼”、“骨質疏鬆症”、“骨質減少症”、骨密度”、“骨轉換”和“絕經後”(搜索查詢可在在線補充表1)．檢索文章的參考文獻也被掃描以確定任何其他相關研究。兩個獨立的評審人員(JY和GC)進行了這項工作。差異經兩位審稿人協商一致解決。如有需要，由管委會決定最後的處置。
納入和排除標準
納入標準如下:(1)隨機對照試驗和前瞻性隊列研究;(2)考慮絕經後婦女作為患者，考慮益生菌補充劑作為幹預措施，考慮安慰劑作為比較，考慮BMD和骨轉換標誌物(BTM)的變化作為結果;(3) BMD采用雙能x線骨密度儀(DXA)測定，BTM采用基線及試驗結束時的血檢測定;(4)使用益生菌超過6個月;(5)截至2020年11月的英文原創文章索引。
排除標準如下:(1)缺乏用於meta分析的關鍵數據;(2)根據Cochrane檢查表，文章質量較低。
數據提取和質量評估
由兩名審稿人(JY和GC)獨立提取並記錄相關文章的特征如下:第一作者的姓名、年份、地區、年齡(平均或範圍)、益生菌補充類型、劑量設計、療程、病例數、對照數和骨骼狀況(見表1)．Cochrane協作網的工具13用於評估偏倚風險。該工具使用了六種基於領域的評估(選擇偏倚、表現偏倚、檢測偏倚、減員偏倚、報告偏倚和其他偏倚)來評估rct可能的偏倚。結果顯示為低風險，風險不明確或高風險偏倚。
統計分析
使用從基線到療程結束的平均相對變化和SD來表達益生菌補充劑對絕經後婦女骨狀態的影響。如果原始研究沒有提供平均相對變化和SD，我們使用通用方法轉換數據。14日15納入研究的彙總效應以95% CI的標準化平均差(SMD)表示。Q測試和I2采用指標對納入結果的異質性進行評價。進行meta回歸以確定不同類型的益生菌補充劑是否會引入異質性來源。在異質性方麵采用隨機效應模型和亞組分析。生成森林圖和漏鬥圖，使用Begg檢驗和加權Egger檢驗進行發表偏倚檢驗。16日17進行敏感性分析以驗證每個研究對合並結果的影響。在敏感性分析中，每一項研究都被省略以重新計算合並估計。所有分析均使用STATA V.12.0 (StataCorp)進行。
患者和公眾參與
患者和公眾參與不適用於本薈萃分析。
結果
已確定研究的檢索結果和特征
從PubMed和EMBASE的初始搜索中，共識別出604篇文章，547篇文章因缺乏相關性而被刪除。根據排除標準審查摘要後，保留了9篇文章。最後，5個隨機對照試驗在18到22歲符合納入標準，經全文審查後進入本meta分析。所有5個rct均具有低偏倚風險(可在在線補充表2)．
篩選過程的詳細概述概述在圖1．
研究搜索過程的流程圖。
共有497名絕經後婦女完成了這些試驗。在五項試驗中，有兩項在亞洲進行(一項在日本，18另一個在伊朗20.另外三個在歐洲(兩個在瑞典，19日22最後一個在丹麥)。21所有試驗均采用雙盲法隨機進行。每項試驗都確定了所使用的益生菌補充劑的類型，並描述了劑量設計。三項研究隻考慮使用益生菌治療，18 - 20而另外兩項研究包括異黃酮和益生菌的聯合治療。21日22所有研究均提供了腰椎和全髖關節DXA掃描的BMD數據。以1型膠原交聯c末端肽(CTX)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、骨保護素(OPG)、骨鈣素(OC)和腫瘤壞死因子(TNF)為BTMs。中顯示特征的詳細信息表1而且在線補充表3．
益生菌補充劑和腰椎BMD
薈萃分析共納入5個估計。元回歸結果也顯示，不同類型益生菌之間沒有異質性來源(p=0.987)。因此，這五種估計被納入彙總分析。與安慰劑組相比，補充組腰椎BMD水平較高(SMD=0.26, 95% CI 0.09 ~ 0.44)，無異質性(p=0.805;我2= 0.0) (圖2)．漏鬥圖是對稱的(在線補充圖1)並排除發表偏倚(Begg的檢驗zc= 0.73, p = 0.462;艾格檢驗t=−0.22,p=0.843)。敏感性分析表明陽性結果是穩健的(在線補充圖2)．
益生菌補充劑與腰椎BMD的森林圖元分析。BMD，骨密度。
益生菌補充劑和總髖關節骨密度
總的來說，薈萃分析中包括了益生菌補充劑和髖關節骨密度之間的5個估計。元回歸結果顯示，不同類型的益生菌不是異質性的來源(p=0.237)。因此，我們將這五種估計納入彙總分析。益生菌補充劑與髖部骨密度之間無差異(SMD=0.22, 95% CI−0.07-0.52)，無異質性(p=0.055;我2= 56.8) (圖3)．漏鬥圖顯示在在線補充圖3；它是對稱的，排除發表偏倚(Begg的檢驗zc=−0.24,p = 1.00;艾格檢驗t=1.59, p=0.209)。敏感性分析表明，陽性結果受到Jansson試驗的影響(在線補充圖4)．
益生菌補充劑與髖關節骨密度的meta分析森林圖。BMD，骨密度。
益生菌補充劑和BTM
4個CTX估計值和2個BALP、OPG、OC和TNF估計值被納入合並分析。結果表明，與安慰劑組相比，益生菌補充劑有助於降低補充組的體內CTX水平(SMD=−0.34,95% CI為−0.60至−0.09)，但存在顯著異質性。沒有證據表明益生菌補充劑與BALP、OPG、OC和TNF相關(圖4)．
益生菌補充劑和骨轉換標誌物的meta分析森林圖。堿性磷酸酶;CTX;交聯C-telopeptide;OC,骨鈣素;osteoprotegerin功能;SMD，標準化平均差;腫瘤壞死因子。
討論
主要發現
這項薈萃分析包括5項低偏倚風險的rct和497名絕經後婦女。結果表明，膳食中補充益生菌可以減緩絕經後婦女的骨吸收。在絕經後婦女中，每日補充益生菌24周至12個月顯著降低BTM CTX(與安慰劑相比)。治療組腰椎BMD損失顯著降低。
骨質流失發生在成年後的整個生命過程中，並在女性絕經後加速。23絕經後婦女發生脆性骨折的風險增加。使用一種自然產生的細菌來顯著減少這組患者的年度骨質流失是一個新概念，可能導致骨質疏鬆預防的範式轉變。先前在動物身上的研究表明，補充特定的細菌菌株可以增加骨密度，防止骨質疏鬆。24 - 26日金等27據報道，行政部門幹酪乳杆菌393使去卵巢大鼠骨密度顯著增加。目前的薈萃分析首次係統地證明了這種益生菌也對人類有效。
腰椎和髖關節是最適合評估骨代謝的器官。長骨的椎骨和玄骨富含小梁骨，在長骨軸處比皮質骨有更高的周轉率。因此，影響腰椎和髖關節的藥物和疾病比其他骨骼節段更早被發現。28椎骨和臀部很容易測量骨密度。因此，腰椎和髖關節骨密度是本研究中合適的主要結局變量。麥凱布等29說明口服給藥l．益生菌在雄性小鼠中發現髖關節和椎小梁骨體積分數增加了45%。在另一項研究中，管理l .杆菌而且l . paracasei切除卵巢的小鼠與假切除卵巢的對照組相比，小梁數量增加。30.我們的薈萃分析顯示，在益生菌組中，總髖關節和腰椎BMD均顯著高於對照組。
CTX和BALP被選為關鍵btm。由於骨密度取決於骨形成和骨吸收的動態平衡，因此骨轉換標記物也是我們薈萃分析中分析的重要參數。CTX的測量已被作為骨吸收的標誌;破骨細胞在骨吸收過程中產生它。31因此，血清CTX水平升高表明骨吸收增加。亞組包括三個RCT研究，表明攝入益生菌補充劑顯著降低骨吸收標誌物CTX。另一項來自日本的研究18結果顯示，在治療12周時，益生菌組的uNTx(尿I型膠原交聯n末端肽)水平明顯低於安慰劑組。uNTx是在尿液中檢測到的吸收過程中產生的I型膠原蛋白的另一個片段;因此，這也表明益生菌通過抑製破骨細胞活性來抑製骨吸收。BALP是另一種眾所周知的BTM，是成骨細胞增殖的指標，被認為是骨形成的標誌。32然而，本薈萃分析顯示BALP無顯著變化。同樣，骨代謝指標生化標誌物(OPG, OC)水平無差異。
作用機製
益生菌的作用機製如下。益生菌對人體有許多功能特性。它們通過改變腸道菌群組成、腸道屏障功能和免疫係統在胃腸道係統中發揮作用，從而反饋給宿主係統益處，包括骨骼健康。此外，益生菌功能改變腸道菌群的生理穩態，也有利於骨代謝。33胃腸道炎症和全身炎症與促破骨細胞因子的產生密切相關，是導致骨質流失的主要原因。34 35益生菌可以恢複腸道菌群的平衡，預防或減緩腸道和全身炎症，並允許營養物質的吸收，特別是在老年人中。36
此外，益生菌可以降低腸道和骨髓中的炎症介質和細胞因子的水平。37這些變化給骨細胞信號，包括成骨細胞、破骨細胞和幹細胞，顯著影響骨穩態。腸道分泌的內分泌因子(如血清素和腸促胰島素)也顯著影響骨細胞。33抗炎作用是益生菌促進骨代謝的潛在機製之一。有證據表明，精氨酸脫亞胺酶，由益生菌產生l .短CD2，具有抗炎作用。38補充益生菌可能會降低促炎和骨溶解細胞因子的表達，包括TNF-α。這些細胞因子改變抗破骨細胞因子的表達，導致破骨細胞形成增強並抑製成骨細胞活性。39一些研究發現，補充益生菌可降低去卵巢小鼠的TNFα、IL - 17(幹擾素17)和RANKL(核因子受體激活物-kappa配體)表達水平。40這些變化給骨細胞信號，如成骨細胞、破骨細胞和幹細胞，顯著影響骨穩態。未來需要更多的臨床試驗來闡明益生菌的管理和抗炎作用之間的關係。
局限性和優勢
我們的研究有一些局限性。首先，隻有5個特定人群的rct符合我們的納入標準。關注益生菌補充劑與BMD和BTMs之間關係的報告數量有限，特定人群數量有限，這使我們無法進行亞組分析並得出結結性總結。此外，由於估計數量不足，特定研究結果的影響可能會擴大，結論可能會因未來研究的發表而改變。第二，雖然使用了元回歸來確定各種類型的益生菌補充劑不影響彙總結果，但劑量設計和治療過程也可能引入偏倚。第三，在蘭伯特等的研究中,21益生菌加異黃酮被用作治療方案，而不是單獨使用益生菌。這可能會導致一些偏見;然而，我們不想忽視這項有價值的研究。第三，五份報告中描述BMD變化的單位不一致。尼爾森等的研究19和很等的研究22應用T評分來描述BMD變化，而其他三項研究使用g/cm2代替。我們隻能計算SMD而不能計算加權平均差。第五，不幸的是，我們沒有為這項薈萃分析找到相關的前瞻性隊列。因此，我們的薈萃分析結果應謹慎解釋。
我們的研究也有一些優勢。首先，據我們所知，這是第一個描述益生菌補充劑與絕經後婦女骨骼狀況之間關係的證據的薈萃分析。其次，所收錄的文章與用於計算結果的固定效應模型之間幾乎沒有異質性。第三，所有納入的rct質量均較高。
啟示與未來研究
這種係統回顧和薈萃分析有助於多學科臨床醫生評估他們的實踐並做出正確的臨床決策。益生菌補充劑的有益作用可能會影響絕經後骨質疏鬆婦女的益生菌適應症。需要更多來自不同地區的隨機對照研究來驗證我們的論點，並幫助回答有關益生菌補充劑、劑量和最佳持續時間的研究問題。
結論
我們的係統綜述和薈萃分析顯示，絕經後婦女補充益生菌與保存腰椎BMD有關。這些結果應謹慎解釋，需要更多高質量的隨機對照試驗來驗證或更新這些結果。建議適當補充益生菌以改善絕經後婦女的骨骼狀況。
致謝
作者感謝所收錄文章的研究人員提供與分析相關的信息。我們感謝羅伯特·P·林德曼(Robert P Lindeman)對修改本手稿中的語言的幫助。
參考文獻
腳注
JY和GC貢獻相同。
貢獻者MC和JY構想並設計了元分析;GC、SY和CL檢索文獻;JY、GC和SY對數據進行了分析;JY貢獻了分析工具;JY和GC撰寫論文;JY和MC對手稿進行了修改。
資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者發表同意書不是必需的。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據可用性聲明所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為在線補充信息上傳。沒有其他可用的數據。
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