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介紹廣義膿皰性銀屑病(GPP)是一種罕見的、潛在的威脅生命的疾病的特點是周期性的耀斑的廣泛的中性皮膚無菌性膿皰噴發。盡管GPP批準生物製劑的可用性在日本,台灣和泰國,相關證據主要是基於控製急性耀斑沒有直接評估的研究。因此,有一個高的未滿足的需要調查新的快速有效的治療方法,解決症狀與急性GPP耀斑。前階段我概念驗證研究表明快速改善皮膚和膿皰間隙單劑量靜脈spesolimab,小說anti-interleukin-36受體抗體,患者出現急性GPP耀斑。在這裏,我們目前的設計和原理Effisayil 1,全球,第二階段,安慰劑對照研究評估有效性、安全性和耐受性的spesolimab病人出現急性GPP耀斑。
和分析方法至少51患者急性GPP耀斑將隨機2:1接受靜脈注射一900毫克劑量的spesolimab或安慰劑,28周。主要終點是一個廣義膿皰性銀屑病醫生全球評估(GPPGA)“膿皰形成”的得分0(膿皰間隙)在星期1。關鍵二級端點是0或1的GPPGA分數在第1周(明確或幾乎明確)。將評估在研究期間安全治療誘發的不良事件的發生。血液和皮膚活檢將收集評估生物標誌物。spesolimab要優於安慰劑的患者的比例實現的主要和關鍵二級端點將被評估。
道德和傳播這項研究符合赫爾辛基宣言的道德原則,國際協調委員會的良好的臨床實踐和地方性法規。每個中心倫理委員會批準取得了來自所有參與國家和在線補充文件1中列出。主要結果將發表在同行評議的雜誌上發表。
試驗注冊詳細信息ClinicalTrials.gov標識符:NCT03782792;Pre-results。
- 牛皮癬
- 皮膚病理學
- 臨床試驗
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本研究的優點和局限性
據我們所知,這是第一個隨機,雙盲,安慰劑對照研究的病人出現急性廣義膿皰性銀屑病(GPP)耀斑。
本研究將最大的隨機安慰劑對照試驗進行了迄今為止在這個人口。
本研究將結合疾病臨床相關研究措施評估spesolimab的功效,一個anti-interleukin-36受體抗體的快速改善皮膚和膿皰間隙單組研究已經觀察到前一階段我在七個病人急性GPP。
本研究將提供強有力的證據的效力spesolimab患者急性GPP耀斑和將允許自然病程特征。
這項研究的一個主要挑戰是常見的招聘挑戰罕見疾病,這可以通過將大量的中心和一個更有利的機會接受積極治療2:1比例分配。
介紹
廣義膿皰性銀屑病(GPP)是一種罕見的、潛在的威脅生命autoinflammatory中性皮膚疾病的特點是集普遍爆發的無菌,宏觀上可見的膿皰,可有或沒有斑塊性銀屑病發生,並可能伴有全身炎症。1 2GPP通常與一個或多個相關的全身症狀,如發熱、不適和疲勞,和真皮外的表現,如關節炎、葡萄膜炎、急性呼吸窘迫綜合症,心血管震驚和中性膽管炎。3 4常見的實驗室異常包括c反應蛋白升高,白細胞增多,嗜中性和肝功能異常。3個5急性GPP耀斑與重要的發病率相關,如果沒有適當的治療,死亡率。4GPP是高度不均勻,有些病人經曆頻繁的耀斑,也就是說,每年幾次,而對另一些人來說,耀斑可能發生得不那麼頻繁,可能年分開。急性GPP耀斑可能是由感染引起的,壓力,藥物治療,藥物戒斷症狀(如糖皮質激素)和懷孕,導致生活質量的顯著減少。4 6 - 9在疾病過程中,一些患者GPP可能經曆複發疾病複發耀斑,或持久的疾病與間歇性的耀斑。疾病的臨床表現可以表型異質性;皮膚之間可能是明顯的在情景性急性耀斑或病人可能有持久的疾病的特點是不明確的紅斑的斑塊有或沒有膿包,這可能是局部或廣泛。2 4 7 8 10 - 12
治療幹預GPP是全球一個主要挑戰。GPP的稀缺性意味著招聘足夠的病人進行大,隨機,對照試驗強勁調查療法的療效和安全性就是一個不斷挑戰的過程。此外,間歇緩解和自發的自我限製的情景性膿皰的耀斑GPP的特點很難評估任何幹預的效果在這個人口。9因此,目前仍缺乏堅實的證據為GPP指導治療決策。可用的管理指南GPP廣泛基於anti-plaque牛皮癬策略、案例研究和隨訪時間有限,開放的研究和一般推薦ciclosporin,類維生素a,英夫利昔單抗和甲氨蝶呤作為一線治療方法。11 13 - 15使用傳統的係統性療法可能會累積毒性和有限的功效,使其不適合長期的疾病控製。11 13日16雖然有治療專門為GPP表示批準在日本,台灣和泰國,目前沒有批準GPP-specific全球治療急性GPP耀斑。在日本,腫瘤壞死因子(TNF) - alpha抑製劑(adalimumab,英夫利昔單抗和certolizumab pegol)、白介素- 17 (IL) / IL-17受體(IL-17R)抑製劑(secukinumab, brodalumab和ixekizumab)和IL-23抑製劑(risankizumab和guselkumab)批準用於治療GPP患者對常規治療反應不足。13日15 - 30批準TNF抑製劑主要基於案例研究,而批準IL-17 / IL-17R和IL-23抑製劑是基於預期,但小規模的,非盲、單臂,第三階段研究,non-disease-specific端點,如任何改善臨床全球印象指數,被用來評估療效在日本病人有輕度到中度的GPP按照日本皮膚協會嚴重程度評分。係統性和皮膚症狀的急性GPP耀斑在一些患者可能在2個月內彙,4在這些試驗中,端點在第16周,進行臨床評估,沒有衡量臨床意義等方麵迅速改善或解決痛苦的膿皰。在台灣和泰國,brodalumab被批準用於治療成人膿皰性銀屑病人候選人係統性療法,或成人GPP對常規治療反應不足,分別基於日本開放研究包括隻有12 GPP患者。33節
行動與快速有效的治療方法出現急性GPP耀斑能夠允許早期控製皮膚炎症和並發症的預防,包括形成膿皰和係統性表現,對短期和長期的治療策略是必要的。4日12
GPP患者,過度IL-36炎性細胞因子在皮膚損傷和喪失突變基因編碼的IL-36受體拮抗劑(IL36RN),以及其他基因的突變與IL-36途徑(例如,CARD14,AP1S3, SERPINA3),在基因研究已確定了一些病人,這表明IL-36通路可能是GPP發病機製的核心。8 34-36報告的存在IL36RN突變患者GPP介於10%和82%之間,和較低的GPP與斑塊性銀屑病相關比GPP孤單。37 38此外,淘汰賽的IL-36R缺乏的小鼠模型IL-36R拮抗劑(DITRA)導致完成解決皮膚炎症,39製作的封鎖IL-36R信號小說為患者GPP和吸引人的有針對性的治療方法。
第一階段的結果,概念驗證研究,安全性和有效性的單劑量靜脈spesolimab 655130 (BI),一個anti-IL-36R人性化單克隆抗體,是評估在7個患者急性GPP耀斑,為針對IL-36通路提供了第一個證據。40在這項研究中,spesolimab導致快速(7天內)和持續改進(去年評估在星期20)在臨床症狀和體征不考慮IL36RN突變,這表明IL-36 GPP患者中起著致病的作用不同的遺傳背景;這是伴隨著分子特征的差別迅速對這些先天免疫反應,包括中性通路,Th1 / Th17-mediated炎症。4名患者(57.1%)有輕度到中度與毒品有關的不良事件通過20周,但沒有嚴重或嚴重不良事件報告。40 41本研究表明,spesolimab急性GPP是一個有前途的靶向治療。
Effisayil 1是一個全球性的,第二階段,多中心,隨機,雙盲,安慰劑對照研究的spesolimab患者與急性GPP耀斑(ClinicalTrials.gov標識符:NCT03782792)。GPP-specific臨床措施評估疾病的主要表現,廣義膿皰性銀屑病醫生全球評估(GPPGA)和GPPGA“膿皰形成”的得分,建立了本研究評估治療效果。GPPGA是physician-based評估的嚴重性膿皰,紅斑和縮放GPP病變;每個組件都是得分在5範圍內,從0(清晰)4(嚴重),和平均計算在線補充文件2)。區分對安慰劑可行的樣本量,一個嚴格的主要終點是chosen-achievement GPPGA“膿皰形成”的得分為0(完整的膿皰的間隙)在星期1。這些分數的成功的早期表現是在我概念驗證研究的階段。GPPGA得分0或1(明確或幾乎清楚皮膚)實現了在五周1和7個病人的所有病人的星期4。40劇烈,其他autoinflammatory疾病嚴重程度和潛在的威脅生命的後果和有效性的封鎖il - 1的家庭,如早期活動的成就疾病和持續的緩解,42 43進一步支持的理由使用早期患者療效端點GPP。non-pustulation組件(紅斑和縮放)的評價是評估作為關鍵的一部分次要的端點,實現總GPPGA得分0或1。
在這裏,我們描述的基本原理,研究設計和方法,Effisayil 1;據我們所知,這是第一個隨機,雙盲,安慰劑對照研究在這個病人出現急性GPP耀斑。這部小說和創新的有效性和安全性的研究將通知目標患者GPP IL-36通路,並將提供洞察GPP未經治療疾病的自然進程通過安慰劑的手臂,以及臨床數據與曆史尤其關注之前發生的耀斑。
和分析方法
研究目標
Effisayil 1研究的主要目的是評估有效性、安全性和耐受性spesolimab與安慰劑的患者呈現急性GPP耀斑。進一步的目標包括藥物動力學的評估,spesolimab禁毒抗體和藥物基因組學,生物標誌物的探索急性GPP。此外,自然的GPP在接受安慰劑的病人中,係統性的反應症狀GPP耀斑spesolimab延遲治療的效果和進一步劑量spesolimab患者的最初反應也將探討不足。
合格標準
患者年齡在18歲到75歲GPP,歐洲罕見的和嚴重的牛皮癬專家定義的網絡(ERASPEN)篩查,1滿足入選標準是誰允許注冊的研究不管他們正在經曆一個耀斑在篩選的時候,患者在緩解期可以長達6個月的監控下急性耀斑。如果需要,篩選和隨機可以發生在相同的訪問如果患者符合隨機標準(實驗室檢測是由當地的實驗室在這種情況下)。
病人將入學之前是否有發燒的證據與耀斑隨機之前,和/或輕微的衰弱,和/或肌痛,和/或c反應蛋白升高,和/或與外周血嗜中性白細胞增多高於正常的上限,並滿足下列條件之一的,不管IL36RN突變狀態:
GPPGA分數為0或1,已知的和記錄GPP的曆史,還是
正在經曆一種急性GPP耀斑是嚴重強度,還是
正在經曆他們的第一集是嚴重急性GPP耀斑的強度;GPP的診斷是回顧性確診由中央外部專家委員會。
病人有資格獲得這個試驗必須符合以下所有隨機納入和排除標準。
入選標準
病人必須經曆急性GPP耀斑是嚴重強度隨機之前,在審判中定義為:
GPPGA分數≥3
新出現或惡化現有膿皰
“一個GPPGA膿皰形成”的得分≥2
≥5%的身體表麵覆蓋著紅斑和膿皰。
排除標準
患者將被排除在外,如果他們展示:
Synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis綜合症。
紅皮病型銀屑病沒有膿皰或膿皰限於銀屑病斑塊。
Drug-triggered。急性全身發疹樣膿皰症
直接危及生命的耀斑GPP或需要重症監護治療。
劑量與ciclosporin升級他們的維持治療,類維生素a或甲氨蝶呤隨機前2周內。
與任何藥物治療,包括生物製劑和係統性藥物考慮可能會幹擾研究的安全行為或任何事先接觸IL-36R抑製劑。
隨機和幹預
急性患者至少51 GPP耀斑將隨機獲得一個900毫克劑量靜脈spesolimab或安慰劑第一天是2:1。研究藥物分配使用計算機化的互動響應技術和病人和調查人員仍將失明之前數據庫鎖,除非緊急截斷符號是必需的。這種分配比例將使更多的病人痛苦的和潛在的威脅生命的疾病治療。這種設計也可能更能吸引病人,因為證據表明,更願意參加臨床試驗的患者有更大的接受積極治療的可能性。44根據一些監管機構,基於快速響應在第一階段,概念驗證研究和缺乏授權的積極幹預,使用安慰劑對照平行組被認為是最合適的療效和安全性評價spesolimab患者急性GPP耀斑。40
研究地點和時間
這項研究將登記病人來自12個國家的52個中心;在2019年3月開始,預計在2021年完成。隨機後,病人將評估的日常直到第三天。臨床拜訪天4 - 7是可選的,不需要參加如果病人已經實現了完整的膿皰的間隙(GPPGA“膿皰形成”的得分為0)。後病人收到一劑spesolimab或安慰劑在第一天,病人將隨訪12 ~ 28周根據隨後的治療反應(圖1)。沒有收到逃避治療病人,誰有GPPGA≥2和膿皰的組成部分GPPGA≥2周1,將有資格獲得治療非盲單靜脈注射劑量900毫克spesolimab 8天。所有隨機患者將繼續通過隨後的訪問,直到研究結束。患者沒有嚴重的耀斑症狀強度的研究和滿足臨床標準治療反應在第12周,或在隨後的訪問病人搶救治療與非盲spesolimab (圖1),將有資格進入5年開放擴展研究(ClinicalTrials.gov標識符:NCT03886246)。那些沒有資格進入開放的擴展研究,將是一個額外的16周。皮膚損傷的臨床反應,照片,體檢,檢查生命體征、發燒和安全評估實驗室每一次訪問太陽係時,都要進行測試。可選皮膚活檢將天1和8和第八周。全血為RNA序列和血清可溶性蛋白質生物標記物是取樣加藥之前,8天1到3天,周2、4和12月底訪問學習。重要的是,IL36RN是為所有的病人確定突變狀態。
研究設計。* 1天:51篩選GPP患者急性耀斑定義為GPPGA≥3和GPPGA“膿皰形成”的得分≥2將隨機2:1單一靜脈注射劑量900毫克spesolimab或靜脈注射安慰劑。__2 - 7日天:逃避治療(SoC)可能提供疾病惡化的情況下,定義為臨床狀況惡化或GPP皮膚和/或係統性症狀所定義的調查員。‡8天:患者GPPGA GPPGA≥2和膿皰的組成部分和OL spesolimab≥2將有資格獲得治療。§後8周12天:隻有一個救援劑量OL spesolimab是允許的,如果一個病人曾實現(GPPGA 0/1)初始治療的臨床反應,要麼在第一天spesolimab或安慰劑,或者逃避藥物OL spesolimab在第8天,經曆複發的GPP耀斑(≥2點GPPGA分數和膿皰的組件增加GPPGA≥2)。隨後耀斑將處理SoC /醫生的選擇。¶病人不需要救援OL spesolimab治療之後,直到第12周(EoS)之前進入OLE審判。病人接受救助治療之間的OL spesolimab星期2和星期6要跟著,直到第12周(EoS)之前進入OLE審判。如果在第12周,他們有資格進入OLE審判,然後EoS這些患者會被考慮。如果不是這樣,病人會有一個額外的10周的隨訪和EoS 16-28周。病人接受救助治療之間的OL spesolimab周7和12是一個附加的6周之後,反應在十三至十八周評估;這些病人將在第12周沒有訪問。如果在十三至十八周的病人有資格進入OLE審判,EoS將考慮這些病人。如果不是這樣,病人會有一個額外的10周隨訪和EoS 16-28周。病人不符合進入OLE審判要隨訪16周(EoS /星期16-28)審判的最後劑量藥物治療後,這是最新的時間點的試驗藥物在研究(如第一天,第八天如果OL spesolimab,救援和OL spesolimab如果)。白色箭頭指示單劑靜脈spesolimab或安慰劑在一天後第一天或spesolimab / 8。 EoS, end of study; GPP, generalized pustular psoriasis; GPPGA, Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment; IV, intravenous; OL, open label, OLE, open-label extension; R, randomisation; SoC, standard of care.
逃生和救援藥物
如果疾病的嚴重程度和進展惡化後第一周內隨機,需要立即治療,研究者可以用逃避藥物治療病人,這是研究者選擇的標準治療(SoC)。然而,如果疾病條件下是穩定的,建議等到主要終點訪問(第八天/周1)處方SoC逃脫藥物,因為之前會有一個選項來管理開放spesolimab相反。由於缺乏一個批準的標準治療GPP和算法普遍接受治療,病人在這個實驗中可能有一個異構預處理曆史,鑒於不同SoC在不同的國家。
第一周後,隻有一個救援劑量與開放性spesolimab允許如果病人曾取得了臨床反應(GPPGA 0或1)經驗GPP耀斑的複發。病人不實現臨床反應,但疾病惡化後第1周,可以接收一個逃避治療選擇的調查員。
研究端點
這項研究的主要終點是GPPGA“膿皰形成”的得分為0在星期1和二次端點的關鍵是GPPGA得分為0或1星期1。二級端點在星期4包括在統計策略提高了75%的銀屑病麵積和嚴重程度指數廣義膿皰性銀屑病(GPPASI 75),從基線在疼痛視覺模擬評分(血管)得分,從基線變化牛皮癬症狀量表(PSS)評分和改變功能評估基線的慢性病治療(FACIT)疲勞得分。
GPP-specific臨床療效端點(GPPGA GPPASI)創建以最少的修改的PGA和帕斯(與膿皰形成硬結組件的更換),由皮膚科醫生廣泛使用和理解臨床儀器,和全球領先的專家的幫助下創建GPP和牛皮癬尋常的。的提出主要終點GPPGA“膿皰形成”的得分為0(清晰)第1周和關鍵二級端點GPPGA分數為0或1的第1周的主要病變是臨床上有意義為膿皰病和反映所需的快速膿皰間隙和整體GPP皮膚症狀的改善。其他次要端點包括治療誘發的不良事件的發生。在每個訪問,GPPGA GPPASI將測量評估持續功效(表1)。
在每個適用的訪問中,病人將被要求完成patient-reported結果(優點)的問卷調查。訂單完成的專業人士建議如下:PSS,皮膚病生活質量指數(DLQI),血管疼痛、FACIT-Fatigue和5級EuroQol-5維度(EQ-5D-5L)。療效端點之間的相關性和專家評估。研究成果報告的完整列表表1和在線補充表2。
生物標記物的評估將是探索性的。這將包括皮膚和血液生化和細胞生物標誌物與spesolimab樣品預處理和後處理。基因和蛋白質表達的變化在可選皮膚活檢,在病人同意,將被評估。基因表達分析將包括基因的作用機製spesolimab或疾病的病理學。免疫組織化學中性粒細胞、巨噬細胞、角質細胞、T細胞和樹突細胞標記計劃。血清將收集評估可溶性蛋白質含量的變化選擇IL-36途徑針對疾病的生物標記物。細胞生物標記T細胞和巨噬細胞等細胞將通過流式細胞術從全血樣品評估。此外,從一個血液樣本的RNA序列IL36RN,CARD14和AP1S3已知基因評估GPP-associated突變將在全血進行,及其潛在影響的疾病嚴重程度和有效性spesolimab將被評估。
統計分析
試驗的目的是證明的優越性spesolimab關於主要終點(成就膿皰間隙在星期1)和關鍵二級端點(成就GPPGA 0或1周1)相對於安慰劑。預計0.6 0.1 spesolimab和安慰劑的反應率為主要終點和關鍵二級端點,和第一類誤差< 0.025(單邊),51例的總樣本量,這個試驗可以探測到spesolimab相對於安慰劑的效果,同時為主要終點和關鍵二級端點,總功率的93.9%。統計測試的每個主要、關鍵選擇中等和中等端點將以分層的方式進行。主要目標和關鍵二級端點將分析Suissa-Shuster Z-pooled測試比較患者的比例達到響應spesolimab和安慰劑在星期1。的主estimand概念,任何逃避藥物的使用,非盲spesolimab利用spesolimab 8天或救援藥物,觀察前端點將視為情況說明。所有安全數據在這項研究將描述性的概括。生物標記物的分析方法將被應用,初步分析的重點選擇的時間點和決定進一步分析將基於這些結果。亞組分析的試驗在基線端點類別(例如,IL36RN突變狀態,GPPGA分數)計劃。外部和獨立的數據監測委員會將執行一個以指定的間隔選取安全性和有效性評估。
道德和傳播
這項研究將遵守協議,赫爾辛基宣言的道德原則,按照國際協調理事會的良好的臨床實踐指南(GCP)和歐盟監管536/2014,日本GCP法規(衛生和福利部28號條例,1997年3月27日)和適用的地方性法規,並通過參與機構的倫理委員會和國家。提供了所有倫理批準的列表在線補充文件1。批準協議的修正案將張貼在ClinicalTrials.gov(去年協議V.3, 2020年6月26日)。符合條件的患者提供信息和知情同意將獲得(請參閱在線補充文件3)。
在完成試驗和臨床試驗報告的定稿後,研究結果將發表在國際同行評審醫學雜誌和抽象代表大會。
數據管理
病人隱私將確保通過使用病人識別代號。實施數據保護和數據安全措施的收集、存儲和處理的病人數據按照保密和隱私原則12的質量手冊。
病人和公眾參與
沒有從病人和公眾參與本研究的設計。
討論
隨機對照試驗的黃金標準測試新的治療方法的療效和安全性。然而,在罕見的嚴重疾病,招聘困難和倫理問題常常阻礙的可能性在安慰劑對照隨機試驗涉及龐大的人口。此外,雖然隨機對照研究卻少見autoinflammatory canakinumab cryopyrinopathies等症狀,45GPP提出額外的重大挑戰由於自發自限性的急性耀斑的間歇模式,可以發生在一些病人。7因此,一個原始研究設計整合這些參數是必要的,以準確評估任何藥物幹預的療效銀屑病病譜的這種罕見的變異。Effisayil 1是第一個隨機,雙盲,安慰劑對照研究的病人出現急性GPP耀斑。完全的參與國under-recruiting的風險降至最低,隨著速度的效果評估和缺乏適當的比較器,撫慰雄心勃勃的設計和行為這一獨特的審判的一種罕見的疾病。本研究旨在解決高尚未被滿足的醫療需求和強勁的療效和安全性數據的缺乏患者急性GPP耀斑,評估專家,全身症狀和生物標誌物及其相關的臨床反應和疾病嚴重程度,並提供洞察自然疾病的急性GPP耀斑。結果從這個試驗計劃來支持第一個患者spesolimab GPP登記。
研究將評估的有效性和安全性的單一靜脈注射spesolimab周1和安慰劑,非盲的選項在第8天劑量治療武器如果標準得到滿足。此外,這項研究將允許評估療效的持續時間長達28周,如果沒有滾到開放的擴展研究。所有經常性耀斑後12周內一個或兩個靜脈注射劑量的spesolimab將被記錄下來。皮膚損傷以及損傷的照片沒有將係統地收集每一次訪問太陽係時提供更多的視覺洞察力。對於每個案例,天然分辨率或安慰劑的症狀的惡化將提供見解自然疾病GPP耀斑。
盡管研究的人口規模小和單一900毫克劑量,Effisayil 1被設計成GPP患者最大的研究,第一個隨機、安慰劑對照試驗在這個人口。除了本研究有兩個進一步的研究計劃包括一個5年開放擴展研究Effisayil 2 (ClinicalTrials.gov標識符:NCT04399837),多中心,隨機,與這些相應平行的組織,雙盲,安慰劑對照,IIb階段,研究研究的有效性和安全性評估皮下spesolimab與安慰劑比較患者預防GPP耀斑GPP的曆史。這些研究將解決不同的疾病情況,解決當前研究的局限性。
總的來說,Effisayil 1試驗的結果將提供堅實的證據與spesolimab早期幹預治療急性GPP耀斑和將建立使用特定疾病的相關性端點有臨床意義的病人和他們的醫生。
引用
腳注
貢獻者所有作者作者滿足國際標準。beplay体育官网官方登录秒,球型,SM, ADB, SR,高清,CT和HB參與觀念和試驗設計。高清提供統計專業知識。秒,球型,SM,亞行、TFT,河畔,MZ, JX, HT, SR,高清,KT, CT和HB貢獻在起草協議的手稿和批判性的修訂和評論其以前的版本和最終版本。秒,球型,SM,亞行、TFT,河畔,MZ, JX, HT, SR,高清,KT, CT和HB將參與分析和/或數據的解釋。
資金這項研究是由勃林格殷格翰的發言。編輯協助BMJ開放和製備酯Ruiz-Romeu提beplay体育官方手机版供的這個手稿,博士利教堂,Borg和蒂娜博士,博士,開放健康的通信(英國倫敦)和由勃林格殷格翰的發言。作者要感謝的貢獻由大衛·霍爾Hairui華和阿諾Schlosser在本研究的設計和實施。勃林格殷格翰集團和作者之間簽署的協議包括研究數據的機密性。所有合作作者寫的手稿,並決定提交出版的手稿。
相互競爭的利益老勃林格殷格翰集團製藥公司的一名員工,裏奇菲爾德,美國康涅狄格。高清是勃林格殷格翰集團的員工投資有限公司,上海,中國。KT是勃林格殷格翰集團GmbH是一家現代化的、可靠的員工,殷格翰集團,德國。CT是勃林格殷格翰集團的員工國際GmbH Biberach,德國。證交會宣布支付活動顧問,AbbVie揚聲器或顧問,勃林格殷格翰的發言,禮來,詹森,利奧製藥,默沙東公司,諾華,輝瑞、賽諾菲和聯合銀行。球型聲明為Aditum生物支付谘詢活動,愛力根,Almirall, Arcutis, Inc, Avotres療法,BirchBioMed Inc, BMD護膚品,勃林格殷格翰集團,百時美施貴寶公司,卡拉療法,城堡生物科學,Corrona, Dermavant科學Evelo,促進國際皮膚教育,研究和教育基金會在皮膚科,Inozyme製藥,Kyowa麒麟,利奧製藥,明治精華製藥,門羅、三菱、NeuroDerm,輝瑞公司Promius (Reddy博士的實驗室有限公司),Serono,治療先鋒和Verrica AbbVie和研究基金,安進,Arcutis,勃林格殷格翰的發言,Dermavant,禮來,Incyte,詹森研發,LLC利奧製藥,鄰位的皮膚,輝瑞和聯合。SM勃林格殷格翰的發言和HT申報支付谘詢活動。亞行宣布為AbbVie支付谘詢活動,Almirall,勃林格殷格翰的發言,Celgene公司,詹森,利奧製藥,莉莉,諾華和聯合銀行。TFT聲明進行臨床試驗或為AbbVie支付谘詢活動,勃林格殷格翰集團,百時美施貴寶公司,Celgene公司,禮來,Galderma,葛蘭素史克,Janssen-Cilag,利奧製藥公司,默克公司大幅& Dohme輝瑞和諾華製藥國際聯合製藥。我宣布獲得研究資助,谘詢費和/或揚聲器的費用從AbbVie,勃林格殷格翰的發言,Celgene公司,禮來,衛材,詹森,Kyowa白光麒麟,利奧製藥,Maruho,三菱田邊,Nichi-Iko,日本Kayaku,諾華,太陽製藥行業,Taiho製藥和鳥居製藥和Ushio。 AAN declares being a consultant and advisor and/or receiving speaking fees and/or grants and/or served as an investigator in clinical trials for AbbVie, Almirall, Amgen, BMS, Boehringer Ingelheim, Celgene, Eli Lilly, Galderma, GSK, LEO Pharma, Janssen-Cilag, MSD, Novartis, Pfizer, Sandoz, Sanofi, Serono and UCB. MZ declares receiving grants, consulting fees, and/or speaker’s fees from AbbVie, Boehringer Ingelheim, Janssen-Cilag, LEO Pharma China, Novartis, Pfizer Inc and Xian-Janssen. JX declares receiving grants, consulting fees, and/or speaker’s fees from AbbVie, Boehringer Ingelheim, Novartis, Pfizer Inc and Sanofi. HB declares paid consulting activities for AbbVie, Almirall, BIOCAD, Boehringer Ingelheim, Celgene, Janssen, Kyowa-Kirin, LEO Pharma, Lilly, Mylan, Novartis and UCB, and grant support from Boehringer Ingelheim, Janssen, LEO Pharma, Novartis and Pfizer.
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