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文摘
介紹雖然慢性肺動脈高壓(cPH)繼發於慢性新生兒肺疾病與死亡率增加有關與呼吸道和神經發育障礙,晚期診斷(通常≥36周postmenstrual年齡、PMA)和定性的使用超聲心動圖診斷標準(收縮平室間隔)在臨床護理仍然存在很大的局限性。本研究我們的目標是評估相關的實用定量超聲心動圖指標識別早產兒cPH,在產後早期課程和開發一個診斷測試基於標記的最佳組合。
和分析方法在這個正在進行的國際前瞻性多中心觀察診斷準確性的研究中,我們的目標是招募350名新生兒出生< 27周PMA和/或出生體重小於1000 g和執行超聲心動圖在第三周的年齡和32周PMA(早期診斷評估,EDA)除了標準的診斷評估(SDA)在36周cPH PMA。預定義的超聲心動圖指標進行調查將以每個EDA和檢查創建一個評分係統來識別新生兒隨後遇到誰在SDA cPH /死亡的主要結果。診斷測試特征將被定義為每個EDA。肺動脈加速時間和三尖瓣環平麵收縮遠足感興趣的主要標記。
道德和傳播倫理批準已經收到西奈山醫院研究倫理委員會(REB) (# 16 - 0111 e),新寧保健科學中心REB (# 228 - 2016), NHS衛生研究機構(IRAS 266498),愛荷華大學人體辦公室/機構審查委員會(201903736),圓形大廳醫院研究和倫理委員會(rec - 2019 - 008),和哥倫比亞大學兒童和婦女REB(段h19 - 02738),並在波士頓兒童醫院的機構審查委員會審查。研究結果將傳播家庭參與格式,提交給科學界在兒科急救護理會議和發表在相關的同行評議期刊。
小道注冊號NCT04402645。
- 超聲心動圖
- 新生兒重症和急救護理
- 兒科心髒病學
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本研究的優點和局限性
在大型前瞻性群組極度早產新生兒的定量超聲心動圖標記被收購縱向使用標準化的方法。
簡單和可靠的即時測試描述肺血管阻力(肺動脈加速時間)和右心室功能(三尖瓣環平麵收縮偏差)正在係統地評估和共享與臨床和科學社會促進早期診斷慢性肺動脈高壓。
一個健壯的樣本量計算指導超聲心動圖的招聘策略和“蒙蔽”分析是研究設計不可分割的一部分。
最後診斷為慢性肺動脈高壓,對新的早期診斷測試正在評估,是基於定性的診斷標準,按照目前的標準治療。
介紹
背景
慢性肺動脈高壓(cPH)是一個衰弱,常常生活限製條件的持續的血管收縮,血管發育不全和動脈壁改造往往伴隨著高而逐步增加肺血管阻力(PVR)和肺動脈壓力,導致慢性接觸的右心室後負荷高,最終導致右心室(RV)失敗。1 - 4成人和兒童的研究數據表明,早期診斷和管理集中在保護房車性能是成功治療的主要決定因素和長壽。5 - 10承認它的重要性,美國國家心髒,肺和血液研究所最近發現房車功能和失敗的決定因素的研究作為一個關鍵的優先任務。5 9 10在新生兒,cPH密不可分,肺的發育障礙,最常見的慢性新生兒肺疾病(CNLD),極度早產後常見的並發症。它的特點是炎症和損傷肺泡和肺血管生成發展。11 - 13CNLD占所有病例的12% ~ cPH診斷在兒童和絕大多數在初級階段。4 14 15在加拿大,CNLD影響50% -60%的極低出生體重新生兒出生體重(ELBW, < 1000克)每年導致超過800個新病例,其中20% -30%被診斷為cPH期間在新生兒重症監護室(NICU)。16
在過去的十年裏,一些回顧性和前瞻性研究一致表明CNLD協會/ cPH predischarge和出院後死亡率較高,長時間機械通氣氧氣治療,住院治療和較高的不良神經發育結果比較與ELBW幸存者CNLD孤單。3 17-24發生率、嚴重程度和合成cPH死亡率在CNLD通常與實質肺部疾病的嚴重程度成正比。25最近的一項薈萃分析報告彙集cPH發病率從4% (95% CI: 1%至7%)在輕度CNLD(即氧依賴性≥28天但不是在36周postmenstrual年齡、PMA), 33% (95% CI: 21%至44%)在嚴重CNLD(即氧依賴性≥28天,需要為≥30%的氧氣或正壓通風在36周PMA)。26CNLD / cPH患者有更高的死亡率與隻有CNLD (OR: 5.29(95%置信區間CI: 2.07 - 13.56))。與此形成鮮明對比的是,擴大文獻與cPH相關的臨床結果,幾乎沒有數據來指導日常管理,包括最佳實踐對於診斷和治療策略。到目前為止,沒有治療試驗針對早產兒cPH。雖然專家機構一致同意發表的指南為臨床醫生提供一些方向,仍未知是否一個特定的方法可以改善疾病的額外的負擔由cPH CNLD。5最優的監測方法cPH仍不清楚,及時有效的診斷和治療的主要障礙在這個人口。27此背景下,本項目設想填補一些關鍵的知識空白的診斷實踐有關cPH在這個人口。
早期發現病例的重要性
盡管CNLD及其嚴重程度與cPH的風險,CNLD的診斷通常是直到36周PMA;目前,這也是時代特點cPH評估是進行臨床使用超聲心動圖。後期診斷,然而,是一個重大障礙治療試驗證明臨床醫學方麵的好處。同樣,所有極端的早期預防性治療早產兒是一種不可取的方法,它使病人沒有疾病的幾種。這將影響治療的風險-效益資料,增加治療費用,需要更大的樣本量為臨床試驗。幾個潛在的治療方法是可用的,盡管缺乏試驗數據,已經被用於臨床實踐,雖然經常救助治療嚴重的疾病。1 5 28 29日常臨床護理明顯受到缺乏診斷測試,允許情況下識別在疾病的早期。在早期階段,疾病可能會更多的功能,由持續肺血管收縮和解剖改造相對較少,而且可能更適合的治療方法。因此,本研究的總體目標是係統開發定量超聲心動圖診斷標準將允許識別重要的早期肺血管疾病的新生兒出生後的生活(圖1)。顯著減少疾病發生和診斷之間的滯後將測試治療幹預提供新的途徑;一個必要的先決條件試驗的最大的成功的機會。
早期的慢性肺動脈高壓(cPH),疾病將更多的功能,由持續的肺血管收縮和由“固定”解剖改造相對較少,因此,可能更適合的治療方法。本研究的總體目標是開發新的診斷標準足夠敏感,極度早產新生兒認同顯著肺血管疾病,隨後將被診斷為cPH繼發於慢性新生兒肺部疾病。CNLD、慢性新生兒肺部疾病;PVR,肺血管阻力
需要定量超聲心動圖診斷測試在早產新生兒早期cPH診斷
高危早產新生兒的臨床評估的挑戰包括肺實質疾病有關,這往往掩蓋了進化cPH和房車功能障礙的症狀,30 31non-applicability或延遲出現的特定的臨床症狀(例如,提高頸靜脈壓力和全身靜脈充血)和non-feasibility黃金標準測試病人心髒catheterisation(右)由於小尺寸和高並發症的風險。10個尺碼心髒核磁共振,房車的臨床參考調查評估函數在老年患者,非常繁瑣和不可行絕大多數患者在疾病早期由於臨床out-of-facility運輸不穩定和必要性。在可行的情況下,這些調查隻能偶爾執行,在疾病的後期,不適合縱向評估。二維超聲心動圖是一種安全、快速、良好的非侵入性的床邊適合縱向評估調查。雖然被認為是首選的臨床研究評估心髒功能和肺血液動力學的新生兒,它沒有被利用在新生兒cPH其全部潛力。
先前的研究已經在新生兒cPH先進我們的理解;然而,他們的主要限製是使用定性的主觀診斷標準——“平室間隔”在大多數情況下。這個指數表示的定性評估損失的正常凹曲率之間的間隔牆右和左心室;這被認為反映了房車收縮壓> 1/2係統性收縮壓。35 36目前,基於以上研究,這一標準作為標準方法來診斷在nicu cPH。盡管大多數患者容易應稅和特定的嚴重疾病,它不適合早期診斷或密切監測疾病進展。18對於這些考慮,這些標準通常不依賴於老年患者的臨床醫生。37隻有三分之一的新生兒最終診斷為cPH可以確定使用這些標準在第四個星期的生活。18許多定量超聲心動圖指標相關研究cPH現在廣泛使用於新生兒,尤其是代表房車和PVR功能。38其中幾件物品已經被確認和證明是預後的意義明確確定截止值與cPH成人臨床使用。39該協議旨在解決至少有三個領域,提高診斷精度和早產兒臨床監測cPH最近確認的兒科肺動脈高壓網絡。27這些領域是:(1)超聲心動圖的標準化描述cPH,(2)使用超聲心動圖早期識別的風險預測的風險,診斷和隨訪和(3)增強評估的房車使用新穎的定量超聲心動圖技術性能和後負荷。這將是第一個研究係統地研究小說超聲心動圖的預測價值標記開發早期診斷的診斷測試cPH嬰兒的胎齡(GA) < 27周或BW < 1000克。
研究假設和研究目標
我們假設,定量房車功能的超聲心動圖指標和PVR將允許早期診斷cPH 36周之前PMA在極端早產兒;因此,減少診斷時間相比,現代臨床實踐。更具體地說,我們假設,肺動脈加速時間(非洲錐蟲病防治計劃,一個簡單的標誌PVR驗證在成人和兒童對侵入性測量)和三尖瓣環平麵收縮偏差(TAPSE,經常使用的標誌房車函數)單獨或組合將是最早期的情況下識別的有用參數。
的主要目標本研究旨在評估相關的能力量化功能的超聲心動圖指標,特別是非洲錐蟲和TAPSE,識別與cPH早產兒在產後早期生活,建立一個診斷測試基於參數的最佳組合和定義其診斷特征(敏感性、特異性、正麵和負麵的可能性比率)。我們的二級目標(1)測試開發的診斷測試和臨床結果之間的關係是影響cPH(死亡率與呼吸障礙)。這是重要的臨床證實我們的新標準,將提供必要的初步數據,使樣本大小計算後續的治療試驗,針對改善臨床結果。(2)心肌縱向研究成熟模式極度早產新生兒和評估cPH發生的影響。這是重要的前期工作表明,發生CNLD / cPH可能產生負麵影響早產兒心髒成熟模式。40然而,這需要進一步觀察驗證和相對CNLD與cPH對心髒的影響發展尚不清楚。(3)確定臨床相關危險因素發生cPH隊列。(4)建立大代表的高危早產兒追求未來的長期隨訪研究,了解他們的發展和呼吸道發病率在兒童時期。
和分析方法
設計,設定和人口研究
這項研究是一個準,多點,觀察性隊列研究進行五叔nicu在加拿大,美國,英國和愛爾蘭。研究小組參與網站已經訓練了標準化入學手續,超聲心動圖和數據收集。《盜夢空間》,這項研究是進行在多倫多兩個三級nicu,西奈山醫院(開始日期2017年11月1日)和新寧保健科學中心(開始日期2018年1月31日)。隨後,幫助加速研究完成,以下額外的網站招募:利物浦婦女NHS信托基金會(開始日期2019年11月6日),圓形大廳醫院(開始日期2019年11月20日),愛荷華大學的代替家庭兒童醫院(開始日期2020年7月6日)和BC婦女醫院和健康中心(開始日期2020年9月7日)。研究方案也正在審查在波士頓兒童醫院的機構審查委員會。選擇這些額外的網站是基於他們的知識在類似的患者群體和研究設置作為主要研究地點和他們類似的超聲心動圖設備、分析軟件,存在一個正式的內部新生兒超聲心動圖與正式的培訓計劃由一個有經驗的兒科醫生新生兒超聲心動圖,所有的人都是網站在這項研究的合作者。
嬰兒被認為是符合注冊如果他們出生在佐治亞州< 27周和/或出生體重(BW) < 1000克,通過參加臨床團隊方法知情同意10至14天的年齡。新生兒先天性遺傳異常和/或主要和先天性心髒病(除動脈導管未閉(PDA),卵圓孔未閉(卵圓孔未閉),外周肺動脈狹窄或小(< 3毫米直徑)心室間隔缺損)不考慮招聘資格。
招聘和研究過程
合格的新生兒的家庭是接近同意10至20天產後的年齡。所有招募新生兒接受三個連環心肺評估:早期診斷評估(eda)在兩個預定義的時間點(研究幹預措施,14至21天的年齡(包容)和32和33周PMA)和一個標準的診斷評估(SDA)≥36±2周PMA(標準臨床護理)。每個EDA包括收集相關的臨床數據和聚焦超聲心動圖收集指標代表PVR和房車功能,而SDA由一個超聲心動圖允許分配的最後診斷cPH使用當前臨床定義(圖2)。每個評估是由心髒超聲波檢驗師或其他培訓新生兒血液動力學,與嬰兒non-agitated狀態和協調與任何一個程序處理時間在那一天。事件的並發疾病或程序,如敗血症、壞死性小腸結腸炎或治療視網膜病變,評估延遲到新生兒視為恢複參加新生兒學專家。盲法分析所有的EDA超聲心動圖測量參數調查(表1)完成集中訓練的高級研究超聲波檢驗師,距離從這項研究中,那些仍然蒙蔽所有臨床數據。SDA的超聲波將由獨立的人員歸類分析嬰兒cPH或不是基於當前使用的定義,如上所述。如果研究對象臨床顯示掃描PMA 36周之後,收集cPH的數據結果。臨床資料,包括基線人口統計學,呼吸道疾病嚴重程度在前3周的年齡和接觸相關但不相關的預先存在的障礙和治療也除了數據收集關於常見的新生兒的結果在放電和從嬰兒的18個月的隨訪神經發育的臨床評估。在招聘結束後,所有鑒定數據將進行分析統計學家蒙蔽所有其他方麵的研究。
示意圖表示計劃研究的幹預措施。每個嬰兒獲得通知父母的同意後,將進行兩個連續的早期診斷評估(eda)在預定義的時間點,緊隨其後的是一個標準的診斷評估(SDA)隊列的歸類研究慢性肺動脈高壓(cPH)或沒有cPH,根據目前使用的標準臨床定義。盲法測量將為三尖瓣環平麵收縮偏差(TAPSE,右心室功能的標記)和肺動脈加速時間(非洲錐蟲病、肺血管阻力的一個標誌)在eda計算其早期診斷特征(敏感性,特異性和積極的和消極的可能性比率)診斷cPH通過比較最終診斷在SDA。GA,胎齡;NICU,新生兒重症監護室;PMA, postmenstrual年齡。
研究的定義
CPH:嬰兒將分類具有顯著CPH如果他們在SDA滿足下列特性:17
右心室收縮壓(RVSP)≥0.5收縮壓。
雙向(左邊/右邊收縮)或PDA右向左分流。
一個平麵在end-systole心室間隔運動。
符合上述標準的嬰兒在eda隻能歸類為cPH如果發現持續至SDA或嚴重性增加足夠的臨床醫生發起cPH治療。
CNLD:嬰兒在36周PMA評估分類的嚴重性CNLD基於標準定義的客觀臨床準則:58
輕度CNLD:補充氧氣要求≥28天但在36周所有呼吸支持PMA或放電,哪個是早些時候。
溫和CNLD:補充氧氣要求≥28天,36周PMA但分數氧濃度(FiO)2)< 0.30。
嚴重CNLD:補充氧氣要求≥28天,36周PMA部分氧濃度(FiO啟發2)≥0.30或依賴任何正壓通氣支持。
嬰兒在36周之前退出研究NICU PMA將分類基於呼吸在放電狀態。
結果測量
主要的臨床結果
cPH的主要臨床結果是最終診斷,根據以上定義在SDA。我們的目的是開發一個使用超聲心動圖標記的組合風險評分,在每個EDA,預測主要的臨床結果。風險評分的分界點將決定使用Youden的方法來定義一個新的診斷試驗在每個EDA。新的診斷試驗的敏感性和特異性cPH將估計的早期預測。
輔助臨床結果
關鍵prematurity-related臨床結果包括複合predischarge死亡率或CNLD CNLD,總需要呼吸支持時間、住院時間、放電在家裏氧氣在18 - 24個月矯正年齡和神經發育狀態。這些次要的臨床結果是那些是廣為人知的惡化與早產兒cPH的診斷。這些將用於確證和測試我們的新發現的臨床有效性cPH早期診斷測試,我們預計,嬰兒cPH認定為是與新診斷測試開發的這項研究將證明比那些沒有cPH不良臨床結果。
統計方法
樣本大小的計算:
cPH在研究人群的發病率估計至少20%。均值和SD或超聲心動圖的敏感性和特異性標記在EDA時間點是不清楚,使特定non-feasible樣本量計算。假設一種疾病患病率為20%,估計新的診斷試驗的敏感性為85%和絕對精度0.07,樣品大約需要350名嬰兒的大小。59SDA cPH將評估的實際發病率在中間階段的招募了一群,確認估算發病率的代表性。樣本大小的計算可能會修改如果發現招募了人群中的發病率明顯高於或低於估計。
分析
人口將總結描述性的研究。基線嬰兒特征(包括BW z分數)的臨床和超聲心動圖測量指標(即非洲錐蟲和TAPSE),以及分流術的存在如心房中隔缺損,在每個EDA將兩組之間的比較:嬰兒有/沒有使用χcPH2測試分類變量和學生學習任務或Wilcoxon Rank-Sum測試連續變量,是合適的。隨時間的變化相比,超聲心動圖指標也將使用雙向重複測量方差分析。
我們將進行多個邏輯回歸每個EDA用落後的變量選擇過程變量保持標準p < 0.1。與cPH相關聯的所有超聲心動圖指標確定的雙變量分析(p < 0.1)或基於臨床專業知識,包括分流術的存在如果相關,將包括在完整的模型。表示最終的模型
…(1)x1,…, xk的超聲心動圖指標仍然存在。風險評分(RScore)將被定義為RScore =
。一個新的診斷測試可以被定義為dt = (Rscore <情況),dt = 1預測cPH和截止情況決定根據你的方法的敏感性和特異性的和dt是最大化。診斷特征如敏感性,特異性,陽性和陰性預測值的新的診斷試驗將為每個EDA報道。我們還將分析每個單獨的超聲心動圖指標進行調查(即非洲錐蟲和TAPSE)和報告他們的診斷特點使用類似的方法。此外,新生兒的結果之間的關係和新開發的診斷測試將評估,通過比較結果之間的嬰兒有/沒有cPH定義使用χ基於新的診斷試驗2測試。多變量回歸分析也將調查之間的關係進行新的診斷測試和隨後發生的複合CNLD或死亡的結果,在單變量分析潛在的混雜因素調整的確認。同樣,結果之間的關係和早期診斷超聲心動圖的關鍵參數(s)中確定上述分析將被檢查。
進一步,因為男性一直被證明是更糟的是新生兒的結果,我們還將包括性和之間的交互項的組合模型(1)的超聲心動圖指標。一個重要的相互作用表明,診斷測試性能的雄性和雌性之間可能會有所不同。如果是這樣的話,亞組分析分層按性別進行開發cPH性別診斷測試。
識別風險因素cPH早期診斷,我們還將比較統計數據和基線變量,包括預先存在的障礙,患者被診斷為cPH之間使用新開發的診斷測試和那些不符合標準的早期cPH診斷。多變量回歸分析也將執行調查cPH診斷和基線變量之間的聯係。
Intervariability cPH按目前實行定性的診斷標準將在40報道使用科恩kappa統計隨機鑒定掃描每個有無cPH(20),而可靠性TAPSE和非洲錐蟲將報告為組內相關係數,平淡的奧特曼分析和變異係數。
數據管理
孕產婦和新生兒的數據收集在一個標準化的格式(數據收集形式研究倫理委員會的批準,所有參與網站)和存儲在一個安全的密碼保護電子文件服務器。為了保密,數據輸入使用參與者的研究數量和數據分析之前識別信息將被刪除。維護一個單獨的日誌研究數量與嬰兒的識別信息。隻有研究協調員每個站點訪問這個文件。研究超聲心動圖是存儲在一個安全的醫院網絡和執行測量離線使用通用電氣EchoPAC軟件版本202 (GE Vingmed超聲波,兄弟、挪威)。招募了一些嬰兒可能沒有SDA由於出院前研究nicu達到資格年齡。嬰兒出院在社區醫院室內空氣沒有SDA結果將假定沒有cPH,作為cPH是罕見的在嬰兒呼吸支持< 36周PMA。然而,嬰兒出院呼吸支持沒有SDA是免稅和額外的參與者將被分配來確保所有350包括嬰兒至少第一EDA(第三周)和死亡或cPH的結果。
病人和公眾參與
一係列利益相關者和合作夥伴一直積極參與觀察性研究的設計和實施包括衛生保健提供者參與nicu,兒科心髒病專家,加拿大新生兒網絡(CNN)的成員,呼吸治療師,新生兒護士和家長團體。他們的輸入是尋求在協議設計關於超聲心動圖標記的選擇最適合臨床早期發現cPH翻譯及其潛力。連續超聲心動圖評估早產新生兒的負擔也仔細評估與這些團體谘詢。所有利益相關者和合作夥伴定期更新關於這項研究的進展,以確定主持人和學習行為和知識的翻譯障礙。研究完成後,我們計劃討論未來的發展方向,包括一個多中心臨床試驗研究結果的基礎上,與新生兒學專家谘詢,兒科醫生、醫療從業者和父母管理的社會團體。
道德和傳播
本研究批準協調站點(西奈山醫院)研究倫理委員會在西奈山醫院2016年6月17日(REB ID # 16 - 0111 e)。記錄研究倫理委員會的批準獲得/機構審查委員會對所有參與中心之前,參與者注冊中心。父母,作為法律代替決策者,有機會讀批準同意形式和問問題。一旦所有問題回答父母確認他們對學習過程的理解,父母被邀請提供自願的知情同意代表他們的孩子寫的。
所有的合作者將促進知識傳播中關鍵的利益相關者,如上麵列出的,提供必要的網絡來支持未來的多中心隨機臨床試驗。作為完成之前,我們將與國家(CNN,加拿大兒科協會、兒童保健加拿大)和省級(孕產婦和兒童健康的省議會)兒童健康倡導組織,用我們的研究成果闡述循證臨床實踐的變化。60這項研究的結果也會傳播到家庭參與躺格式和溝通更廣泛的科學和醫療社區通過研究結束會議,演講在國家和國際兒科急救護理會議和影響力的同行評議的出版物。信息的使用特定的超聲心動圖診斷標準確定極端早產兒早期重要的肺血管疾病將共享,不同的學科有不同的臨床醫生,包括新生兒學專家,心髒病專家、學員、發育兒科醫生和其他社區醫療從業者。研究結果也與共享軟件公司超聲心動圖技術為了告知設備的發展針對早產兒的需要。最後,這些發現將會傳達給決策者確定優先領域的護理,減少家庭的負擔和降低成本的醫療體係組織定製這些新生兒隨訪服務。
確認
我們要感謝所有嬰兒的父母參與這項研究的兒科在西奈山醫院,多倫多的支持。
引用
腳注
貢獻者LT首席協調員負責所有研究站點和負責所有病人招聘和采集的數據在多倫多連同MB。PD,正義與發展黨,SJ, FZ DI-R參與完成所有的研究超聲心動圖評估在多倫多。作為負責病人完成招聘和研究超聲心動圖評估在都柏林。AJ,露水,恩,JT, MC, PL, AFE-K, REG和PJM主要調查人員在各自的網站,都廣泛地參與這項研究的概念,設計和完成超聲心動圖評估。PSS、XYY LM和RPJ參與分析的發展計劃。所有的作者都廣泛回顧了協議/最後的手稿。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金支持這項工作四年SickKids Foundation-Canadian兒童健康研究所(SKF-CIHR)新研究員研究資助(資金參考號:154860)和AJ的一部分進行肺動脈高壓和右心功能的改善管理新生兒(印)的研究項目,由心髒及中風基金會的資金支持加拿大(HSFC)。授予機構沒有參與寫作的手稿或決定提交出版。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾參與設計,或行為,或報告或傳播本研究計劃。是指部分進一步了解細節的方法。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。