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介紹德係猶太人(AJ)血統的人更有可能比未經選擇的數量有一個BRCA1/2致病變種引起的風險顯著增加乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。三個具體的BRCA1/2致病變種,稱為BRCA猶太創始者突變(B-JFM) >占90%BRCA1/2致病性變異在AJ血統的人。當前實踐的識別合格的個人BRCA測試基於個人和/或家族史小姐已被證明至少有50%的人其中的一個變體。在這裏,我們描述的協議JeneScreen研究開發和評估兩種不同的人群為基礎的研究建立了B-JFM篩查項目,提供給猶太血統的人在悉尼和墨爾本,澳大利亞。
和分析方法rmeasure可接受性的基於B-JFM篩查在澳大利亞,兩個篩查項目使用不同的方法已經開發出來。悉尼JeneScreen計劃提供信息和獲得知情同意通過一個在線工具。墨爾本JeneScreen計劃通過社區會議參加人的方式。參與者完成問卷測量基線臨床和心理的結果,對於那些測試,2周postresult。參與者減少測試發送問卷調查關於原因下降。參與者與B-JFM發送12個月和24個月的測試後的調查問卷。問卷包含驗證量表,測量焦慮、決策衝突和遺憾,與痛苦和積極的經驗,和其他物品專門研究開發或改編。這些措施將評估每個項目和兩個基於B-JFM篩查方法將比較。
道德和傳播人類研究機構倫理委員會批準獲得了來自南方的東部地區衛生服務研究倫理委員會:HREC Ref 16/125。Following the analysis of the study results, the findings will be disseminated widely through conferences and publications, and directly to participants in writing.
- 遺傳學
- 公共衛生
- 協議和指南
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
JeneScreen使用人群為基礎的方法來有效地識別個人的猶太社區BRCA-Jewish創始者突變,從而增加乳腺癌的風險,卵巢癌和前列腺癌,無論家庭曆史。
這項研究還將提供有價值的證據來指導未來的發展規劃,提供更廣泛的群體為個體疾病風險基因檢測。
通過個人的識別BRCA1/2致病變種,JeneScreen支持級聯測試的臨床高危親屬的參與者認同cancer-predisposing基因變異,進一步加強其公共衛生的影響。
研究設計允許未來的數據收集,使參與者之間和個人的比較數據。
資格僅限於悉尼和墨爾本的居民,雖然研究結果將協助的發展計劃提供給所有澳大利亞人的猶太血統。
介紹
三個BRCA1/2致病性變異,乳腺癌易感基因1c。68_69delAG (p.Glu23ValfsTer17),乳腺癌易感基因1c。5266年dupC (p.Gln1756Profs), andBRCA2c。5946delT (p.Ser1982ArgfsX22) are referred to asBRCA1/2猶太人的創始者突變(B-JFM)。的三個B-JFMs之一出現在大約2.5%的人的德係猶太人(AJ)血統,1 2相比之下,估計患病率乳腺癌易感基因1和BRCA2在普通人群中致病性變異的0.3%。3B-JFM是在一個常染色體顯性遺傳方式。B-JFM >占90%BRCA1/2致病性變異在AJ血統的人4並導致約12%的乳腺癌5和大約35%的卵巢癌AJ血統的人。6致病性變異在乳腺癌易感基因1相關聯的風險為72%女性乳腺癌和卵巢癌的風險44%到80歲。7女性患乳腺癌的風險是相似的BRCA2卵巢癌(69%)和低(17%),7但是乳腺癌的風險更高(~ 7%)和前列腺癌(> 15%)觀察到男性的突變BRCA2與男性相比,突變乳腺癌易感基因1。8 - 10有證據表明,BRCA2c。5946delT falls in a region which may be associated with a relatively lower risk of breast cancer and higher risk of ovarian cancer compared with otherBRCA2突變,但是,絕對突變特定的風險是不精確和不改變管理指南。11
直到現在,B-JFM測試通常隻被提供給個人的AJ祖先在澳大利亞個人或家庭乳腺癌或卵巢癌的曆史,目前澳大利亞BRCA1和BRCA2指南推薦的測試,通過eviQ。12然而,癌症家族史的並不總是存在或已知,這尤其是一個問題家庭的猶太祖先由於大屠殺的影響和家庭分散遷移。13先前的研究表明,超過一半的患者B-JFM通過人口篩查確定沒有個人或家族病史的癌症。14 - 16如果沒有這段曆史,個人可能無法滿足當前澳大利亞B-JFM測試指南。12言下之意是,至少一半的人在澳大利亞B-JFM必須等待一個個人或家庭成員的癌症診斷之前,他們有資格接受測試和被告知他們的遺傳風險。
根據2016年的人口普查數據,澳大利亞猶太人編號近118 000人。17 18這個數字隻反映了澳大利亞人完成了人口普查和認同是猶太人的其他宗教的範疇,所以它可能——真正的個人風險是由於他們的猶太血統。基於上麵的患病率出發,預計大約2000 - 2500猶太人B-JFM在澳大利亞。有迫切需要新的方法來識別不知道高危社區的成員,提供早期檢測和風險減少策略。基因檢測的成本大幅下降,有機會實現全民遺傳篩查所有澳大利亞人的猶太後裔,希望有這樣的測試。人口普查數據顯示,46%的澳大利亞猶太人生活在維多利亞州墨爾本(首都),和41%的人住在新南威爾士州悉尼(首都)。18這意味著,墨爾本和悉尼是最好的候選人招聘全民篩查的初步研究。
測試所有個人的猶太血統B-JFM通過人口篩查一直主張在加拿大、英國和以色列,14 - 19到24人口篩查和滿足原則遺傳易感性25 - 28以及最初的篩選標準。29日B-JFM測試確定運營商誰可以接受定期監測早期癌症檢測30.和預防外科手術31日減少癌症發病率和死亡率和人口顯著改善健康結果。32以前B-JFM人口篩查項目已經成功地發現了一個大數量的個人B-JFM比標準的臨床實踐。15 33高滿意度和可接受性是其中B-JFM人口篩查的參與者。15日16日21這一證據支持B-JFM人口篩查項目的實現和評價為澳大利亞猶太人。項目實施在其他國家有不同參與者的資格和方法進行預測和檢測後提供信息。一些項目是專門為男性或女性,而不是兩個。有猶太人身份的變化,在猶太人的祖父母資格所需的數量,以及他們是否德係。據我們所知沒有一個在線臨床B-JFM計劃,也沒有篩選後組預備考試教育課程實施和評估。
當前的模型進行預測進行麵對麵的谘詢在家族性癌症診所(fcc)在澳大利亞是耗時和cost-intensive和不太可能經濟上可持續的人口篩查項目。13日21人口規模的基因篩查是可行的,創新的方法實現效率,同時仍然提供所需的教育和支持,必須開發。這包括更有效的進行預測和檢測後教育和谘詢,為個人與致病性變異和那些溫和的強勁乳腺癌或卵巢癌的家族病史。19
先前的研究在澳大利亞猶太社區已經證明了人口載體篩查項目的可接受性為隱性遺傳疾病常見的AJ人口。34-37研究探索的態度370悉尼猶太社區的成員發現,超過90%的人支持B-JFM人口篩查項目,超過60%有興趣有B-JFM測試通過人口篩查項目。38幾乎有一半都意識到乳腺癌或卵巢癌的家族病史;然而,這些人沒有經曆的70%以上BRCA1/2測試。38
的目標是
JeneScreen研究旨在評估和比較兩個模型的基於B-JFM測試項目的猶太社區在悉尼和墨爾本。
悉尼和墨爾本的項目納入關鍵方法論的差異:在線教育和同意在悉尼與麵對麵的教育集團在墨爾本。這些項目的可接受性將通過滿意度的措施進行評估和比較。將評估提供的教育知識,焦慮、感知風險和決策衝突/遺憾鱗片。超出了潛在的健康益處的參與者和他們的親屬,JeneScreen的結果將產生有價值的證據應該提供關於如果和這樣的測試。它將告知未來群體遺傳篩查項目的發展,不僅為B-JFM,也為基因變異導致其他測試計劃可以預防的疾病,如心髒疾病。
和分析方法
包含和排除標準
入選標準:
年齡≥18歲。
至少有一個猶太裔祖父母(不需要AJ)。
目前居住在悉尼或墨爾本。
能讀和用英語交流。
排除標準:
曾經曆了BRCA1/2測試。
知道一個家庭成員已被確認為擁有誰BRCA1/2突變。
之前已被診斷出患有癌症在12個月內參與研究(除了non-melanoma皮膚癌)。
該項目對男性和女性開放。鼓勵男性參與,以識別高危女性親屬,為男性運營商提供監測和生殖選擇。人們意識到一個家庭成員BRCA1/2突變需要更個性化的谘詢在預測的FCC測試比通過在線過程在悉尼或社區提供演示在墨爾本。因此,這些人提供預約FCC。
悉尼計劃
預備考試信息
悉尼計劃(圖1)使用一個交互式網絡信息工具提供預備調查參與者,使參與者提供的信息在線同意。網絡信息工具主要是由洛杉磯發達,遺傳性癌症診所的負責人是誰在威爾士親王醫院,悉尼。在線工具提供的所有信息和地址問題通常在檢測前,討論麵對麵的谘詢,包括鏈接到外部資源的額外信息。在線工具是審查和批準的指導委員會在其發展。合格的參與者通過工具按照自己的節奏工作,在自己的時間,可以聯係一個遺傳顧問進一步的信息和幫助在整個過程中在任何時間。
悉尼JeneScreen計劃。B-JFM BRCA-Jewish創始者突變;P,參與者。
同意
參與者被要求閱讀在線信息。這之後,那些決定B-JFM測試提供在線同意測試。這兩個決定測試和那些衰退測試然後完成基線調查問卷(Q1)。
DNA集合
參與者同意測試了口腔拭子DNA收集裝備,以及指令,和一個複電費已付信封。
結果交付
參與者收到結果通過麵對麵與基因臨床和遺傳谘詢顧問或通過電子郵件。大多數B-JFM消極參與者通過電子郵件接收他們的結果。參與者B-JFM和隨機選擇樣本的5%沒有B-JFM收到一封電子郵件提供麵對麵谘詢的預約遺傳性癌症在威爾士親王醫院診所。這將確保參與者邀請麵對麵的谘詢不知道他們有一個B-JFM前與電話谘詢,使比較的結果。
麵對麵的磋商期間,參與者與B-JFM提供信息關於預防措施的選擇,篩選建議和生殖選擇(如適用)。預測測試的家庭成員討論和安排如果適用。
癌症的自述個人和家庭曆史的基線調查問卷(Q1)是用來計算一個曼徹斯特分數為每個參與者(MS)。係統是一個女士驗證工具39的概率來計算非猶太個人攜帶致病變種乳腺癌易感基因1或BRCA2(12)。因為沒有驗證風險評估工具的猶太個人不攜帶B-JFM,本研究使用了一個女士的>12(指示攜帶突變的可能性為3%)來識別B-JFM消極參與者可以臨床上重要的家族病史的,需要提供一個正式的遺傳學轉診。
參與者沒有B-JFM但女士≥12接收他們的結果通過電子郵件和被邀請參加麵對麵的與遺傳谘詢臨床醫生和遺傳顧問。磋商期間,參與者的癌症風險,以及可能的進一步測試和風險管理的選擇,進行了討論。個人沒有B-JFM女士< 12(除了5%的隨機選擇被邀請參加麵對麵的谘詢)通過電子郵件接收他們的結果。
墨爾本的計劃
預備考試信息
墨爾本計劃(圖2)提供了預備考試信息參與者通過社區演講。遺傳谘詢師提供演示。的事件是獨立JeneScreen項目,參與者被要求登記和每個會話可以多達120人參加。活動在哪裏舉行和JeneScreen測試另一個目的是提供給參加活動的人,不需要預先登記。表示包含相同的信息提供給悉尼參與者通過交互式在線工具和大約需要20分鍾。演講結束後,參與者被邀請提問。參與者與個人問題能說私下遺傳顧問報告後得出結論。這種方法類似於用於常染色體隱性載波測試項目目前或以前提供給猶太人的高中學生在悉尼和墨爾本34-37在兩個haemochromatosis篩選研究,一個在工作場所和一個在高中。40 41所有的參與者被要求完成一個截屏圖版本的基線調查問卷(Q1)後立即表示。
墨爾本JeneScreen計劃。B-JFM BRCA-Jewish創始者突變;FCC,家族癌症診所;測試部門協會NATA;P,參與者。
DNA集合
參與者可以提供DNA樣本通過口腔拭子在社區的演示或把口腔拭子帶回家,回去以後使用複電費已付信封。
同意
在社區表示參與者進行測試提供書麵同意他們的DNA樣本。參與者將拭子回家後回日後還帶回家寫同意書,包括複電費已付信封時發布的DNA樣本。
結果交付
參與者與B-JFM接收結果通過電話。在調用期間,他們被邀請出席一個麵對麵的谘詢,通常在一周內。谘詢,遺傳谘詢師和臨床遺傳學家為參與者提供初步信息風險減少,篩選和生殖選擇(如適用)。墨爾本計劃不是通過FCC。因此,這一任命,參與者被稱為持續的風險管理和級聯的FCC預測高危親屬的測試。
墨爾本參與者沒有B-JFM但≥12女士收到遺傳顧問電話,討論他們的結果和癌症家族史。然後評估參與者的家族病史臨床遺傳學家,以確定是否應安排一個FCC為進一步風險評估和建議。參與者沒有B-JFM和< 12女士收到結果通過電子郵件。參與者可以聯係協調遺傳顧問詢問或訪問進一步支持。
招聘
JeneScreen是悉尼和墨爾本的猶太社區廣告通過一個專門的網站(www.jenescreen.com.au);文章在猶太報紙(紙和在線);廣告放置在猶太組織通訊,猶太教堂和學校;電子郵件從社區組織數據庫;在社區活動宣傳冊分發;衛生保健專業人士提供的信息;在社區活動報告;並通過社會媒體。招聘具有高度針對性和細節通過共享社區,家庭成員和口碑。參與者在前一個悉尼研究38那些表示有興趣參與也發郵件邀請參加。在墨爾本,某些事件發生在猶太會堂和其他社區會議的地方。事件通過拉比廣告或其他社區團體參與舉辦活動。
測試
測試B-JFM進行研究測試的癌症遺傳學實驗室彼得MacCallum癌症中心,墨爾本。口腔拭子的DNA提取蛋白酶K的DNA提取方法,其次是批量測試與高分辨率融化(人力資源管理)方法來檢測目標序列的任何變體。任何樣品確認的結果有一個B-JFM由人力資源管理由Sanger測序驗證。所有參與者認定為有B-JFM使用血液樣本進行臨床確認測試通過臨床認可的實驗室。
調查問卷設計
於參與者填寫的調查問卷收集統計信息和評估其他結果的措施。人口統計信息收集包括年齡、性別、關係狀況、年齡和性別的孩子,教育水平,醫療培訓水平(如果有的話),就業形勢,許多猶太人的祖父母和自我認同AJ和/或西班牙係猶太人。結果通過不同措施評估問卷中概述表1。問卷包含驗證量表,測量焦慮、決策衝突和遺憾與痛苦和積極的經曆。其他項目還包括專門為本研究開發或改編的問卷。在線調查問卷包含材料,不能複製版權原因,但可以從作者所請求的副本。
具體的細節結果措施也在下麵描述。
個人/家庭曆史的癌症是衡量使用問卷為先前的研究開發43問關於個人和家庭曆史的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。
知識是通過測量問題專門為本研究開發和基於理解接受需要做出明智的決定B-JFM測試。這些問題從以前驗證問卷被用於這項研究。43-45
焦慮是衡量使用狀態-特質焦慮問卷》Spielberger庫存(汙漬)。46
以下自我感知的終生風險測量數值微分範圍從0(“沒有機會”)到100(絕對的):
參與者的B-JFM的感知風險。
女性參與者認為一生中患乳腺癌和卵巢癌的風險。
男性參與者認為一生中患前列腺癌的風險。
的參與者他們認為機會B-JFM與一般人相比,和男性和女性參與者他們認為患前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的風險,分別與一般人相比,5分李克特量表使用。
意圖進行測試是通過測量問題直接問關於意圖進行測試目前和將來。
決策衝突是通過修改版本5分李克特量表的驗證,47 48專門為人們做決定措辭B-JFM測試。它衡量個人感知的不確定性有關的決定;修改的不確定性因素;有效的決策可能實現和滿意的選擇。
滿意5分李克特量表測量通過基因檢測為本研究設計的。參與者不滿意任何組件的項目給出一個機會來使用免費詳細文本。
決策後悔測量使用決策後悔,495分李克特量表驗證測量後後悔醫療決策。
任何跟考試有關的痛苦和積極的經驗是用10項驗證問卷(風險評估的多維影響規模)。50六項措施遇險和四項措施積極的體驗有關的基因測試。
原因下降B-JFM測試測量使用顯示不同的調查問卷,從問卷修改以前用來評估下降原因遺傳谘詢會議討論基因檢測。51
家庭成員通過直接測量測試和癌症診斷問題是否有家庭成員經曆測試或是否有任何新的癌症診斷,因為參與者的個人或家庭B-JFM收到了他們的結果。
吸收篩查和癌症風險減少選擇參與者B-JFM測量通過問卷包含問題專門為本研究關於吸收篩查(男性和女性),預防手術(女性)和/或它莫西芬(女性)和未來的計劃進行的預防措施。
這些措施將為每個項目評估和這兩個項目將比較,以確定和比較接受的人群B-JFM篩查和不同的方法。其他測試的結果措施收集包括吸收B-JFM參與者和參與者的比例。兩個種群的人口將比確定這對結果有影響的措施。
病人和公眾參與
組成的指導委員會在悉尼遺傳學專家,2拉比和10躺悉尼猶太社區的成員,在項目的概念階段成立。委員會谘詢項目計劃和提供反饋,以及通過調查在線工具,之前向公眾開放。墨爾本猶太社區的主要成員,包括拉比,遺傳學專業人士和個人提供指導和導致墨爾本的發展計劃。大約20名成員的墨爾本猶太社區參與試點的會話信息。他們提供的反饋是墨爾本納入計劃會議。
樣本大小
這項研究將比較幹預在悉尼和墨爾本的幹預。最小數量的600參與者在每個幹預組,研究將有90%功率檢測0.2的影響大小。每個結果的工具,0.2的差異之間的SD意味著分數為每個幹預將被檢測到。這對應於一個相當小的效果。52
數據分析計劃
最初的檢查項目的相關矩陣尺度斯皮爾伯格汙漬,決策衝突規模,規模的決定後悔,任何跟考試有關的痛苦和積極的經驗和顯示不同的問卷將會消除異常值分析和無關的物品。常態假設所有剩餘的物品用峰度和偏態的分數將被檢查。平行分析將被用來確定組件的數量保持在一個探索性因素分析天平使用多個項目。主成分分析與oblimin旋轉將用於檢查項載荷和探索維度和量表的內部一致性。可靠性分析是進行基於量表的阿爾法。
將進行一個描述性的統計分析,總結了從所有調查問卷收集的數據。所有連續的方法計算結果變量。在單變量分析連續數據將使用獨立樣本t檢驗比較兩個獨立的團體之間的例如,受體和紐約。連續數據在同一個人會比較采用配對樣本t檢驗。同樣,獨立和成對分類數據將使用皮爾遜的χ相比2分別和McNemar檢驗法檢測。方差分析測試將用於比較如果有兩個以上的獨立數據的類別。時將使用非參數對應的測試數據不是正態分布。
多元線性回歸將用於連續變量和邏輯回歸結果記錄的二進製結果變量。所有回歸模型包括一組變量,基線測試分數的結果變量,和以下潛在的混雜變量:年齡、教育水平、癌症狀況和家庭地位的風險。線性回歸模型的殘差將檢查正常,邏輯回歸,Lemeshow和荷馬的擬合優度測試計算。徹底的檢查,以確保模型的魯棒性將包括方差膨脹因子進行評估共線性,標準化殘差檢測和評估異常值和庫克的距離來確定有影響力的案件。對數變換將非正態分布的變量。從模型中變量多重共線性顯示將被排除在外。將使用一個閾值p值為0.20,這個閾值和變量會議將進入單變量分析的邏輯回歸模型。線性混合模型將被用來分析縱向數據調整缺失的數據由於摩擦。
道德和傳播
人類研究機構倫理委員會批準獲得了來自南方的東部地區衛生服務研究倫理委員會:HREC Ref 16/125,經批準和治理的悉尼(威爾斯親王醫院)和墨爾本皇家兒童醫院的網站。招聘2018年開始,正在進行。
管理的問卷調查研究參與者沒有風險。然而,通過在線檢測前信息或團體提供基因檢測報告,而非個人麵對麵的協商,可能導致增加了參與者感受到的壓力。自述焦慮水平監測通過參與者的問卷調查。任何參與者報告嚴重焦慮的隨訪時間,根據需要提供進一步的支持。參與者可以聯係調查人員在任何時候如果有任何問題或正在經曆焦慮,通過參與者與聯係方式提供了研究通信形式和其他相關信息。所有參與者通過FCC B-JFM得到通常的遺傳谘詢護理。與遺傳谘詢顧問、臨床遺傳學家和/或心理學家是任何參與者安排在必要時。
研究結果的分析後,研究結果將通過會議和出版物,傳播廣泛和直接JeneScreen參與寫作。
倫理語句
引用
腳注
NEC和JT是共同第一作者。
MBD和洛杉磯聯合高級作者。
NEC和JT同樣起到了推波助瀾的作用。
MBD和洛杉磯同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者NEC、JT BM、KB-S RK, AB,磅,CJ,洋紡,,SN, MBD和參與觀念和/或設計方麵的研究。NEC和JT還負責實施協議,數據采集和起草。MBD和洛杉磯還負責重要的修訂工作。IGC, SM和Y-AK參與實驗室協議開發和數據采集。
資金這項工作是由無數來自個人和組織的慈善捐款在悉尼和墨爾本猶太社區。BM支持由國家衛生和醫學研究委員會(NHMRC)高級研究員獎學金等級B (ID 1078523)。
相互競爭的利益作者宣稱沒有利益衝突。BM公司阿斯利康獲得酬金的顧問作用對一個不相關的項目。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。