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介紹血友病出血是一種罕見的遺傳性疾病引起的第八凝血因子的缺乏(FVIII)。主要治療協議管理定期外生FVIII集中注資。發現變化的個性化藥物動力學(PK)和出血表型,前麵的體重依賴型劑量方法需要被更高級的PK-tailored預防與一個精確的評價體係。在這項研究中,我們把個性化PK概要文件和一個互補評價體係來指導預防在兒科血友病患者。
和分析方法這是一個隻有,前瞻性隨訪時間研究。本研究的目的是評估一個新的策略的有效性結合PK和互補評價係統治療血友病在中國兒科患者。將招募了60兒科血友病患者。PK測試後,他們會收到PK-guided升壓的預防在未來2年。根據個性化給藥方案將確定PK概要文件和補充評價結果。相關指標的研究將在治療起始與價值觀來檢查這個新策略的有效性。調查病人的人口數據將由描述性統計總結。定量數據將被總結統計數據,包括算術平均,範圍,意味著和算術SD。分析將使用t檢驗比較指標如出血率和成像研究兩端得分以及在隨訪中。
道德和傳播這項研究已通過北京兒童醫院的倫理委員會(編號2020 - z - 095)。研究結果將會在國際會議等世界血友病聯盟的世界大會。相關的手稿將提交同行評審期刊等血和血友病。
試驗注冊號碼ChiCTR2000037821;Pre-results。
- 出血失調與凝血障礙
- 血液學
- 兒科心髒病學
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本研究的優點和局限性
本研究將成為第一個在血友病治療結合藥代動力學和補充評估。
互補的評估可以通過檢測臨床病變提供更好的共同保護。
小樣本的大小可能會限製統計力量進行進一步的探索性分析。
介紹
血友病A的x染色體遺傳出血性疾病由於缺乏凝血因子八世(FVIII)。血友病患者在肌肉或關節有自發出血,這可能會導致關節功能紊亂甚至死亡。主要的血友病的治療選擇是管理定期外生FVIII注入。與按需治療,預防一直被視為一個優化治療方案來幫助患者過上正常的生活,增強能力,減少出血和維持關節的功能。1預防被認為是標準治療血友病的兒科病人,應盡快開始曾經提出了預防措施。2
第一個提出了預防方案在瑞典,也被稱為“標準預防”。3它旨在保持槽FVIII水平的血友病患者高於1 IU / dL給他們定期注射外源性FVIII集中(20 - 40 IU /公斤,三次每周或每隔一天)。馬爾默的經驗協議50多年來揭示其臨床療效在治療血友病患者。4然而,馬爾默協議尚未廣泛應用於其它地區由於大規模消費和訪問FVIII不足集中以及頻繁的靜脈注射的沉重的負擔。因此,其他預防協議開發,包括中間劑量預防在荷蘭(15 - 25 IU /公斤,每周2 - 3次)和加拿大提出的加速的預防。5個6在一些發展中國家,如中國和印度,甚至低劑量預防被證明大大減少出血與按需治療。7
目前,預防方案由一個標準體重依賴型劑量的方法,這可能會導致underdosage或過劑量的可變性FVIII藥代動力學(PK)概要和流血表型不同血友病患者。據陳等FVIII半衰期時間變化從5.52到20.02小時,而體內複蘇不同1.2 IU /公斤3 IU /公斤。8其他的研究也證實了偉大的個體差異在PK概要文件。9日10因此,單一的體重依賴型劑量預防可能導致額外的出血和關節功能紊亂由於治療不足或不必要的FVIII集中浪費過劑量。因此,它已建議個性化PK概要文件應該用於確定病人的劑量和頻率的常規預防。過去,很難獲得個性化PK概要文件因為沉重的負擔的長期衝刷後10時間點和單劑注入。11與應用貝葉斯方法的人口PK (popPK)血友病,目前可以使用的血液樣本收集僅2 - 3個時間點來確定個性化PK概要文件。11根據人工等popPK方法是一種實用、準確的方式來預測個性化PK概要文件。12先前的研究已經顯示PK-tailored預防血友病治療的優勢。13此外,在線PK計量工具,如Web訪問群體藥物動力學(WAPPS)建議由官方組織指導日常預防根據個性化PK概要文件。11
除了可變性PK概要文件,不同出血表型患者也需要考慮在常規治療。盡管柯林斯等清楚地表明,突破在預防出血相關每周時間FVIII較低的水平,一些患者high-trough FVIII水平仍在日常預防患出血,特別是那些與目標關節。14根據運動指南血友病,目標患者關節FVIII需要保持高水平在同一運動相比之下,那些沒有關節功能紊亂。在荷蘭的一項研究,涉及400多名血友病患者,似乎隻有槽FVIII水平12 IU / dL應該目標關節的數目減少為零。15目標槽FVIII水平達到零排放的目標是15 IU / dL在另一項研究。16除了聯合狀態,窩Uijl等還建議應該考慮多個目標確定常規預防方案,包括體育活動、生活質量和成本效益。16血友病治療團隊北京兒童醫院開始一項研究命名芯片(2016年中國血友病個性化的預防研究)探索兒科血友病患者的評價體係,其中包括多個目標如聯合結構評估MRI和超聲(美國)分數,關節功能評估血友病關節健康得分(金聯盟)成績,生活質量評估加拿大血友病Outcomes-Kids生活評估工具的分數和其他目標和擴展的分數。17在這項研究中,一些病人可能出血率保持在0在步驟1中,而其他人仍然遭受頻繁出血甚至在步驟4,這說明流血表型的可變性導致不同目標槽FVIII在常規預防水平。
雖然有些產品涉及新的機製來治療血友病,世界各地的大多數病人仍以FVIII集中為常規預防,這情況不會改變了很長一段時間。2如何使用PK數據和互補評價體係賦予個性預防血友病患者,取得更好的臨床結果和降低成本,仍然是一個迫切需要解決的重要問題。
研究目標
主要目標
基於評估PK-based和補充的效果評估係統的指令在兒科患者預防血友病(據美國和/或MRI發現)。
建立popPK Kovaltry模型適合兒科血友病患者在中國。
二級目標
研究預防療法的療效和安全性的指導下PK和補充評價體係。
評估在中國兒科血友病患者的PK參數管理Kovaltry產品在中國。
和分析方法
道德和傳播
研究倫理委員會批準北京兒童醫院(編號2020 - z - 095)。書麵知情同意了從每個登記病人和他們的合法授權的監護人。本研究的精神列表可以作為補充文件。
研究設計
這是一個多中心,前瞻性隨訪時間研究,包括從2021年1月至2024年1月兩個階段。
階段我是popPK時期持續6個月。兒科患者將接受Kovaltry根據臨床現狀,以及治療方案和出血的情況將被記錄下來。PK指標將全麵衡量。
PopPK模型構建和驗證
在這個階段,獲得兒科患者的個人PK信息後,30個兒科患者的PK和個人信息(隊歲)將被包括在WAPPS生成Kovaltry popPK模型包括在中國兒科患者的數據;與此同時,另一個30兒科病人的個人PK信息在中國沒有參與造型將包括外部驗證,以保證模型的準確性和可用性。考慮到平衡的兒科患者在不同年齡組的分布,年齡分布的建模和驗證將1 - 6、6 - 12和12 - 18歲。所有注冊的兒科病人應該進行PK測試前試用期。衝刷的至少72小時內將被保留在PK前測試。單劑量50 IU /公斤凝固FVIII集中(Kovaltry bay81 - 8973)將注入,與前後不同時間點采集血液樣本,注入確定FVIII濃度。血液樣本將在半小時內注入之前,在1小時,3小時,9個小時、24小時、48小時和72小時輸液後,離心機和測試。18PK參數將通過WAPPS-Hemo團隊。12
數據收集
報名後,病人的數據在預防Kovaltry前6個月將收集基線數據。
第二階段是臨床階段持續2年。患者接受聯合評估和槽FVIII水平測試每3個月和PK監控每6個月。
所有符合條件的患者將收到一個劑量預防方案指導下PK的結果和一個互補的評價體係,包括四個步驟(第一步將是決定根據病人的個性化槽FVIII水平在他們的常規預防措施):
步驟1:保持槽FVIII濃度= 1 - 2 IU / dL。
步驟2:保持槽FVIII濃度= 2 - 3 IU / dL。
第三步:保持槽FVIII濃度= 3 - 4 IU / dL。
步驟4:保持槽FVIII濃度= 4 - 5 IU / dL。
第五步:保持槽FVIII濃度> 5 IU / dL。
在上麵的步驟中,計量的具體劑量和頻率並不規定。研究人員將共同決定治療方案的主題基於綜合評估和指令WAPPS-Hemo PK,病人的生活質量需求和其他特定條件。
預防性管理所有符合條件的患者將最初(七月)評為“不足”根據特定標準(表1),槽FVIII當前預防水平將會升級到槽濃度在相應的時間。本協議旨在結合PK和互補的評價體係來指導病人接受預防,幫助他們進一步控製出血,保護關節功能和提高生活質量。
研究人群
入選標準
嚴重的血友病(FVIII: C < 1%),隊歲。
曆史的膝蓋,手肘或腳踝出血。
接觸> 50天(從以前的治療與FVIII產品)計算。
在入學時沒有FVIII抑製劑。
常規臨床訪問和可得到的醫療記錄。
法定監護人的知情同意病人之前報名。
預防Kovaltry是管理課程和基線數據的時候在預防Kovaltry至少6個月前階段我可用。
排除標準
其他出血性疾病,如血管性血友病(血管性血友病)。
代FVIII抑製劑:> 0.6布魯裏潰瘍(由兩個獨立的測試證實)。
以前的曆史抑製劑和FVIII抑製劑的存在在任何時候在研究期間。
規劃(或以前的參與)參與其他Kovaltry-related研究,其他介入研究或任何研究將影響研究協議。
使用其他常規預防FVIII集中。
樣本大小
根據WAPPS團隊的指導和可用潛在的病人的數量在我們的中心,血友病患者60兒科的PK數據為本研究就足夠了。此外,由於本研究的新穎性,通過之前的研究無法估計樣本容量。
研究端點和結果的措施
主要的端點
MRI的百分比/我們的關節改善/持平於基線。
一個有效的Kovaltry popPK模型建立了兒科血友病患者在中國
第二個端點
年出血率,年關節出血率和年度目標關節出血率。
根據常規出血率計算電子記錄的患者。
聯合函數(金聯盟)。
聯合結構(x射線佩特森評分)。
獨立運動(功能評分在血友病> 7歲)。
的生活質量。
Kovaltry消費和治療劑量方案。
評估家庭疾病負擔。
治療依從性和理由不服從各年齡組的患者。
統計分析計劃
所有變量的描述性分析將執行適當的統計方法。分類變量將分析使用頻率分布表(絕對和相對頻率)。連續變量將使用樣本統計量分析(即是說,SD,最小值,中位數、四分位數和最大)。連續變量將被描述使用絕對值從每個時間點和變化表示為基準(如適用)。社會科學統計軟件包(SPSS)軟件V.13.0將用於統計處理。學生的學習任務將正態分布數據的分析。的χ2測試將進行枚舉數據。非正態分布數據將由排名分析和測試。被認為具有統計顯著性p < 0.05將。
道德和傳播
本研究已通過北京兒童醫院的倫理委員會(BCH)。知情同意將獲得所有男孩嚴重血友病和合法授權的監護人。結果將被組織成手稿和提交給同行評審期刊以及國際學術會議。原始數據將存儲在北京兒童醫院,和信息披露將隻可在合理的通過電子郵件請求到相應的作者。主要的發現將開放給所有參與者和血友病的社會。
倫理語句
引用
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者香港提出的研究,為在倫理審查和寫的手稿。RW和佐設計研究,申請資金和回顧了手稿。天氣、MZ、XL、ZX YF和CL討論計劃,開展本研究和報告,回顧了手稿。
資金目前的工作是在一定程度上支持由臨床特點的應用研究北京市科學技術委員會(代碼Z181100001718182)和拜耳健康公司(批準號20006429)。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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