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介紹膽汁泄漏是一種常見的肝切除術後並發症相關的需要介入排水、內鏡逆行cholangio分析(ERCP)或再次手術。白色的術中應用測試可能是一個有前途的戰略來減少膽汁泄漏的發生。因此,我們建議進行第一個多中心隨機對照試驗與術後膽漏率作為主要終點,沒有白色的測試。
和分析方法膽漏試驗試驗是一個研究者發起的隨機對照,平行組,雙盲,多中心,在四個瑞士中心優勢審判。共有210名患者接受肝切除的至少2段將被隨機分配處理幹預(識別開放與管理- 40毫升SMOFlipid5%膽管膽汁束)和對照組(識別肝切除的白紗表麵)。
主要的結果會比較兩組術後膽汁泄漏率的肝切除後30天內,根據定義的分類肝髒手術的國際研究小組。次要結果將手術和術後並發症,包括膽汁泄漏的嚴重性等級,內鏡逆行胰膽管造影,介入排水、發病率、重症監護室留下來,和死亡率。
道德和傳播所有參與州倫理委員會舉行的中心和Swissmedic批準了這項研究。SMOFlipid20%組成的混合油,沒有副作用造成的術中應用連續20 - 40毫升膽道與腸內吸收預計也在文獻中描述的副作用。SMOFlipid20%將稀釋處理等滲鹽溶液的濃度為5%。BiLe-Trial的結果將提交同行評議雜誌不管結果如何。因為這是一個研究者發起的審判,讚助商調查員的數據屬性,可以獲得在請求。
試驗注冊號碼Clinicaltrials.gov ID:NCT04523701。2020年8月25日注冊。
瑞士國家臨床試驗門戶(SNCTP) ID: SNCTP000004200。2021年1月20日注冊。
協議版本v3.2_14 - 12 - 2020 _clean.pdf
- 手術
- 肝髒病學
- 肝膽管的手術
- 肝膽的腫瘤
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
術後膽汁泄漏是肝髒手術的相關臨床問題。
第一個多中心優勢,雙盲隨機對照試驗。
幹預測試很簡單,容易重複的和標準化在所有四個研究中心。
主要終點:30 d術後膽瘺的發生率。二級endopoints:膽汁泄漏的嚴重性,內鏡逆行cholangio率分析,介入排水、發病率,重症監護室呆和死亡率。
切除技術和排水類型不是標準化的外科團隊之間。
介紹
膽汁滲漏是一個頻繁的肝切除術後並發症,通常有輕微到嚴重的臨床影響導致介入排水的需要,內鏡逆行cholangio分析(ERCP)甚至再次手術。許多大型係列報道的發病率從3.6%到33%不等。1 - 5在最近的一項研究中,馬丁等2018包括6859例患者,術後膽漏的速率被發現任何肝切除術後7.7%,顯著提高率主要肝切除術後與小切除術相比,12.6%和5.1% (p < 0001),分別。6
策略導致減少這種並發症是有價值的。幾個測試檢查術中肝切除術後膽汁泄漏被描述在文獻和經常使用的手術團隊。一個特定的效率,通過Nadalin首次描述等2008年,是所謂的“白色測試”。7這個過程,10 - 30毫升無菌脂肪乳劑5%通過膽囊管注入而手動阻塞膽管遠端常見。當膽道樹充滿了脂肪乳劑的解決方案,呈現白色液體的泄漏的原始表麵肝切除。檢測到泄漏是封閉的單一的詩行。使用無菌脂肪乳劑,是白色的,因為它高脂肪含量,使清晰的術中識別開放在肝切除膽管表麵。除了亞甲藍,無菌油脂的解決方案的優勢沒有汙點肝髒表麵,很容易洗掉,如果需要可以重複進行測試。在臨床實踐中,脂肪乳劑通常用於腸外營養。
Nadalin等在2008年出版的描述7白色的性能測試可以處理識別額外的74%的患者中潛在的膽汁滲漏。沒有並發症引起的脂肪乳劑的管理研究。此外,李等2009描述137年的前瞻性群組研究患者術後膽漏的主要肝切除減少從對照組的22%到5%的白色測試組(p = 0.004)。8Leelawat等發現2012年自我控製研究與30例,膽汁泄漏了8例(26.7%)的常規方法(10 - 20毫升注射等滲氯化鈉溶液在膽道)和19個病人(63.3%)的白色測試(注入10 - 20毫升無菌5%脂肪乳劑在膽道)。9發布的係統回顧和薈萃分析等2013年發現膽汁滲漏測試減少術後膽漏,不增加並發症的發生率。脂肪乳劑的最佳選擇測試的解決方案。10第二次發布的薈萃分析的左翼等2015發現使用白色測試導致顯著降低術後膽漏(或0.3 (95% CI 0.14 - 0.63), p = 0.002),導致顯著的更高的術中檢測膽汁泄漏(或0.03 (95% CI 0.02 - 0.07), p < 0.00001)。11一個獨特的個隨機對照試驗由劉出版等12比較白測試沒有測試包括主要和次要肝切除術包括共有107名患者在幹預組(53和54的控製)。這項研究的主要終點,樣本量的計算,是膽汁漏網站發現的數量處理肝切除表麵有或沒有白色的測試(2.0)預期的差異。這個終點是弱於術後膽汁泄漏率,臨床意義所在。在2018年那加人等發表了一項前瞻性隨機(不受控)研究比較白測試(50例)和常規鹽水測試(50例)檢測在肝切除術術中膽漏。13執行白色測試,10 - 20毫升的5%無菌脂肪乳劑(稀釋SMOFlipid20%)使用。所有病人的術後過程顯示,22例(44%)患者的生理鹽水測試組膽汁滲漏,但在白色的測試組,隻有四個(8%)病人泄漏。否則,兩組之間沒有顯著差異對於其他並發症,尤其是術後肝肝代謝失調的感情記錄形式的惡化的肝髒合成功能排除任何毒性作用的白色測試殘餘肝髒。
幾項研究和薈萃分析8日至13日秀白測試相比的優越性沒有膽汁泄漏試驗以及與鹽溶液進行泄漏試驗。在所有的研究中,沒有並發症來自白人的性能測試。劉等12報告說,脂肪乳劑容易辨認和無害的組織由麥克費登之前報道等14它用於術中本地化的尿漏。文獻提出了的概述表1。現有文獻的證據級別的主題是介質低(2 b級)所提供的基於證據的定義水平中心在牛津的證據。15
為我們所知,到目前為止沒有關於這個問題已經完成質量好個隨機對照試驗,我們建議進行多中心個隨機對照試驗與主要終點術後膽漏的速度,沒有術中白色的性能測試。
和分析方法
脂肪乳劑
所有現有的研究描述了使用無菌脂肪乳劑通常用於腸外營養為白色的性能測試沒有給商業名稱,除了內奇的研究等2018年13SMOFlipid20%在哪裏使用,我們決定使用相同的脂肪乳劑。
關於溶液的濃度,隻有4個研究報告這是5%,7 - 13隻剩下的研究描述無菌脂肪乳劑。根據大多數發表的研究中,我們將使用SMOFlipid20%稀釋至5%的濃度與娜迦族的研究等。13稀釋將通過處理添加到100毫升SMOFlipid20% 300毫升等滲鹽水為了獲得400毫升5%的脂肪乳劑。
設計
BiLe-Trial是一個研究者發起的隨機對照,平行組,雙盲(病人和護理人員的異常operatory團隊),多中心優勢試驗調查與油脂的白色測試解決方案的有效性(SMOFlipid 5%,費森尤斯公司Kabi)在預防術後膽漏的兩個或兩個以上的肝段切除。符合條件的患者將隨機同樣白測試應用程序或標準的術中程序來識別膽汁漏(視覺控製白紗)。
計劃開始日期和持續時間的研究
病人的招聘2021年3月開始。這項研究的持續時間是3年。如果後1年不到70名患者將由實際的四個參與中心,包括一個或多個另外大學中心將被包括在這項研究。
病人和公眾參與
膽汁滲漏是一個主要的肝切除術後並發症,有一種普遍的利益經常他在策略可以降低病人的並發症。隨著幹預僅限於一次5分鍾長的手術時間通過管理SMOF lipis,病人認為這項研究很低的負擔。由於這個原因,患者沒有參與的設計研究和沒有病人顧問。通過獲得的同意操作,闡明風險和並發症的外科手術,患者了解審判。他們告知政府稀釋SMOF脂質沒有副作用根據當前的文學。瞎了,他們不知道哪一組assisgned。研究結果將不會傳播合計他參與者。每一個研究對象的個人興趣可以聯係醫院的首席研究員是執行的操作和詢問試驗結果在正式關閉的數據庫和分析數據。
審判人口
所有成年患者選擇性切除的適應症至少兩個肝髒解剖部分因為原發性良性或惡性肝髒疾病以及來自瑞士四個區域中心的轉移性疾病(州的阿勞的醫院,盧加諾,聖加倫和紫花苜蓿)將評估資格。所有患者接受兩個或兩個以上的肝段的解剖切除,包括主要解剖肝切除術、左外側葉切除術或任何其他解剖切除最低兩段將被包括在內。在一年的四個地區醫院,所有操作將由同一手術團隊。
入選標準
參與者完成以下所有入選標準是合格的研究:
患者將接受兩個或兩個以上解剖肝段的解剖切除任何理由與並發膽囊切除術在選修課設置。
患者將接受兩個或兩個以上的解剖切除解剖肝段任何理由和已經有膽囊切除術處理囊性樹墩又是否能被識別並打開。
主題的理解角色和個人能力的臨床試驗的結果。
記錄了知情同意簽字。
排除標準
下列任何一個排除標準的存在將導致排斥的參與者:
之前的膽囊切除術如果處理不可能確定囊性樹樁(這應該是公認的術中隨機發生之前)
術中hepaticojejunostomy(至於年級膽汁滲漏,不需要幹預,這將不可能歧視如果泄漏源於bilio-digestive吻合或從肝髒表麵)。如果處理hepatico-jejunostomy是必要的,病人不會隨機。
勘探階段開始後的操作,操作不能執行計劃。如果沒有可切除的病人,他/她不會隨機。
過敏症,魚,蛋,大豆和花生蛋白質或任何活性成分或賦形劑。
年齡18歲以下、免疫抑製和懷孕。
緊急肝切除,因為創傷性肝破裂。
報名的人員,他/她的家庭成員,員工和其他相關人員。
隨機
病人將術中隨機研究護士使用一個集中的網絡工具(SecuTrial)在1:1比率白色測試和標準過程中所示圖1。Permuted-block隨機將用於提供治療分配比例相等,與塊大小將受到隨機變化(2、4和6例)。這將隱藏所有人員參與試驗。
標準協議項目:建議介入試驗圖。
隨機將由中心分層平衡不同的外科手術和一般治療政權,為了檢測可能的中心效果和防止中心的偏見。隨機的手臂就被一個電話溝通處理操作外科醫生。
外科手術
肝實質的橫斷麵將通過單極解剖庫薩的膠囊和靜脈的解剖與選擇性結紮或剪裁和門戶的影響> 3毫米直徑,或使用血管內訂書機或透熱療法(Ultracision, LigaSure Thunderbeat)在所有情況下補充由雙極凝血止血。手術技術將根據手術團隊選擇偏好和信心在這三個類別。所有切除術將術中超聲控製下進行。逆行膽囊切除術將如果表示根據外科手術。如果膽囊切除術並不是必須的,就像在一段2/3切除,這將是執行隻有在患者隨機幹預組以獲得主要通過膽囊膽管樹樁。如果膽囊切除術已經發生在前一個操作,囊性樹樁將探索如果這可以很容易地重新根據經驗將隨機操作醫生的病人,否則不是。如果病人將隨機幹預組,囊性樹墩又將重新開放。
年底切除,病人將通過一個電話然後處理隨機研究護士在醫院的外科聖加倫(KSSG)誰有權訪問SecuTrial,臨床數據管理係統用於數據收集,要麼幹預(識別開放膽管與白色測試)和對照組(識別開放膽管與肝切除的白紗表麵除了視覺控製)。手術結束時,一個排水將被放置在所有患者的肝切除表麵隨機集團無關。排水係統的類型選擇(主動或被動)根據每個診所的內部標準。額外intrabdominal固定在標準固定的皮膚排水也可以執行根據外科醫生的偏好。術後第三天,排水監測任何膽道內容在流體(測量排泄膽紅素的液體或宏觀的膽汁)。這個選擇的目的是得到均勻性在所有外科手術團隊和致盲。
幹預:“白測試組”
如果病人隨機幹預的手臂,開放膽管被無菌油脂的管理解決方案通過膽囊管逆行切除的除了視覺控製區域。
特別是,20 - 40毫升SMOFlipid囊性將被注入5%樹樁,導演的肝內管道流夾緊的遠端部分手動膽總管。如果油脂的解決方案的數量是不夠的,更將注射生理鹽水。切除區域仔細檢查是否有白色液體泄漏。如果發現泄漏,直接縫合將被執行。網站關閉泄漏後,剩餘的脂肪乳劑在切除表麵(可能屏蔽其他膽汁泄漏)會衝洗掉,白色的測試重複檢測更多的膽汁泄漏。測試將被重複如果泄漏的網站沒有明確承認和最後檢查泄漏後縫合。的白色測試,從膽道殘餘脂肪乳化洗20到50毫升的低壓注入生理鹽水,像Nadalin所描述的那樣等2008年,7為了避免任何重要的腸內吸收。
控製:“白紗集團”
控製杆,打開膽管將確定肝切除的白紗表麵除了視覺控製。如果發現泄漏,直接縫合將與白紗重複測試。
手術技術的一些變化(例如,類型的排水,排水的腹內的固定,設備用於薄壁組織的解剖)操作外科醫生允許的自由裁量權。
患者致盲
為了實現致盲存在兩個不同的研究小組在每個診所:“戴麵具”和“揭露”團隊。揭露了團隊是所有外科醫生執行操作和蒙麵團隊由數據收集器和結果評估。文檔也分別物理存儲在一個蒙麵,揭露了文件夾。由操作外科醫生和揭露文件夾存儲包含隨機信息集團,批號的SMOF脂質和氯化鈉也被記錄下來。在責任日誌存儲在調查員網站文件(蒙麵和揭露了),列出的名字的同事參與這項研究,明確團隊每個人所屬。肯定的外科醫生執行操作期間還將訪問病人每日定期輪但是他們不沒有訪問SecuTrial因此不能輸入數據。他們隻是參與執行操作。在操作報告書麵膽汁試驗的病人參與。他/她是處理相應的隨機和治療”。兩個團隊成員可以屏幕病人和獲得患者的知情同意。 The trial statistician is also not blinded, he/she will get access to the data only after closure of the study. If necessary, data of a patient can be unblinded at any time by the sponsor. The unblinding is permanent for this specific patient.
主要的結果
術後膽漏率的比較兩組在術後30天內(二進製端點,是/否)
膽漏的定義:根據肝髒手術的定義國際研究小組,16膽汁滲漏是定義為膽紅素排出液體的濃度至少三次後血清膽紅素濃度或術後第三天或放射或手術幹預的必要性源於膽道集合或膽汁性腹膜炎。膽汁泄漏的嚴重程度分類根據其對患者的臨床管理的影響。甲級膽汁滲漏導致患者的臨床管理沒有變化。乙級膽汁漏需要積極治療,但沒有relaparotomy可控的,而在C級膽汁漏relaparotomy是必需的。
二次結果
其他結果
每組膽汁泄漏率和嚴重程度根據橫斷麵肝髒表麵使用的設備。
每組膽汁泄漏率和嚴重程度的存在與否肝硬化/脂肪變性。
總操作時間(分鍾)和實質解剖時間(分鍾)。
術中失血根據設備用於實質橫斷。
幾樣技術存在肝實質,我們將執行子群分析分析膽汁泄漏率和嚴重程度根據設備使用以及根據肝硬化/纖維化的存在與否。四個參與中心,使用儀器的三個類別:透熱療法(Ultracision, LigaSure Thunderbeat),庫薩血管訂書機和根據外科醫生的偏好。解剖以及所需的時間相比,總操作時間和失血將根據設備用於實質橫斷SMOFlipid管理無關。
數據收集和病人隨訪
收集的所有數據將通過SecuTrial eCRF(電子病例報告形式)。設定的數據庫的數據管理團隊的臨床試驗單位巴塞爾瑞士。特別是,基線數據在年齡、性別、類型的切除術,膽囊切除術,術前診斷,顯示手術以及術中變量(失血,操作時間,設備用於橫斷麵肝實質,橫斷麵,類型的肝切除和技術應用的開放或腹腔鏡),組織學和術後並發症將被記錄下來。所有的病人,不管分配組(白色測試或控製)術後護理標準,相關的臨床演變。膽紅素排出液體的測量通常在術後第三天將被執行。所有嚴重不良事件(節約)記錄在SecuTrial並在24小時內報告給讚助商。發起人提交每年年度安全(ASR)向主管部門報告。
沒有補充考試或門診訪問計劃專門研究。研究時間為每個病人將30天(±7天)從隨機的日子。在30天(±7天),病人會經常出現在外科谘詢小時或每天如果仍在醫院。如果已經從醫院出院病人和外科谘詢小時計劃之外的時間30日(±7天),一個電話在康複診所或病人本身將被執行。所有的病人將遵循標準的後續根據臨床狀況和當地hepatobiliarypancreatic團隊練習。
這項研究的總持續時間設置為3年;監控將執行的團隊的巴塞爾大學醫院的臨床試驗單位,瑞士。
統計方麵
樣本大小的計算
BiLe-Trial設計優勢審判,假設與油脂的術中白色的性能測試解決方案以降低術後膽漏的速率與白紗的使用應用於切除肝髒表麵。
通過模擬樣本容量確定的主要分析。模擬是基於假設的術中使用白色測試SMOFlipid 5%將導致減少術後膽汁泄漏率從21%的對照組(Nadalin等我們的回顧數據)幹預組的7%。發現這種差異的統計力量使用皮爾遜的χ80%2與連續性校正測試()在一個雙邊0.05顯著性水平所需的105名患者的樣本大小是每組,這意味著210名患者應該被包括在這項研究。沒有臨時分析計劃。膽汁漏率的假設來自文獻證據結合在醫院參與研究的經曆和目前使用的治療研究。阿勞的市區的醫院目前使用的控製治療,看到一個接受肝切除的患者膽汁漏率為19%的兩個或三個部分在過去幾年。患者發生重大的前瞻性隊列研究(即至少三段)肝切除發現膽汁泄漏率22.9%的對照組。8相同的隊列研究發現5.3%的膽漏的治療組和另一個觀察研究發現一個類似的膽汁泄漏率的5.1%肝切除的手術患者中油脂的解決方案。7相比之下,聖加侖州醫院經常使用油脂的解決方案除了標準方法和估計其膽汁泄漏率為10%。因此,對於這兩個學習小組,我們假設一個膽汁泄漏率之間在於這些觀察到的。
統計分析
主要分析調查是否膽汁泄漏率(30天內)SMOFlipid患者中5%的檢測開放膽管不同於對照組,使用皮爾遜的χ2測試(與連續性校正)在顯著性水平α= 0.05。
第二端點將使用邏輯回歸模型分析了二進製的和合適的全麵回歸模型的剩餘的端點。因為可能會有一些參與中心之間的異質性,我們將估計回歸模型兩次:一次忽略center-specific異質性,一旦添加一個中間變量的隨機效應模型。的二次分析主要終點將使用一個邏輯回歸模型center-specific隨機效應。所有二次分析的結果將被報告為估計效應及其95%置信區間。沒有修正多重性。
全分析集(FAS)將包括所有的研究參與者隨機。每個協議集(PPS)將包括所有病人在FAS來說,治療和隨訪研究按計劃完成協議。所有統計分析將對FAS執行根據意向處理原則。此外,主要分析和選擇二次分析會重複使用PPS評估結果的魯棒性。
缺失的主要和次要端點將估算FAS分析。如果不到5%的主要終點數據丟失,一些失蹤的情況下將估算兩次:一次在最好的情況下(無滲漏),一旦最壞的情況下(泄漏)。如果超過5%的數據丟失,多個歸責計劃將被考慮。此外,完整的情況下,將評價結果的敏感性進行分析對未被注意的數據不同的假設。
道德和傳播
道德和安全注意事項
本研究將遵守協議,當前版本的赫爾辛基宣言,18ICH-GCP(國際會議統一技術要求注冊藥品對人類使用-良好的臨床實踐指南19日20以及所有國家法律和監管要求。之後,Swissethics approvation單一市區的倫理委員會(倫理委員會nord瑞士西部和中部(EKNZ)倫理委員會東方瑞士提契諾(公司EKOS)和倫理委員會(TI)批準了研究(求解ID 2020 - 02081)。我們的研究是在藥品臨床試驗列為B類風險,額外的認可,Swissmedic (ID 2020 dr3177)。Swissmedic認可,瑞士治療產品是必要的因為SMOFlipid將管理的方式(膽道係統)以外的一個批準的存在(靜脈)以及一個新的指示(預防膽汁滲漏而不是腸外營養)。臨床前研究動物沒有了其他不良事件比描述的靜脈注射過量油脂的解決方案。關於當地的寬容,這是研究兔子稍稍迅速可逆在動脈內的炎症,extravenous和皮下管理。溫和快速可逆的炎症是描述一些動物肌內管理。SMOFlipid由油的混合物(圖2),一旦術中應用所引起的副作用- 40毫升的膽道係統連續腸內吸收是出乎意料的時候。腹腔內的傳播物質預計不會吸入係統在操作使用。如引入所述,一些研究顯示沒有副作用產生的政府通過膽道樹無菌脂肪乳劑。此外,為了管理盡可能低的劑量,如所描述的大部分作者使用白色測試,SMOFlipid20%將被稀釋的溶液濃度的5%通過添加氯化鈉300毫升到100毫升SMOFlipid20%。
組成SMOFlipid 20%根據信息表(https://www.fresenius-kabi.com/en-ca/products/lipid-emulsions)。
eCRF SAE將收集和報告的首席研究員讚助商。發起人負責ASR的編譯。SAE導致死亡將在24小時內從讚助商溝通倫理委員會。
傳播策略
BiLe-Trial的結果將提交同行評議雜誌不管結果如何。作者將基於國際準則。
倫理語句
引用
腳注
貢獻者通用、交流,並可提供大量的概念和設計研究。AW寫執行的統計分析計劃和樣本大小的計算。啊,,JM, BMS PM-J和MH修訂後的所有文件當局,並不斷在規劃研究一個顧問的角色。所有作者給的最終批準出版的版本。
資金這項研究將研究委員會支持的州醫院的阿勞(KSA)和戈特弗裏德和茱莉亞Bangerter-Rhyner-Stiftung。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。