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介紹症狀治療骨關節炎(OA)隻提供中小型的功效在隨機安慰劑對照試驗(相關的)。因此治療指南強調了需要識別預測治療反應通過子群和多元回歸分析。個人參與者數據(IPD)薈萃分析建議作為一個有效的方法。據我們所知,這並沒有進行了口服非甾體抗炎藥(非甾體抗炎藥),包括撲熱息痛、OA。IPD薈萃分析,我們的目標是識別相關的與特定的機械特性與OA疼痛,如關節炎症。我們假設非甾體抗炎藥可能工作更好的參與者與關節炎症,而撲熱息痛不得。
和分析方法將進行一個全麵的文獻檢索的數據庫的Web上科學、Medline、Embase, CINAHL艾湄灣和Cochrane圖書館從1998年1月1日到2020年12月1日。與口服非甾體類抗炎藥或撲熱息痛包括相關的所有相關的安慰劑對照試驗在OA患者評估疼痛相關外圍風險因素(例如,臨床發現膝蓋積液,滑膜肥厚或積液成像,早上膝蓋僵硬,升高血清c反應蛋白(CRP)水平)和/或中樞疼痛的危險因素(例如,痛苦,抑鬱、焦慮、睡眠障礙)將檢索。結果將疼痛從基線的變化。改變功能和病人也將作為結果的全球評估是否可用。所有合格的試驗的調查人員將對IPD聯係。多層次回歸模型將被用來識別特定(active-placebo)預測和整體治療效果(從基線活動組)。
道德和傳播沒有可識別的數據將被納入本研究,不需要正式的倫理批準任何新的數據收集處理。這個假說驅動的IPD薈萃分析的結果將通過會議報告和出版傳播的同行評議期刊。
普洛斯彼羅注冊號CRD42020165098。
- 風濕病學
- 疼痛管理
- 流行病學
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
某些子組的膝骨關節炎(OA)患者可能受益更多比撲熱息痛口服非甾體抗炎藥。單個臨床試驗不供電的解決這個問題。
個人參與者數據(IPD)薈萃分析允許更大的統計識別participant-level預測治療反應。它允許利用現有數據集的聚合從已存在的隨機對照試驗(相關的),而不是實現一個新的大型和昂貴的試驗。
的框架內進行的這項研究將OA試驗銀行,國際組織,旨在促進研究預測OA的反應不同的治療方法。
最相關的收集數據隻有數量有限的個體特征。因此,IPD分析僅限於包括中可用的預測研究。
介紹
骨關節炎(OA)是最常見的關節炎和全球殘疾的主要原因。1 - 3OA患者經常體驗慢性疼痛和關節功能受損,以及隨後降低生活質量。4不幸的是,很少有有效和安全的治療可以減少辦公自動化的發展,1 - 5目前,OA的臨床管理的主要焦點是緩解關節症狀。6
口服非甾體抗炎藥(非甾體抗炎藥)是最常用的OA係統止痛劑,7 8推薦的,目前,這些都是美國矯形外科醫師學會和美國風濕病學院(ACR)的指導方針的一線藥物治療OA管理疼痛。9日10然而,口服非甾體類抗炎藥的功效不同在不同的研究中,可能由於不同的選擇口服非甾體類抗炎藥和個別病人反應的差異。11 - 13實驗研究表明口服非甾體類抗炎藥療效高於撲熱息痛在控製OA滑膜巨噬細胞浸潤和促炎的表情,14因此可以推測,比撲熱息痛口服非甾體抗炎藥可能更有效患者炎症的跡象。事實上,最近的一項研究發現,血清lysophosphatidylcholines磷脂酰膽堿的比例更高,這表明一個升高的炎症過程,可以預測一個更好的臨床反應在有症狀的膝關節OA患者萘普生。15相比之下,中央痛敏化作用的存在可能會預測一個貧窮的響應在OA患者口服非甾體抗炎藥。據報道,促進時間總和之前痛苦的治療是一個獨立的預測差疼痛減輕後口服非甾體抗炎藥,16,降低患者的疼痛調製顯示更少的減少疼痛,局部非甾體抗炎藥治療。17
撲熱息痛是另一個廣泛使用的口服鎮痛OA,股票與非甾體抗炎藥的抑製作用在外圍prostaglandin-synthesising cyclo-oxygenase-2酶。18撲熱息痛被推薦為一線藥物治療,大多數OA的指導方針,19包括國家健康研究所和卓越護理對風濕病和歐洲聯盟,主要基於其感知的安全。20 21然而,最近的一項薈萃分析網絡報道,撲熱息痛是OA患者臨床無效。11與非甾體抗炎藥,撲熱息痛據報道也不是很有效OA患者中樞敏化作用。16此外,作為一個簡單的鎮痛,撲熱息痛沒有明顯的抗炎效應,這可能是其鎮痛效果的原因是OA顯著低於非甾體抗炎藥。22包括撲熱息痛在這個項目將允許我們檢查口服非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚之間的相對鎮痛效果,確認是否與關節炎症的區別。
針對口服非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚治療效果的變化在不同的人群,11 13第23 - 25這是猜測,口服非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚可能有更高的功效時,針對某些患者亞組。一些指導方針強調的必要性來識別預測治療反應以裁縫根據個別病人characteristics-individualised醫學治療。26日27日然而,確定臨床預測治療反應需要一個更大的樣本量,往往不是可以實現在一個審判。使用個人參與者的薈萃分析數據(IPD)從多個試驗可能克服個體試驗所固有的權力問題,因此被認為是一個合適的替代方法。28采用這種方法,早期研究證明增加短期膝OA患者關節內注射糖皮質激素的療效與更嚴重的疼痛。29日同樣,該協議旨在從隨機對照試驗(相關的)檢索IPD口服非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚在OA患者為了確定反應的反應和預測在OA這兩個最常用的止痛藥。提出,患者炎症跡象(如臨床發現膝蓋積液,滑膜肥厚或積液成像,早上膝蓋僵硬,升高血清c反應蛋白(CRP)水平)可能反應更好口服非甾體類抗炎藥,和那些中樞疼痛的風險因素(如疼痛,抑鬱,焦慮,睡眠障礙)可能對口服非甾體類抗炎藥或撲熱息痛低於那些沒有這些因素。
和分析方法
IPD的薈萃分析將從現有的相關檢查的有效性和預測反應口服非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚與OA個體參與者。的總結已經認可了這個協議OA審判指導委員會的銀行。我們跟著首選的係統回顧和報告項目Meta-Analyses-IPD IPD薈萃分析協議(PRISMA-IPD)清單。30.
選擇的研究
所有試驗,完成合格標準將被包括在這個IPD薈萃分析。
入選標準
研究設計
評估疼痛反應相關,是否發表或未發表的,外圍風險因素(例如,臨床發現膝蓋積液,滑膜肥厚或積液成像,早上膝蓋僵硬,升高血清CRP水平)和/或中樞疼痛的危險因素(例如,痛苦,抑鬱、焦慮、睡眠障礙)在基線,和口服非甾體類抗炎藥的療效或撲熱息痛與OA參與者將包括在分析中。盲法研究和開放的研究都將被視為包含。
參與者
在這個協議,OA的定義研究和基礎之間可能會有所不同,例如,在ACR認可的標準,31日32或者在OA的典型臨床和/或影像學特征,如慢性usage-related關節疼痛和/或射線關節空間縮小+骨贅。研究使用這些標準將被考慮。參與者患有慢性關節痛,不是由風濕性關節炎或其他形式的關節炎引起也將包括在內。
幹預措施
口服非甾體類抗炎藥或撲熱息痛,包括所有的口服劑型和劑量,將檢查。
比較器
常規治療,對照組包括安慰劑沒有治療或者等待列表控件。相關的直接比較口服非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚也將包括在內。
結果
必須包括所有的包括試驗評估疼痛。指OMERACT-OARSI行動的建議,33該薈萃分析協議還包括功能障礙和病人的全球評估,如果可用。隨訪持續時間設置為1周最低,和主要的結果將在6周測量或任何其他時間點最近的6周,6周是最常報道的時間點為口服非甾體抗炎藥。其他時間點也會適當地記錄進行進一步的分析。
排除標準
參與者患有背部疼痛和/或其他關節炎疼痛(如類風濕性關節炎疼痛)將被排除在外。我們還將排除研究評估動物口服非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚的影響,評論、社論、會議摘要沒有其他來源的數據可用,non-randomised試驗。沒有地理和語言限製將被應用。
文獻檢索
將進行一個全麵的文獻檢索的數據庫的Web上科學(核心集合,1900年起),Embase(奧維德接口,1974年起),Medline(奧維德接口,1946年起),CINAHL(專文接口,所有時間),艾湄灣(奧維德接口,1985年起)和Cochrane圖書館(威利界麵,當前問題)來檢索相關的所有相關的口服非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚與OA出版《盜夢空間》的每個數據庫2020年12月1日。可以在特定的搜索策略在線補充附錄1。此外,口服非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚的藥品供應商,確定從英國國家規定,電子藥物綱要和Clinicaltrials.gov將聯係或谘詢來確定未適當的試驗數據。包括試驗的引用也會手動搜索探索任何相關試驗未發現上述數據庫,並將聯係作者和作者合作請求任何額外的信息符合條件的研究。在clinicalstudydatarequest.com上任何可用的數據也會瀏覽。
引用的副本將被刪除前的評估研究的可行性。兩個調查人員將負責篩選標題、摘要和全文檢索的初步研究,以確定研究滿足入選標準。隨後,兩個調查員將獨立審查的列表包含和排除研究和評估所有完整的文本。兩個之間的任何糾紛調查人員對研究包含將通過討論解決,和第三個偵探將如果不能達成共識。合格的研究識別過程所示圖1。
流程圖的搜索和研究選擇。IPD,個別參與者的數據。
數據收集
所有合格試驗的鉛或相應的調查人員將聯係這個項目,如果沒有一個調查人員可以達到,一封電子郵件將被發送到所有的合作者。如果沒有回複任何作者、研究機構的審判將會聯係。數據共享協議將簽署OA審判之間的銀行和貢獻者的數據。IPD將獲得並轉換為Microsoft Access存儲和管理下的通用數據保護監管(GDPR)和OA審判銀行之間的協議和個人實驗。
數據提取
的類型的數據中提取符合條件的試驗包括參與者人口學、OA特點,有關中央和/或邊緣特征,研究設計和描述,幹預措施細節和結果。提取的數據將被收集的主要由另一個調查員獨立調查員和驗證。
類型的數據是由作者最初的研究中,如果任何,包括參與者的特征,如年齡、性別和體重指數(BMI),隻要可用,其他特征如OA, OA的影像學變化,持續時間抱怨,痛苦和疼痛相關的危險因素(例如,臨床發現膝蓋積液,滑膜肥厚或積液成像,早上膝蓋僵硬,升高血清CRP水平外圍風險因素;痛苦,抑鬱,焦慮,睡眠障礙中樞疼痛的風險因素)。額外的信息,包括學習水平特征(如社區或醫院),分配隱藏,樣本大小,致盲,幹預類型、控製類型、劑量和劑型和後續的持續時間也將根據需要從發表論文和調查人員收集的。此外,結果測量疼痛、功能和參與者的全球評估基線和所有後續評估將被要求。很常見的,作者希望將整個數據庫發送給我們節省他們的時間。應該是這樣,我們將要求符合GDPR鑒定數據集。
所有參與者隨機將彙集到數據庫意向處理(ITT)分析。按方案將進行隻有在ITT分析是不可能的。多個參數將用於轉嫁缺失的數據(更多細節請參見統計分析)。
病人和公眾參與
沒有病人或公共參與這個IPD薈萃分析的研究設計。
質量評價
質量的研究將采用修改偏見的風險評估工具,建議由Cochrane協作34(表1和在線補充附錄2)。這種風險的偏見工具包含了九個問題來評估每一個預先確定的領域。與原來的Cochrane工具相比,本研究將分數問題的修改版本是的,沒有或不清楚。針對質量評價的事實可能不同的語言研究中,修改應用於本研究的目標是最小化兩分的可變性質量評級。
前五個問題修改偏差工具目標選擇偏差的風險,性能偏差和檢測偏差和每個問題將根據設定的標準Cochrane得分。34第六個問題目標消耗偏見,類似於佩德羅和van製作方表示,質量尺度,35可接受的輟學率的閾值將被設置為評估偏差的風險與審查作者的討論(15%)。36第七個問題目標選擇性將評估報告和比較結果中給出的結果與指定的方法。最後兩個問題的意思是為了解決“其他偏見”,包括使用ITT分析和治療和控製基線之間的相似性。盡管這兩種偏見並不指定在Cochrane偏見的風險,34他們已經包含在其他個隨機對照試驗的質量尺度。35
除了每個研究的質量,IPD的摩擦的偏見也將評估基於一組指標包括合格的數量每治療試驗,試驗和IPD收購的數量每試驗獲得的數據的比例。
測量IPD的代表性分析,所有符合條件的試驗參與者特征將與包括在內。此外,將進行敏感性分析比較總結包括研究和發表的所有研究之間的影響。
數據分析
數據庫將被清洗和合並研究ID, ID,參與者參與者特征、幹預措施,預測,協變量和結果,等等,都在女士訪問相同的格式。均值和SD將選擇表達連續數據的正態分布,而中值和差會選擇來表達其他分布的連續數據。頻率和比例將被用來表達分類數據。95%可信區間將申請統計分析,p < 0.05將被視為具有統計學意義。多個歸責方法將被應用到治療任何缺失的數據在每一個試驗數據池之前,和所有丟失的數據將被視為隨機缺失。37的異質性包括試驗將被測量我2。占據SE V.14(美國德克薩斯州StataCorp,大學城)將應用所有數據的統計軟件分析。
在這個協議,主要結果是痛苦在6周的治療時間,或任何其他時間最近的6周。這是因為大多數試驗的非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚使用這個時間點來報告他們的結果。13 38 39二級結果包括疼痛在其他後續持續時間曲線下的麵積疼痛分數在不同的時間點,以及功能和全球評估措施。
IPD薈萃分析將執行與學習水平和IPD-level變量檢查治療效果和其潛在的預測因子。我們將承擔單程多級建模作為我們的主要分析,因為它是更有效率。40此外,我們將進行兩階段模型的敏感性分析。所示的兩個模型的比較表2。
單程造型
在單程造型,所有患者的立場試驗的數據將在單個步驟分析來確定治療效果考慮學習水平和個體層麵的協變量的回歸模型。具體的治療效果(即治療與安慰劑的效果)和整體治療效果(即改變從基線中觀察到治療組)將估計。41兩個多級回歸模型建立了特定治療效果,另一個用於總體治療效果。所有模型都將聚集在審判級別使用一個隨機試驗攔截。
在第一個模型中,參與者從口服非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚幹預組將被包括在內。減少疼痛或其他結果改進將被視為因變量。模型將包含一個固定治療(積極或安慰劑),一個固定的預測,一個隨機within-study treatment-by-predictor交互項和隨機各研究treatment-by-predictor交互項。模型將調整基線疼痛,年齡和性別(每個審判獨立的條款)。所有的變量必須集中研究的意思。
在第二個模型中,然而,隻有治療組的參與者將被包括在內。它是基於這樣一個假設:任何治療效果包括特異性和非特異性背景效果(即安慰劑效應)。41減少疼痛或其他改善結果將被視為因變量,而潛在的預測和其他協變量將被視為獨立的變量。所有的變量必須集中研究的意思。沒有治療變量在模型中,因此,不需要交互項治療的預測。每個預測(例如,臨床發現膝蓋積液,滑膜肥厚或積液成像,早上膝蓋僵硬,升高血清CRP水平外圍風險因素;抑鬱,焦慮,睡眠障礙是中樞疼痛風險因素)將自己檢查。和那些顯著(p < 0.05)將進一步檢查,通過調整年齡和性別,以確定對總體治療效果的影響。這遵循臨床實踐,參與者並沒有給出一個活性成分的藥物或安慰劑,但整個治療,包括活性成分和安慰劑/治療環境。42
兩階段模型
在兩級模型,將建立一個回歸模型為每個審判。為一個特定的治療效果(治療與安慰劑相比)的影響,預測將由處理變量之間的交互項(是的=活躍和不=安慰劑)和潛在的預測。交互項的偏回歸係數估計為每個審判。他們將集中生成一個整體偏回歸係數的估計。總體治療效果的預測模型(即改進的基線),然而,將建立在治療手臂。偏回歸係數的預測將估計為每個審判。他們將彙集產生總體估計。基於反變量的隨機效應整合技術將被應用到池偏回歸係數。異質性檢驗將被應用。
探索性分析
將探討以下三個分析:
IPD網絡薈萃分析的非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚之間的相對影響。網絡將發展到包括非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚以及之間的直接比較間接的比較這兩個通過一個共同的比較器(例如,安慰劑或不治療手臂)。將開發多層次回歸模型研究的相對效應和其相互作用潛力預測等炎症。
安慰劑效應的IPD網絡薈萃分析(placebo-no治療組):網絡將發展包括安慰劑之間的直接比較,沒有治療,以及間接的比較這兩個武器通過一個共同的比較器(如非甾體類抗炎藥或撲熱息痛)。開發的一種多層次回歸模型將檢查安慰劑效應及其與女性性等潛在因素的交互。
頻率論者和貝葉斯統計將用於這兩個IPD網絡薈萃分析。
預測以來應對治療膝蓋之間可能有所不同,臀部和OA,子群分析將OA的不同站點,如果足夠的數據是可用的。
道德和傳播
沒有可識別的數據將被納入本研究,沒有正式的倫理批準要求沒有新的數據收集將被處理。數據交付簽署的協議將提供和貢獻者的原始試驗數據。這個假說驅動的IPD薈萃分析的結果將通過會議報告和出版傳播的同行評議期刊。
病人和公眾參與
不適當的或可能的患者或公眾參與設計,或行為,或報告或傳播我們的研究計劃。
倫理語句
引用
腳注
推特@MonicaPersson19
貢獻者YX CZ, GL和WZ的構想和設計研究。YX和CZ發達的搜索策略和起草了第一個版本的手稿。YX CZ,醫學博士MSMP JW, MvM、GL和WZ所有參與關鍵的修訂手稿的重要知識內容。所有作者閱讀和批準最終的手稿。研究提案被同行評審和批準的OA審判指導委員會。
資金這項工作得到了國家自然科學基金(81601941,81601941,81702207,81702206);吳Jieping醫學基金會(320.6750.2020-03-11);湖南省的主要研究和開發項目(2018 sk2070 2018 sk2073);中南大學的博士後科學基金(182130);長沙市湘雅醫院的青年科學家基金項目,中南大學(2016 q03 2016 q06);長沙市湘雅中南大學臨床大數據係統建設項目(45);長沙市湘雅醫院的臨床科學研究基金會,中南大學(2015 l03)和湖南省自然科學基金(2017 jj3491 2017 jj3492)。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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