條文本
PDF
摘要
目標目的探討係統性紅斑狼瘡(SLE)患者的幹眼病(DED)情況。
方法我們對PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館數據庫從受孕到2020年4月30日的文獻進行了係統搜索，以尋找與幹眼症、繼發性Sjögren’s綜合征(sSS)和SLE相關的研究。納入確診SLE患者超過15例的原創全文文章。采用驗證過的關鍵評價工具評估偏倚風險，該工具基於混雜因素、選擇偏倚、測量相關偏倚和數據分析相關偏倚對研究質量進行評估。提取和彙總數據，采用隨機效應模型和固定效應模型評估DED的總體患病率。
結果共納入29項研究，18 273名參與者。彙總數據顯示，SLE患者中DED的總體患病率為16% (95% CI 10% ~ 21%， p<0.001)。在SLE患者中，分別有26% (95% CI 20% ~ 32%， p<0.001)和24% (95% CI 14% ~ 34%， p<0.001)出現幹眼症狀和席默氏試驗異常。12% (95% CI 9% ~ 15%， p<0.001)的患者也符合sSS的標準。與健康對照組相比，SLE患者DED的OR值為4.26 (95% CI為3.47 ~ 5.05,p<0.001)。meta回歸分析顯示樣本量(p=0.004)和研究地點(p=0.022)可能是異質性的來源。
結論DED和sSS在SLE患者中都很常見。
- 角膜及外部疾病
- 風濕病學
- 臨床生理學
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為在線補充信息上傳。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本研究的主要優勢在於，這是第一個針對係統性紅斑狼瘡(SLE)患者中幹眼病(DED)和繼發性Sjögren綜合征(sSS)高患病率的meta分析，通過亞組分析來證明疾病活動性和疾病持續時間的影響。
本研究綜合總結了有關DED、sSS和SLE相關性的文獻。研究結果提示需要在眼科診所對SLE患者進行更密切的隨訪。
個體研究報告的患病率的高度異質性，可能和部分原因是由於DED的不同診斷方法和參與者的種族，可能會影響結果的整體可靠性。
由於沒有提供大多數個體研究的種族和招募時間等重要因素，我們沒有基於這些方麵進行亞群分析。
簡介
係統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，可累及多種器官和組織，包括皮膚、腎髒、心髒、血液、神經係統等。1據報道，SLE患者的眼部表現多種多樣，從前麵的眼瞼到後麵的視神經，幾乎每一個眼部結構都可能受累。2幹眼病(DED)被認為是SLE患者最常見的眼部表現之一，部分患者也符合繼發性Sjögren 's綜合征(sSS)的標準，這也是一種自身免疫性疾病，可導致繼發性SLE的淚涎腺自我攻擊。3.在之前的研究中，有報道稱SLE患者中DED的患病率範圍很廣，從0%到32%不等。4-31這可能是由於不同研究中參與者的年齡、地點、性別和種族不同，以及SLE患者的疾病持續時間、嚴重程度、活動性和治療方法不同所致。盡管已經發表了大量關於SLE和DED之間關係的研究，但目前還沒有薈萃分析來總結SLE患者中DED的患病率。此外，SLE的病程、年齡組或疾病活動性是否會影響DED的患病率，目前還存在爭議。11 15 20 29因此，我們對文獻進行了係統檢索和meta分析，以評估SLE患者中DED的患病率，並調查可能與SLE患者中DED風險相關的可能因素。
方法
研究選擇
納入本薈萃分析的研究應滿足以下標準:(1)研究應是一篇原創文章。應排除評論、評論、會議摘要、書籍和薈萃分析;(2)該研究應以全文出版物進行報道;(3) SLE的診斷應基於既定標準，包括1971年、1982年或1997年美國風濕病學會的分類標準或2012年係統性紅斑狼瘡國際合作診所的分類標準。33-36從本研究中提取相關數據，評估SLE患者中幹眼的患病率或幹眼與SLE的相關性;(4)研究報告應用英文撰寫;(5)報告的SLE患者應超過15例。如果:(1)報告的SLE患者少於15例;(2)報告的隊列與其他符合條件的研究重疊(3)選擇SLE患者進行特定治療研究。這個選擇過程是由兩個評審人員(YX和LW)獨立完成的。如果有分歧，將進行討論以達成協商一致意見。
數據提取
從納入的研究中提取以下數據:第一作者、發表年份、國家、SLE患者數量、平均年齡、性別比例、病程、疾病活動度(通過SLE疾病活動度指數(SLEDAI)評分進行評估)、37有幹眼症狀、幹眼檢查異常和DED的患者人數。對於每項研究，兩名審稿人(YX和LW)獨立完成數據提取過程。
sSS患者的診斷依據是2002年美歐共識小組提出的標準，該標準的基礎是同時出現眼部症狀(眼睛幹燥、異物感或砂礫感)或口腔症狀(口腔幹燥、頻繁吞咽唾液、頻繁喝水以幫助吞咽)，加上至少兩項以下檢查的陽性結果:客觀征象為眼幹，客觀征象為口幹，活檢見小唾液腺炎症細胞浸潤。38
對DED患者的定義:(1)幹眼症狀定義為患者出現下列症狀之一:幹澀、異物感、灼燒感或抓癢感;(2)撕裂功能異常定義為:Schirmer’s試驗≤5mm、撕裂破裂時間≤10 s或其他相關撕裂試驗中出現的異常;(3)眼表損傷定義為任何染料生命染色陽性:角膜熒光素染色評分≥1，玫瑰孟加拉染色評分≥3。39根據1995年日本幹眼病學會(JDES)提出的診斷標準，DED(包括可能的和確定的)定義為在幹眼症狀中存在至少兩種異常表現、淚液功能異常和眼表損傷。40在沒有詳細描述DED的診斷測試的研究中，如果文章中有明確的聲明，即DED是由眼科醫生臨床和正式診斷的，我們仍然認為診斷是適當的，並將數據納入meta分析。
研究質量評估
我們使用了Munn開發的偏差風險工具等獲取納入研究的質量。41該工具評估可能影響研究質量的偏倚風險和方法實踐。每篇文章由10個問題進行評判，包括混雜因素、選擇偏倚、與測量相關的偏倚和與數據分析相關的偏倚。對於每一個問題，回答“是”將被評為1分。總分在0到3分之間被認為是高風險，4到6分被認為是中度風險，7到10分被認為是低風險。YX和LW分別進行了評估。分歧將通過討論加以解決。
統計分析
所有統計分析采用Stata (V.15.0)軟件完成。p<0.05被認為有統計學意義。我們計算了所有納入研究的患病率估計值和95% ci。采用Cochran’s Q檢驗評估統計異質性。當p<0.05時，認為存在異質性。我2同時還使用統計學來衡量異質性的程度。我2大於50%被定義為存在實質性的異質性。固定效應和隨機效應模型的選擇將取決於異質性的水平。基於患者數量、方法學質量、疾病持續時間、年齡組和疾病活動性，采用亞組分析來解釋確定的異質性。此外，還采用基於限製性似然最大值的單因素元回歸分析來探討異質性的起源。通過敏感性分析檢驗結果的穩健性，進一步解釋異質性的來源。meta分析中的每項研究都被依次忽略，以調查單個研究對彙總估計的影響。采用Bgee-Mazumdar 's和Egger 's檢驗評估發表偏倚。根據Reshef描述的方法，在Python軟件上計算最大信息係數(maximum information coefficient, MIC)，分析發表年份與DED患病率的關係等．42MIC >0.20被認為是一種顯著的強相關性。
使用各研究的流行率估計作為效果估計，並計算各研究相應的95% CI。考慮到大部分納入的研究樣本量小，幹眼症患病率低(<30%)，我們使用Freeman-Tukey雙反正弦變換得到95%的新轉化ci。
患者和公眾的參與
本文基於之前進行的研究，未涉及患者。
結果
搜索結果和研究特征
在本薈萃分析中，我們通過搜索電子數據庫確定了972篇文章，通過搜索選定文章的參考文獻列表(圖1)．在刪除重複和與我們的主題無關的文章後，我們確定了65篇研究進行全文審查。看完全文，29項研究4-31 43納入本薈萃分析(圖1)，它們都提供了有關紅斑狼瘡患者中DED患病率的橫斷麵數據。在這些納入的研究中，23項研究的偏倚風險較低，其餘6項研究的偏倚風險中等。偏倚的主要來源是樣本量小、缺乏混雜調整和缺乏診斷DED的客觀標準。29項研究的詳細特征在表1而且在線補充表1．
幹眼和係統性紅斑狼瘡:患病率和相關性
共有18項納入研究4-11 14 16 18 19 23 25 27-30結果顯示，0%-32%的SLE患者存在DED。合並數據的森林圖分析顯示，SLE患者中DED的總體患病率為16% (95% Cl 10% ~ 21%， p<0.001)，具有高度異質性(p<0.001, I2=94.0%)在隨機效應模型(圖2)．在考慮症狀時(在線補充圖1)或異常幹眼檢查(在線補充圖2)，分別在26% (95% CI 20% ~ 32%， p<0.001)和24% (95% CI 14% ~ 34%， p<0.001)的SLE患者中發現幹眼症狀或異常Schirmer 's試驗的總體患病率，且兩者均高於SLE中DED的患病率。
SLE患者中DED的患病率。DED，幹眼病;係統性紅斑狼瘡。
兩項研究30 43提供了數據，使我們能夠計算SLE患者DED的OR。合並OR為4.26 (95% CI 3.47 ~ 5.05;p < 0.001;我2P = 0,異質性=0.567)，證明了DED和SLE之間的顯著相關性(在線補充圖3)．
sSS在SLE患者中的患病率
一共五項研究3 8 9 17 22提供了有關SLE患者sSS患病率的信息，並納入meta分析(圖3)．固定效應模型顯示，sSS在SLE患者中的總體患病率為12% (95% CI 9% ~ 15%， p<0.001)。在這五項研究中發現了低水平的異質性(I2= 0.0, P異質性= 0.493)。
sSS在SLE患者中的患病率。係統性紅斑狼瘡;瑞士,幹燥綜合征。
亞組分析和回歸分析
由於整體異質性較高，采用亞組分析探討異質性來源。研究結果見表2．結果表明，我們未能通過患者數量(<50 vs 50 - 100 vs >100)、疾病活動性(低疾病活動性)的差異來解釋高水平的異質性vs疾病活動性高)、疾病持續時間(<5年vs 5 - 10年vs >10年)或研究質量(偏倚風險低vs偏倚風險中等)。
我們還進行了元回歸分析，以進一步探討異質性的起源。結果(在線補充表2)表明平均年齡、疾病持續時間、疾病活動和發表年份不是異質性的主要來源。然而，樣本量(p=0.004)和研究地點(p=0.022)可能是異質性的來源。基於研究地點的元回歸分析顯示，異質性的部分來源來自於Catoggio的多國研究等20.(p = 0.007,在線補充表2)．發表年份與DED患病率相關的MIC為0.121，提示無顯著的強線性或非線性關聯。氣泡圖在在線補充圖4．
敏感性分析
為了分析我們的meta分析結果是否穩定且不受單一研究的顯著影響，我們進行了敏感性分析。通過每次刪除一項研究來進行敏感性分析，當排除任何一項研究時，結果仍然顯著，從而表明該meta分析的結果是穩定的(在線補充表3而且在線補充圖5)．排除了Catoggio進行的兩項研究等，20.和許等，30.異質性大大降低(p＝0.000,我2= 65.1%,在線補充圖6)．因此，這兩項研究被認為具有一定的異質性。排除這兩項研究後，其餘研究的聯合患病率為15% (95% CI 11%至19%，p<0.001)。
發表偏倚
對發表偏倚進行Begg檢驗和Egger檢驗。Begg 's檢驗(z=1.36, Pr>|z|=0.173)和Egger 's檢驗(t=−1.67,p=0.115)均未發現發表偏倚的證據。
討論
我們的meta分析包括從數據庫概念到2020年發表的29項研究，共18 273名SLE患者。我們證明，26% (95% CI 20% - 32%)和24% (95% CI 10% - 20%)的SLE患者分別有幹眼症狀或異常的席默氏試驗。隨機效應模型中被診斷為SLE的患者中有16% (95% CI 10% - 21%)存在DED, 12% (95% CI 9% - 15%)的SLE患者也符合sSS的標準。此外，SLE患者發生DED的總OR為4.26 (95% CI 3.47 ~ 5.05)，表明SLE患者發生DED的可能性是健康對照組的4倍。亞組分析顯示，SLE患者不同年齡、病程、疾病活動度(SLEDAI評分)亞組間DED患病率無顯著差異。我們的薈萃分析顯示，DED和SLE有很強的相關性，並顯示DED和sSS在SLE患者中非常常見。以往對普通人群的流行病學研究表明，DED在美國女性人群中的患病率估計為4.5%-7.8%。44-46由於大多數SLE患者為女性，我們薈萃分析中的數據表明，SLE患者中DED的患病率增加。據我們所知，這是第一個針對SLE患者幹眼症問題的薈萃分析。研究結果提示，SLE患者需要定期進行眼科轉診和隨訪，臨床醫生需要特別注意有幹眼症狀的患者的sSS診斷。
證據的質量和局限性
這項薈萃分析包括在世界不同地區發表的跨越50年的研究。主要的局限性在於研究設計和方法的高度異質性。研究設計中可能的異質性來源包括:(1)對DED的診斷方法沒有共識;(2) SLE患者的不同亞組及嚴重程度;(3)種族差異可能影響DED的患病率;(4)時間趨勢可能影響DED的患病率和SLE的預後。
首先，在納入的研究中，采用了多種評價DED和sSS的方法，包括幹眼問卷、幹眼症狀病史、淚液分泌試驗、淚液半月板高度、淚液滲透壓、淚液穩定性試驗、角膜染色和活檢。此外，在選定的研究中，DED的診斷標準和定義也有所不同。當我們直接結合meta分析中的數據時，這可能會導致研究設計的異質性。由於大多數研究都是通過幹眼相關症狀和1-2次診斷試驗來評估幹眼症的狀態，因此我們根據1995年JDES提出的標準製定了幹眼症的診斷標準。40在我們的研究中，當主觀症狀、撕裂功能試驗或生命染色試驗中至少有兩個陽性結果時，就可以診斷為DED。我們根據研究中可獲得的信息計算符合DED診斷標準的患者數量。然而，兩項納入的研究隻提供了被診斷患有DED的患者的數量，而沒有提供他們做出診斷的方法和使用的標準的足夠細節。20 30由於文章中明確指出，眼科醫生根據臨床結果對患者進行了DED的臨床診斷，我們仍然將這兩項研究納入了我們的meta分析。
在meta分析中，我們首先彙總了所有SLE患者的數據，計算出SLE患者中DED的總體患病率為16% (95% CI 10%至21%)。然而，SLE患者也包括廣泛的疾病活動度和亞型，以前的一些報道表明，疾病活動度和年齡等因素可能與SLE患者發生DED的風險有關。11 15 20 29因此，我們進行了進一步的亞組分析。我們的亞組分析顯示，不同年齡、病程和SLEDAI評分的亞組中DED患病率無差異。因此，我們認為係統性紅斑狼瘡(SLE)患者中DED的合計患病率將是一個有效的估計，以顯示與這種風濕性疾病相關的幹眼症患病率的增加。然而，即使在不同亞組中，仍存在較高的異質性，並進一步進行meta回歸分析。
敏感性分析結果表明，meta分析結果穩定。貝格檢驗和艾格檢驗均未發現發表偏倚。然而，Catoggio的兩項研究等20.和許等30.被懷疑可以解釋研究的異質性，因為在排除這兩項研究後，整體異質性大大降低。Catoggio的研究等在SLE患者中，DED的患病率相對較低。本研究招募了來自拉丁美洲發病2年內的患者，報道了<50歲和≥50歲SLE患者中DED的患病率分別為2%和6%。在許多其他納入的研究中，患病率甚至顯著低於健康對照組，而且在非裔拉丁美洲人中發現的患病率特別低，這表明種族差異可能是解釋患病率低的一個因素。由於本研究沒有詳細說明DED的診斷標準或診斷試驗，因此尚不清楚診斷標準是否應解釋DED患病率低的原因。徐的研究等台灣地區的DED患病率高達27.6%。然而，研究對象是有眼科問題並去眼科診所就診的SLE患者。因此，更有可能高估了DED的患病率。此外，正如Catoggio的研究等，20.本研究也沒有明確的診斷標準。排除這兩項研究後，估計SLE患者中DED的患病率為15% (95% CI 11%至19%)，與最初的估計非常接近。
除了納入研究方法的異質性外，本meta分析還包括1977年至2020年發表的研究，因此，由於治療、診斷方法和衛生係統覆蓋率的變化，存在可能影響患病率的潛在時間趨勢。氣泡圖、元回歸分析和與MIC的關聯研究結果表明，DED患病率與發表時間無顯著的線性或非線性關聯。因此，本meta分析的結果沒有顯示出時間趨勢，並且在不同的發表時間趨於穩定。
總的來說，我們的研究表明，與普通人群相比，SLE患者中DED的患病率更高。然而，個體研究報告的患病率差異很大，亞組分析表明，高度異質性不能用疾病持續時間、疾病活動性或研究質量來解釋。這與一般人群中DED的流行病學研究一致，因為注意到流行率的廣泛變化。47 48種族是與易患幹眼症有關的一個被充分研究過的因素。與白人女性相比，DED在亞裔和西班牙裔女性中更為普遍。44meta回歸分析表明，研究地點可能是異質性的來源之一。然而，由於我們的meta分析中大部分納入的研究缺乏種族信息，我們沒有進行基於患者種族的亞組分析。此外，雖然有一些DED的診斷標準和指南，但幹眼症的診斷也很大程度上是主觀的。在幹眼症的診斷中，聯合診斷試驗還沒有達成共識。49沒有一個單一的診斷工具是足夠可靠的，大多數的臨床檢查，如Schirmer 's試驗，苯酚紅線試驗，撕裂破裂時間，撕裂半月板高度，等的重複性和與主觀症狀的相關性有限。50因此，不同研究中選擇的不同診斷工具可能解釋了不同研究中DED患病率的廣泛差異。
DED、sSS與SLE的關係
我們的meta分析顯示，近四分之一的SLE患者有幹眼症狀或席爾默氏試驗異常。此前的一些研究表明，幹眼是風濕病(包括SLE)最常見的眼部並發症之一，但sSS僅在少數患者中被診斷出來。3 29然而，我們的薈萃分析顯示，12% (95% CI 9% - 15%)的SLE患者存在sSS，這略低於DED的患病率，表明sSS也是這些患者的常見發病率。目前，針對sSS診斷的分類標準很少。美歐共識小組提出sSS的分類標準是基於同時出現眼部症狀(眼睛幹燥、異物感或砂礫感)或口腔症狀(口腔幹燥、頻繁吞咽唾液、頻繁喝水以輔助吞咽)加上至少兩項陽性檢查:幹眼客觀體征、口幹客觀體征和活檢小唾液腺炎症細胞浸潤。38據來自歐洲人群的研究小組報道，該標準診斷sSS的敏感性為97.2%，特異性為90.2%，優於單獨基於臨床試驗的診斷。38原發性sSS的重要血清製造者，如抗ro (Sjögren 's綜合征相關抗原A, SSA)或抗la (Sjögren 's綜合征相關抗原B, SSB)，沒有包括在sSS的分類標準中，因為這些標誌物也被發現在其他風濕病患者中升高。51 52正如之前的研究顯示，抗ro52存在於53%的亞急性皮膚紅斑狼瘡患者、19%的係統性硬化症患者和35%的肌炎患者中。53因此，人們普遍認為抗ro和抗la對sSS是非特異性的，不能作為sSS患者與其他係統性結締組織疾病共病的診斷標誌物。54近年來，唾液腺蛋白1、碳酸酐酶6和腮腺分泌蛋白的血清抗體對sSS的診斷有一定的價值，發現這些抗體比抗ro和抗la的發病早。但是，這些標誌物結合之前的診斷標準的診斷效率還有待進一步驗證。55 56此外，由於唾液腺活檢不是強製性的，在SLE患者中也不廣泛進行，在大多數情況下，sSS的診斷僅根據症狀和體征。綜上所述，目前sSS的分類標準很少，還沒有在大群體的sSS患者中進行評估。美歐共識小組提出的2002年標準是最客觀、使用最廣泛的標準，但也很大程度上依賴於主觀判斷。因此，進一步探討SLE患者sicca症狀的發病機製，闡明sSS與DED之間的關係是非常重要的。
以往的一些研究表明，SLE與一般的眼表炎症和損傷有關。SLE是一種自身免疫性疾病，幾乎可以影響身體的每個器官，其特征是免疫調節的慢性紊亂和各種器官和組織的免疫複合物沉積。3.在SLE的病程中，淚液功能單元(TFU)和眼表也經常被發現涉及。SLE可導致嚴重的眼表炎症，包括角膜炎、瘢痕性結膜炎和鞏膜炎。2 7 57在SLE患者的結膜活檢中發現血管周圍和上皮下單核細胞浸潤、免疫反應物沉積和自然殺傷細胞和t輔助細胞的激活。7 58與健康個體相比，SLE患者角膜中朗格漢斯細胞的密度往往更高，這些細胞被激活，具有長樹突。59 60慢性DED和sSS的朗格漢斯細胞密度也升高。61此外，SLE患者角膜緣免疫複合物的沉積可能刺激促炎細胞因子的釋放，引發炎症細胞浸潤。2瞼板腺損傷的特征是瞼板腺孔閉塞，瞼板質量下降和淚液蒸發增加，見於與SLE相關的sSS患者。62SLE患者主、副淚腺的炎症細胞浸潤和損傷也可導致幹眼。63綜上所述，SLE患者發生DED可能涉及多種機製。炎症惡性循環始於眼表，可擾亂角膜和結膜上皮的正常循環。64
限製
我們的研究有幾個局限性。首先，如上文討論所述，對於應該選擇哪一套DED診斷測試並沒有達成共識，目前許多診斷工具的可靠性和可重複性都不夠。因此，在研究中注意到DED的高度異質性流行。其次，由於大多數研究中沒有種族信息和招募時間，我們無法根據患者的種族進行進一步的亞組分析和時間趨勢分析。第三，為了穩定meta分析中各研究占比的差異，我們采用了兩步法- Freeman-Tukey雙反正弦變換，這是一種常見的方法，已被證明優於其他基於反正弦變換的方法。65但也存在一些局限性，如缺乏直觀解釋、隨機效應模型違背正態分布假設、反向變換複雜等。66
對臨床應用和未來研究的意義
我們的薈萃分析顯示，SLE患者中ed和sSS的患病率相對較高。然而，沒有進一步的危險因素在SLE患者中被確定。特別是在以往的研究中，血清標誌物如抗dsdna、抗ro或抗la的存在是否與SLE患者發生DED的風險增加有關，結果存在爭議。3 11 14 17 20 29由於針對這些生物標誌物的研究較少，我們沒有收集到足夠的數據進行進一步的亞組分析。未來還需要更多的研究來闡明血清抗體與SLE患者發生DED和sSS風險的關係。此外，其他潛在因素，如SLE的特定亞型、特定器官或組織受累、特定治療等是否可能是SLE患者發生DED的潛在危險因素，還有待進一步研究。
總的來說，我們的研究表明，在SLE患者中，DED和sSS的患病率相對較高。該研究支持係統性紅斑狼瘡患者在眼科和口腔科診所進行定期隨訪的必要性。多學科合作在診斷和治療方麵的努力有利於SLE患者。
結論
DED和sSS在SLE患者中很常見。
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為在線補充信息上傳。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
補充材料
-
補充數據
這個網絡僅文件已由BMJ出版集團從作者提供的電子文件生產(s)，並沒有編輯的內容。
腳注
LW和YX是共同第一作者。
LW和YX貢獻相等。
貢獻者LW和YX進行了文獻檢索、研究選擇和稿件撰寫。YD提出了概念並修改了原稿。
資金本研究由四川大學華西醫院博士後科研資助項目(資助號:2020HXBH044、2019HXBH036)和四川省科技廳科研資助項目(資助號:2021YFS0221、2020yj0022)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
補充材料本內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅僅是那些作者(s)和不被BMJ認可。BMJ放棄從放在內容上的任何依賴產生的所有責任和責任。如果內容包含任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且不對翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏負責。