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文摘
介紹脊髓損傷(SCI)是一個毀滅性的條件,直接影響個人的健康和生活質量。主要功能恢複達到高原3 - 4個月後受傷,盡管強化康複訓練。提高培訓有效性和提高長期的結果,結合康複與脊髓和大腦的電調製最近引起了科學興趣和令人鼓舞的結果。中腦的運動區域(高),一個進化保存腦幹運動指揮和控製中心,被認為是一種很有前途的目標SCI患者的腦深部刺激(DBS)。實驗表明,MLR-DBS可以誘導運動大鼠的脊髓白質損失> 85%。
和分析方法在這個前瞻性單臂進行的多中心研究中,我們調查的安全性、可行性、和MLR-DBS使治療效果,提高運動訓練的嚴重影響,subchronic和慢性美國脊髓損傷學會減值規模C患者為了提高功能恢複。患者接受全方位培訓計劃MLR-DBS定期隨訪直到6個月post-implantation。獲得數據的計算與基線相比,主要目標是6分鍾步行試驗性能。臨床試驗協議是按照標準協議項目:建議介入試驗清單。
道德和傳播第一個在人研究調查MLR-DBS SCI患者的治療潛力。一個病人已經植入電極,並進行了運動期間高鈣刺激。基於保證安全性和可行性的初步結果,目前正在招聘更多的病人。道德經倫理委員會批準蘇黎世的(箱號求解2016 - 01104)和Swissmedic (10000316)。結果將發表在同行評議的期刊和會議。
試驗注冊號碼NCT03053791。
- 康複醫學
- 神經係統損傷
- 脊柱
- 神經外科
- 臨床試驗
數據可用性聲明
不適用。
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本研究的優點和局限性
這前瞻性單臂進行的多中心概念驗證研究調查安全、可行性和治療潛在的中腦的運動區域(高)可以腦刺激(DBS)後改善步行功能嚴重不完整的脊髓損傷。
完成了住院患者康複具有動態能力有限是篩選和考慮報名學習。
這項研究由各種臨床和電生理評估之前,期間和之後電極植入。
患者進行密集的康複訓練MLR-DBS並定期隨訪直到6個月post-implantation。
主要終點是改善運動測量的6分鍾步行試驗電極植入後6個月與基線相比的性能。
介紹
在脊髓損傷(SCI)一個人的生活顛倒了。在一個瞬間,和大量的身體功能嚴重受損或完全喪失。重獲失去的功能包括運動是影響患者的重要性。1然而,它仍然是一個很大程度上尚未被滿足的醫療需求由於缺乏足夠的治療方案重新連接中斷的纖維束,提高修複人類脊髓受損。盡管幾十年的基礎研究,neuro-rehabilitative培訓目前仍是唯一的治療選擇,增加長期改善的機會感覺運動功能。2 3盡管大多數者備用一些下行和上行纖維束,離開sublesional脊髓4隻有不完全脫離大腦功能恢複在大多數情況下仍然有限。3 5 6免受下行纖維的數量通常是不足以傳達適當的控製信號sublesional運動電路,例如,中樞模式發生器(論文認定),因此被剝奪的脊椎上的輸入和調製,7並不能產生有節奏的運動模式。8 9然而,這些地方節奏發電機保持功能和可以被重新激活,例如,通過直接電刺激結合訓練。10 - 12增加neurorehabilitation的效率和有效性,運動訓練所以結合電氣的脊髓硬膜外和經皮的刺激小群患者近年來,產生不錯的效果。3 13 - 15另一個鼓舞人心的方法招募活動,然而完好無損,sublesional電動機電路包括幸免的電激活下行reticulospinal束纖維(圖1)。16大多數reticulospinal纖維來自內側髓網狀結構,繼電器的輸出其上遊的目標,中腦的運動區域(高),17日至19日脊髓。高是一個過去的守恒的關鍵在腦幹運動控製中心,並由兩個主要的原子核,原子核pedunculopontine (PPN)和楔形文字核(CNF)。20 - 22PPN與探索性行為相關聯,23和腦深部刺激(DBS) PPN帕金森氏症患者會導致凍結步態的逆轉。24 - 27日另一方麵,CNF已知運動發起的主要控製區域,維護和調速。23 28 29最近,高了科學和臨床利益目標DBS改善SCI後缺乏步態16和中風30.CNF被提議作為主要治療目標在最近的齧齒動物的研究。23 28 29鼠急性電激活高鈣已被證明能夠接近生理行走時下肢運動和遊泳在齧齒動物模型慢性不完整的SCI類似美國脊髓損傷協會(亞洲)障礙量表(AIS) D分數。16在動物嚴重癱瘓的突起物(人類)AIS得了中風運動陸戰隊員和MLR-DBS gravity-support在遊泳。在急性中風齧齒動物模型中,MLR-DBS能夠改善步行速度和肢體協調能力。30.DBS在人類被認為是安全的,可逆和微創,經常和成功地應用於各種運動障礙的治療31-36近年來的技術進步。37-39雖然DBS PPN在帕金森病不僅取得了明顯積極的治療效果,40CNF可能是一種很有前途的運動開始的目標。
功能和解剖的腦幹運動係統在哺乳動物物種高度保守的。41由於他們分散在脊髓白質投影模式,42 43reticulospinal纖維可能是部分沒有在人類不完整的SCI後,44SCI後功能恢複的關鍵。45 46
從動物研究令人鼓舞的結果16 30 47導致了第一次在人研究的起始,調查MLR-DBS啟用強化康複訓練和其潛在non-ambulatory加強運動,subchronic和慢性SCI患者。協議是本文研究。
我們假設可以調節的活動不讓MLR-DBS reticulospinal纖維繞過受傷的網站,使靜sublesional電路重新融入功能網絡,支持走(圖2)。我們建議sublesional脊髓興奮性增強,汽車電路增加培訓效果和促進恢複患者的運動功能不完整,subchronic和慢性科學。
示意圖說明MLR-DBS。(A)不完整的SCI後,幸免於難的纖維reticulospinal束不足以正確傳達電機信號sublesional運動回路(CPG)。中央輸入論文認定從而剝奪。然而,這些地方節奏發電機保持不變。(B) MLR-DBS可以招募幸免reticulospinal呼吸道係統的纖維,使他們能夠重新激活sublesional電動機電路。(C)總結。CPG,中樞模式發生器;星展銀行,腦深部電刺激;高鈣,中腦的運動;NRG gigantocellular網狀核; SCI, spinal cord injury. (A) and (B) were modified from Hofer and Schwab3與許可。
和分析方法
研究設計
這未來的單臂階段I / II的多中心研究進行蘇黎世大學的合作,蘇黎世大學醫院,Balgrist蘇黎世大學醫院。病人篩選和選擇科學專家和物理治療師Balgrist大學醫院。不完整的SCI是基於臨床檢查證實,核磁共振成像和電生理測量,每個病人的記錄建立了藥物治療。耐心的包容和基線檢查後,DBS鉛stereotactically單方麵植入高的楔形文字部分,其次是鎖骨下的或腹部植入一個脈衝發生器(IPG,圖3)。領導位置的選擇基於功能和解剖病變程度,與偏好越嚴重影響側傳輸盡可能多的下行腦幹運動信號以外的病變主要通過交叉reticulospinal纖維。患者定期跟進,直到6個月post-implantation,每個計算和獲得的數據與基線調查結果。主要結果的測量提高步行的區別是在這項研究中覆蓋距離6分鍾步行試驗(6 mwt)在6個月post-implantation與基線水平相比。試驗是成功的,如果病人6 mwt的表現在治療後6個月開始是至少30%48高而在基線性能。對於臨床試驗協議的設計,我們遵循了標準協議項目:建議介入試驗清單。49
學習時間。電動機完整SCI患者的複蘇的T10 6個月或以上,至少受傷後才有資格接受篩查研究參與。不完整的科學證實基於臨床檢查,磁共振成像和電生理測量。一到三個月後報名學習,執行基準測試,其次是單方麵在不嚴重影響端電極植入1 - 10天後。在手術過程中,外科醫生決定是否鉛和脈衝發生器(IPG)期間將植入一個會話,或者領導是否會被暫時轉移,根據術中測試結果。鉛外在化,評估期間隨之而來,病人的反應MLR-DBS和評估潛在的負麵影響。在不滿意結果或撤回同意的情況下,鉛移除,病人注冊為研究輟學。在令人滿意的測試的情況下,領先性和植入的。完成著床後,後續測試就會在2周,1個月,3個月,6個月,分別。病人將出院後2 - 3周的訓練和測試。 After hospital discharge, patients will undergo rehabilitative training with DBS at settings predefined during the first 2 weeks after implantation. d, day(s); DBS, deep brain stimulation; FU, follow-up; mo, month(s); SCI, spinal cord injury; TR, training; wks, weeks.
研究人群
女性和男性患者(18 - 75年)完成了住院病人康複,至少6個月複蘇的SCI後篩選和考慮研究招生。我們的目標是在包括五個病人,他必須完成所有術前和術後檢查直到電極植入後6個月,導致共有11個時間點。撤軍的參與,輟學和不完整的後續,我們最多將包括兩個額外的病人(更換輟學/退出)。這項研究是開放的國家和國際的病人。基本的了解德語或英語是必需的。病人過早退出這項研究將完全刪除所有的植入材料,並將根據臨床隨訪標準。病人的進一步研究數據仍在研究。
目標區域定義
在齧齒動物如今CNF及其微觀結構特征,23 28 29人類CNF不好描述,提出了隻有在一個非常有限的立體定向地圖冊。然而,由於高係統保護,41周圍的地標和坐標定義的CNF可以可以從鉛植入到PPN和齧齒動物立體定向地圖冊(圖4)。
目標區域定義和電極定位。中腦的運動區域可以有針對性的目標前對下丘(IC),橫向周圍的灰色(PAG),稍微後中央蓋的束(CTT)。90 92(一)冠狀軸向(B)和(C)矢狀視圖中腦的第一個病人成功地包含在腦深部stimulation-spinal脊髓損傷試驗,表明植入的本地化(紅點在淺灰色區域)。一個前;我,自卑;L,離開;P,後;R,對吧;年代,優越;SC,上丘。
手術
所有的人包括在這項研究進行單方麵的立體定向顱內植入的鉛(模型3389 - 28;美敦力公司,明尼阿波利斯,明尼蘇達州,美國)通過局部麻醉下單邊burrhole。DBS領導特征的末端狹窄(0.5毫米)的四個刺激聯係人之間的間距1.5毫米的長度。安裝後的立體框架,進行了高分辨率的腦CT掃描和融合個人的MRI掃描來檢索立體定向坐標的基礎上預先計劃的軌跡。根據病人的偏好和外科醫生的決定,患者接受一個完整植入DBS組成的鉛、擴展和IPG在一個外科會議,或接收領先,這是最大外部化的10天的副作用和響應性的評價刺激。在後一種情況下,病人接受第二次手術切除的鉛(輟學研究的參與者)或完成DBS係統。完成,鉛是連接到一個美敦力公司Activa SC模型37 603 IPG使用美敦力模型37 086 - 60或086 37 - 95擴展電纜。的是皮下植入胸或腹部地區,分別根據病人的地貌和偏好。
術中首先執行CNF的電生理學的映射。微電極插入正是沿著一個預定義的目標軌跡對神經的CNFω神經調節係統和手動驅動(阿爾法歐米茄工程、拿撒勒、以色列)附加到立體定向裝置。在電極插入步驟(0.5毫米),微電極記錄(30年代在每個位置)的單一和多部件活動(局部場電位、鋰)在靜息狀態時,執行的想象力走,被動和主動下肢運動前10毫米內和最大目標投影點後5毫米。信號帶通濾波(1 - 500赫茲)。根據患者的解剖五微電極可以同時插入,在假定的出血風險升高的情況下,外科醫生可以決定隻使用macroelectrodes代替微電極。地區顯示神經元響應的中心走的想象力,被動和主動降低運動隨後刺激而病人執行電機的任務與下肢手術掛掉表,同時伴隨著肌(EMG)錄音。由於這項研究是第一個調查DBS CNF的人類患者,沒有最佳刺激參數可用指南。然而,有越來越多的類似的證據從臨床前研究在各種動物模型表明低頻刺激(≤50 Hz)在媒介廣泛的脈衝寬度(200 - 1000年µs)16 50 51這可能會轉移到人類由於進化的守恒性質高鈣在哺乳動物物種。我們因此最初刺激20赫茲和400µs脈衝寬度增加電壓,然後頻率和脈衝寬度調整基於個人的術中行為反應。三個不同的參數設置的固定頻率和脈衝寬度不同電壓處理廣泛測試。刺激振幅逐漸增加,運動和變化範圍,沒有刺激被測角儀測量附加到膝蓋和腳踝,而病人進行有節奏的膝蓋和腳踝彎曲/擴展運動。此外,語言和認知測試,沒有刺激,和副作用的出現,特別是感覺疼痛和感覺異常,密切監測和記錄。額外的電生理測量,包括運動誘發電位(議員)和軀體感覺誘發電位(SSEPs),執行neuromonitoring,和事件(如下肢運動反應)相關的潛力進行了分析。最終坐標導致最好的電機性能(例如,偉大的膝關節的運動範圍,頻率最高的有節奏的膝蓋學術/擴展)最低的刺激參數選擇沒有引發副作用,quadripolar DBS鉛是植入接觸2位於確定的中心區域,固定的頭骨,暫時轉移或連接到一個擴展和IPG。所有受試者隨後接受術後腦CT掃描來驗證正確的領導地位和排除surgery-associated並發症(如出血)。每個病人複蘇在一夜之間從中間的手術病房。
臨床評估
6分鍾步行試驗
6 mwt期間,48病人被要求最大距離地麵上甚至在6分鍾沒有任何障礙。患者伴隨有一個經驗豐富的研究員(即物理治療師)防止下降,並可能在自己的自由裁量權和使用步行援助(在所有時間點一致)。覆蓋(m)的距離,時間和數量的休息(分鍾數)是記錄。每個評估視頻記錄。
10米高行走測試
10米步行測試(10 mwt)52是一個廣泛使用的評估工具來測量最大步行速度(米/秒)。病人要求盡快走10米,但安全,給出5 m的加速和減速。病人可以使用輔助設備(在所有時間點一致)。
Timed-Up去測試
Timed-Up去(拉)功能遷移測試是一個基本的評估工具。它措施所需的時間(s)從椅子上,走3米,轉身回到一個坐著的位置。參與者被要求執行拖船在他們自我選擇的正常速度,使用他們的援助如果需要行走。啟動計時器在命令ready-set-go和停止作為病人返回一個坐著的位置。
運動學評估
運動學評估執行期間為了這座新奇和跑步機上行走。個人使用浮動擔保(“自由懸浮架空活動培訓”),53 54多向開銷支持係統,讓病人在一個較大的工作空間,配備了3 d動作捕捉係統和紅外攝像機(Vicon運動係統、牛津大學、英國)。相機可以檢測反光標記的位置放在病人的解剖標誌,允許運動運動的量化特征。55 56此外,肌肉活動與肌電圖測量設置(myon AG)、Schwarzenberg、瑞士)。這些措施使患者步行功能的量化精度高和步態模式的比較(有或沒有DBS)和不同會話。除了走評估,最大的膝蓋和腳踝的活動範圍是評估在節奏與動作捕捉係統,沒有刺激彎曲/擴展任務執行的病人在仰臥位或坐位。除了運動函數的定量評估,浮動允許病人訓練等多樣化的活動水平走路,跑步,樓梯演習,椅子交互或走在凹凸不平的地形和無刺激的極限能力定製體重的支持。
長期監測的身體活動
持續監測培訓期間的身體活動和日常生活中,可穿戴、無線傳感器(http://zurichmove.com/)是安裝在病人的手腕、腳踝和輪椅。數據傳輸通過ssl加密(https)之間建立網站的鏈接(例如,一個病人的家庭或康複中心)和瑞士蘇黎世聯邦技術研究所(ETH)。
亞洲規模障礙
亞洲國際神經科學分類標準(ISNCSCI)57是一個黃金標準在國際上的使用方法和科學評估個體的神經狀態。AIS是由訓練有素的醫務人員使用ISNCSCI工作表(https://asia-spinalinjury.org/international-standards-neurological-classification-sci-isncsci-worksheet/)。
修改Ashworth規模
修改後的Ashworth規模58臨床量表用於評估患者的肌肉痙攣狀態的中樞神經係統的病變。它是最常用的工具來評估治療肌張力的變化反應,例如,anti-spasticity藥物。在這裏,我們的目標是探討MLR-DBS本身對肌肉的影響,從而建立不定期修改每個病人的antispasticity除非遵醫囑治療。然而,潛在drug-stimulation相互作用被認為是在數據解釋。
脊髓獨立測量三世
脊髓獨立測量(SCIM)是一個參考的工具SCI後整體功能的評估能力。SCIM的最後版本(3)包含19個任務組織了3個分量表:自我保健,呼吸和括約肌管理和流動性。59聯合所有19個任務導致總分得分從0到100,得分越高反映更大的功能的能力。
評估下尿路功能
解決神經源性下尿路的負擔(附近地區)功能障礙患者的生活質量(QoL)在SCI和分析MLR-DBS在附近地區功能恢複的影響,結合定性(膀胱日記,QUALIVEEN問卷)和定量評估(尿動態測量,腎超聲)附近地區應用函數按照Neuro-Urology歐洲泌尿外科協會的指導方針。61 62
膀胱膀胱日記:通過完成三天圖63年白天的頻率信息,夜間頻率、排泄(如自發),導管(經尿道的,恥骨弓上的self-catheterisation)使用,廢棄的體積,post-void殘餘體積,尿失禁發作,墊使用,液體攝入量和尿量每24小時和疼痛(視覺模擬量表清廉)收購。
QUALIVEEN問卷:所有患者填寫QUALIVEEN問卷根據科斯塔self-judgement附近地區的障礙等。64年評分(0 - 4)被記錄為“限製”,“約束”、“恐懼”和“感覺”,計算算術平均轉化為0 - 100的值。
尿動態評估:cystometry,尿療,壓力研究,肌電圖和video-urodynamics提供客觀信息在附近地區和盆底功能。參數檢索:cystometric能力(mL),合規(毫升/ cmH2O)、逼尿肌過度活躍(y / n)、膀胱體積在逼尿肌過度活躍(mL)、最大逼尿肌壓力振幅(cmH2O)在存儲階段,尿失禁,最大逼尿肌壓力(cmH2O)在排泄階段,逼尿肌壓力最大流速(cmH2O),最大流量(毫升/秒),空心卷(mL), post-void殘餘(y / n和mL),盆底肌電圖活動(正常/不正常),vesico-uretero-renal回流(y / n)。
腎和膀胱超聲波:間接評估附近地區的功能,例如,通過post-void殘餘體積,逼尿肌厚度或腎盂或輸尿管擴張。
評估性功能
女性性功能指數65 66是黃金標準的評估在臨床試驗中女性性功能。攝取和包含的19包括性喚起,性高潮,滿意度和疼痛(得分2 - 80)。國際勃起功能指數67年是一個標準化的15個男性患者自我評價量表評估勃起功能,性高潮功能、性欲、性交和一般的滿足感。
埃普沃思嗜睡量表
埃普沃思嗜睡量表的68年措施患者白天嗜睡的一般水平。病人利率入睡的概率在增加概率(0 - 3)八個不同的情況。
疲勞嚴重程度量表
疲勞程度的規模69年對疲勞的影響,基於一個簡短的問卷包含九個語句評級疲勞症狀的嚴重程度。
分級定義評估力量,感覺和理解
的分級定義評估力量,感覺和理解75 76是一個標準化的上肢損傷測量專門用來評估上肢功能恢複(力量、感覺、理解)患者完整的或不完整的四肢癱瘓。
電生理評估
電生理評估執行除了臨床檢查,因為他們允許並幫助功能結果的預測objectify脊髓損傷的程度,它的穩定性和潛在SCI後恢複的特定功能。79 80記錄術中軀體感覺和議員們為了neuromonitoring由於CNF的親密關係與周邊腦幹結構。
短延遲軀體感覺誘發電位
SSEPs執行評估提升信號的傳輸的脊柱脊髓內,因此感官功能。患者仰臥位,刺激電極放置在脛後神經(內部踝以下)。四個皮下記錄電極放置如下:在L2和L5,在頭皮上(參考Fz和活躍Cz, Cz背後2厘米),和腳踝的周圍地麵。皮層記錄電極位置按照國際10 - 20體係。81年刺激參數200µs 100 mA在3.1赫茲的頻率。之間的信號記錄30和300赫茲50 Hz陷波濾波器。波形測量後200 - 800年的平均水平。背角消極(N24)測量腰椎派生(L5-L2)和代表外圍傳導時間。post-Rolandic積極性(下崗通知)測量在頭皮上推導,代表了總傳導時間。之前、期間和之後所有措施記錄電極植入,和之前和之後的姓(移植後第1周)和(植入後6個月)6 mwt評估。反應延遲(ms)和振幅(µV)之間的比較時間點和條件(機槍兵/沒有機槍兵)。
DBS誘發電位
DBS-evoked潛力測試執行類似於SSEP測量。然而,而不是刺激周圍神經皮層誘發響應是由重複的低頻刺激目標區域(CNF /高)。結果措施響應延遲(ms)和振幅(µV)。
運動誘發電位
議員們進行測試評估的能力MLR-DBS增強培訓脊髓通路誘導改造導致下行信號的放大。表麵記錄電極放置在脛前肌和腓腸肌內側的肌肉。應用經顱磁刺激在頭皮上接近Cz,腰椎在L5麵前。測試刺激後,刺激是逐步增加多達100%的刺激器輸出和響應記錄下5% - -10%自願肌肉活動。總傳導時間後測量腰椎後頭皮刺激和外圍傳導時間的刺激。之前、期間和之後所有措施記錄電極植入,和之前和之後的姓(移植後第1周)和(植入後6個月)6 mwt評估。反應延遲(ms)和振幅(µV)之間的比較時間點和條件。
局部場電位
聯賽期間測量術術後探針插入和臨時的外在化的領先。術中測量鋰離子在目標地區,開始10毫米以上目標,結束5毫米低於目標。術後測量執行四個聯係人的植入。信號帶通濾波(1 - 500赫茲)。
腦電圖
重建的特定的神經活動模式及其變化對MLR-DBS,非侵入性的腦電圖(EEG)記錄在圍手術期處理和執行在最後的計算評估。
DBS在行為測試和康複訓練
前2周後植入,不同刺激參數(頻率、赫茲;脈衝寬度,µs;振幅、mV)檢測在休息和運動訓練,以確定最佳的刺激器單獨設置包括每個病人的安全限製。最有前途的單極刺激設置識別處理(頻率、脈衝寬度)應用係統首先通過鉛接觸2不同電壓。未能引起電機反應或副作用的發生已經低電壓參數將被改編(頻率、脈衝寬度、極性、鉛接觸)順序根據每個病人的療效和副作用。隨後,一組參數引起的最佳選擇電動機響應無副作用康複訓練(如20赫茲,420µs超閾值的強度)和病人程序編程設備(三個額外的組合可以另外編程設備如果需要的話)。2周後,患者或出院康複診所位於接近回家。訓練強度被定期監控和保證後續通過電話和網上活動監視通過可穿戴傳感器安裝在病人的手腕、腳踝和輪椅。行為測試執行和不刺激在每個後續訪問期間使用的刺激參數應用培訓。
研究端點
DBS-SCI研究的主要終點是改善運動功能,以增加距離覆蓋在6 mwt比較性能在6個月時的計算與沒有DBS在基線性能。此外,各種二次端點執行評估(表2)。表3總結了各自的主要和次要終點的時間和進度評估。
樣本大小
基於數據6 mwt48 82 83發表在《文學和我們的臨床經驗估計的相對效應值提高30% 6 mwt在治療後6個月開始與臨床相關的性能基線。五個病人的樣本容量為我們提供了一個權力(1−β)80%(α= 0.05)。基於以前的經驗在星展銀行的高,84 85我們判斷,選定的樣本容量將提供可接受的臨床有效性為研究目標。
統計分析
考慮到觀察的臨床試驗,統計將局限於描述性統計。
試驗狀態
這項研究已經開始招募病人2017年3月。到目前為止,一個病人已成功包括2018年11月26日。另一個病人已經包括2018年3月15日,但是之前撤回同意手術(篩選失敗)。
病人和公眾參與
患者或公眾沒有,不會參與設計、實施、報告或傳播計劃的研究。
道德和傳播
這項研究是通過當地的機構審查委員會(IRB)蘇黎世的倫理委員會(箱號求解2016 - 01104)和Swissmedic(10000316) 2017年1月和3月。協議的修改必須經當地IRB和溝通試驗注冊。包含一個病人之前,潛在的參與者是口頭告知調查員,和所有潛在的參與者是另外提供一個清晰和全麵的信息表。足夠的時間給潛在的參與者來決定是否參與。如果潛在參與者同意參與這項研究,他們被要求簽署一份同意書的時候加入了這項研究。在研究過程中獲得的數據處理根據本地數據保護法律,在嚴格保密處理。在研究過程中,受試者是完全由一個匿名病人標識符識別的。這項試驗的結果將提交同行評議的雜誌和抽象是在相關國家和國際科學會議。
討論
令人鼓舞的結果對行為的影響MLR-DBS創傷的臨床前模型16個30了第一個在人類研究的起始,目前在蘇黎世大學醫院。本研究的主要目的是改善運動機能,使在坐輪椅的運動,subchronic和慢性SCI患者有限,與MLR-DBS非功能性的動態能力,探討人類MLR-DBS的臨床可行性和有效性。最終,我們的目標是最大化長期賠償丟失的患者運動功能嚴重電動機不完整的科學。第一個病人是包括和植入成功,密集的運動訓練和閾上MLR-DBS緊隨其後。
最重要的教訓從以前的經驗中治療這個病人是MLR-DBS安全、可行和耐受。不增加痛苦,惡化的殘餘運動和感覺功能,認知或情感障礙,增加痙攣狀態,沒有觀察到尿失禁。然而,必須足夠的時間分配的最佳刺激參數識別有效培訓接踵而至作為參照值從人類患者尚未公布。最佳刺激參數必須為每個病人單獨決定,然而,基於現有文獻和我們的經驗從一個病人寬脈衝(> 400µs)似乎更有效的增強的運動和更方便比短的脈衝寬度。LFP測量和行為測試的初步結果顯示,低刺激頻率(8-20 Hz)是適當的,這是符合臨床數據。86年由於慢性SCI的異質性和複雜性與個別治療需求,標準化的康複訓練是具有挑戰性的。在評估期間執行每個病人的呆在標準化Balgrist大學醫院,康複訓練之前進行的研究包括不同單獨作為國際上我們招募病人,包括病人的康複計劃完成後我們需要一個穩定的神經電極植入前基線條件。我們出院病人後,他們單獨訓練在我們常規監測和常數活動監視以確保最低的每個病人訓練強度。不過,鑒於運動參數比如速度、步進頻率和體重支持高度依賴於刺激參數選擇和自參數運動感應取決於為例,病灶大小,訓練不能完全相同的研究參與者之一。因此這是一個限製天生的這種類型的幹預。此外,病人的症狀,尤其是個人嚴重程度的肌肉痙攣狀態,會影響可行的訓練強度和潛在的刺激的影響。在這項研究中,每個病人的藥物記錄但隻有醫學原因需要修改我們首先需要調查的影響刺激作為單方能夠測試前聯合療法在後續研究。
鑒於這個概念驗證研究是第一個DBS楔形文字的核調查的影響,本研究的樣本量是故意選擇小。然而,我們的病人接受各種各樣的臨床相關的評估產生重要的後續研究知識的規模更大。與6 mwt主要結果我們選擇一個簡單的、國際標準化和類似的測試,可以在任何地方進行而不需要複雜的設備。它措施最大距離覆蓋走在地上獨立選擇步行6分鍾援助。這個測試是高度相關的臨床結果作為一個在日常生活中也可以記錄病人的功能和分析其隨時間變化。我們期望顯著增加在遠處走在6分鍾,走路時需要援助的減少6個月post-implantation與基線相比。基於臨床前研究表明積極影響的MLR-DBS時間步進運動的執行我們另外期望最大步行速度的增加(10 mwt),改善整體功能移動(拖輪測試),更有效的步驟循環啟動和實施(運動學評估),並增加了整體的身體活動(活動都算上)。下尿路功能的改善報告針對運動訓練在增加,87 88我們另外附近地區測量各種指標函數,我們期望膀胱排空效率的變化。各種臨床成績生成非參數數據和得到識別和監測副作用(如疼痛),而不是統計分析治療效果。所有評估表現在這項研究中包括國際標準測試應用科學研究,使我們能夠捕獲各種脊髓受傷的後果,例如,感覺運動障礙,自主神經係統功能障礙,降低生活質量。
一個特別的挑戰仍然軌跡規劃和引導植入。腦幹的許多地區,包括高subnuclei,小和描述的人類與齧齒動物PPN CNF相比。23 28 29坐標已知的DBS PPN與成功減少凍結步態帕金森氏症患者的症狀24 - 27日可以適應基於地標在人類和齧齒動物立體定向地圖冊為了本土化PPN CNF的關係。然而,增加計劃軌跡和術中定位的準確性,更詳細的描述人類高鈣的大體解剖學和組織學是迫切需要的。
試驗設計和治療發展的另一個重要的一步是病人的選擇。在齧齒動物16 46 89和人類一樣,45reticulospinal係統SCI後功能恢複至關重要,至少需要保存少量reticulospinal纖維通過MLR-DBS為了恢複腰椎論文認定。因此,患者遭受一個解剖學上完整的科學設想MLR-DBS資格。幸運的是,大多數者在解剖學上是不完整的,4和reticulospinal纖維可能至少部分幸免SCI後人類44由於他們分散在脊髓白質投影模式。42 43基於臨床前數據和經驗獲得的第一個研究參與者我們建議一個不完整的SCI患者和殘餘本體感受的功能,能夠忍受,但遭受不足逐步啟動和行走功能最有可能受益於MLR-DBS-enabled和之二培訓。允許一個集成的影響MLR-DBS解剖學上仍然塑料脊柱係統在早期階段SCI後,我們正在適應原始研究協議,以便患者可以包含早在3個月後損傷提供了一個穩定的電極刺激誘發的神經條件檢測效果。分層的患者將基於行走功能的預期結果預測的6 mwt。招聘和篩選病人目前正在進行。
我們的初步結果從病人的一項研究表明,MLR-DBS是可行的和安全的。MLR-DBS來提高培訓的效果,促進功能恢複人類SCI患者現在可以測試在一個適當數量的個體。
數據可用性聲明
不適用。
倫理語句
病人同意出版
確認
我們感謝我們的病人她的勇氣和熱情參與本研究,美敦力公司,明尼阿波利斯,明尼蘇達州,美國提供所需的植入物。我們也感謝所有參與研究的合作者已經同意提供治療和評估的實物貢獻神經外科、神經學、神經麻醉學和精神病學的蘇黎世大學醫院的脊髓損傷中心Balgrist大學醫院,蘇黎世大學的再生醫學研究所,瑞士聯邦理工學院蘇黎世。的研究發表在《歐洲社會的立體定向和功能神經外科(ESSFN)會議”2018年在愛丁堡,蘇格蘭和豆類創傷和急救護理更新會議2018年在隆德,瑞典。
引用
腳注
lh和A-SH同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者lh和A-SH同樣助長了手稿,共同第一作者。MES, LR和ACurt聯合高級作者。lh、A-SH MB, CB,李,LR, MES和ACurt設計研究,創建並完善研究方案,並監督學習。lh、MFO A-SH和LR執行手術。RW, MB,低頻ACathomen,厘米和ACurt設計評估運動機能和執行測試和分析。李女士,MH、CB、設計並進行電生理測量。TMK概念化並執行下尿路功能的評估。本土知識和美聯社協助研究協調,開展評估,攝取。所有作者都參與開發和實現的研究以及數據收集和分析。A-SH lh設計數據和起草了手稿。 All authors critically revised the manuscript and approved its final version.
資金這項研究沒有得到具體撥款資助機構在公眾,商業或非營利部門。植入硬件(電極、脈衝發生器、擴展電線和病人編程設備)包括更換一段十年後植入的,例如,電池損耗是由美敦力公司,明尼阿波利斯,明尼蘇達州,美國五個病人免費的。除此之外,我們沒有收到任何由美敦力公司的金融支持。這項研究是由美國神經外科,蘇黎世大學醫院,脊髓損傷中心Balgrist大學醫院,和神經學部門,蘇黎世大學醫院。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。