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介紹類風濕性關節炎(IA)條件,包括類風濕性關節炎、銀屑病關節炎和軸向spondyloarthritis的特點是關節炎症浸潤。生物疾病修飾治療風濕病的藥物(bDMARDs)和有針對性的綜合疾病修飾治療風濕病的藥物(tsDMARDs),分別減少促炎細胞因子和免疫細胞的影響改善疾病。然而,免疫抑製可能與高發病率相關的嚴重不良事件(節約),包括嚴重感染和惡性腫瘤和心血管事件的風險增加。目前,沒有經驗證據的程度相關的風險因素和偏見(RoB)域可能修改這些傷害信號隨機化試驗。
和分析方法我們將搜索MEDLINE(通過PubMed) 2015年4月以來發布的係統評價和Cochrane綜述。從這些評論,隨機試驗是合格的,如果他們將包括一個IA條件至少有一組患者隨機分配到bDMARD和/或tsDMARD治療。一個預定義的形式將用於提取數據人口特征(例如,基線特征或合格標準,如藥物背景)和特定危害結果的措施,如取款的數量,數量的病人,由於由於不良事件和節約的患者數量。羅伯在個別試驗將評估使用修改後的Cochrane搶工具。我們將評估相關的潛在因果傷害影響實驗幹預與控製比較器作為風險比率相比,和異質性的隨機比較將評估統計和評估使用我不一致2索引。我們metaregression分析將指定的人口和審判特點和每個RoB域作為獨立變量,而三個傷害域將作為因變量。
道德和傳播本研究倫理審批不是必需的。結果將通過在國際同行評審期刊上出版傳播。
普洛斯彼羅注冊號CRD42020171124。
- 風濕病學
- 流行病學
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本研究的優點和局限性
這將是一個廣泛和全麵的風險危害分析生物疾病修飾治療風濕病的藥物和合成疾病修飾治療風濕病的靶向藥物跨多個類風濕性關節炎診斷與之前的評估,更多的限製。
一係列大的語境因素和偏見將評估項目的風險。
盡管綜合評估的性質,研究可能會受到不良報告(例如,缺乏一定的語境因素和常見的數據/信息危害),和一些metaregression評估可能會影響到生態偏見由於聚合數據的使用,和metaconfounding。
介紹
背景
類風濕性關節炎(IA)是一個異質群體的自身免疫性疾病,包括類風濕性關節炎(RA)、銀屑病關節炎(PsA),軸向spondyloarthritis (AxSpA,包括強直性脊柱炎(AS))。1 2這些疾病的特點是關節的炎症浸潤,3導致疼痛、腫脹、僵硬和限製運動。4最終,他們可以產生不利影響生活質量和可能導致進步的殘疾和早亡。5個6不僅影響嚴重而且是一個全球性的疾病問題;RA僅影響大約1%的世界人口。7
除了傳統的合成疾病修飾治療風濕病的藥物(csDMARDs)包括甲氨蝶呤(MTX)、靶向治療,包括生物疾病修飾治療風濕病的藥物(bDMARDs)和定向合成疾病修飾治療風濕病的藥物(tsDMARDs),被認為是有效治療IA本身。8 - 10值得注意的是,bDMARDs工作針對特定分子或受體,11腫瘤壞死因子α等,這是一個強有力的炎性細胞因子產生的T細胞和巨噬細胞。12日13相比之下,tsDMARDs目標細胞內途徑,減少驅動促炎細胞因子知道機械的影響細胞免疫反應。14 - 16因此,bDMARDs和tsDMARDs免疫調節;IA雖然有效地緩解症狀,他們也把傷害的風險(定義為可能的不良後果的整體幹預或治療的17)。的確,薈萃分析和觀察性隊列研究表明bDMARDs與較高的嚴重感染18 - 20和潛在的劑量依賴性增加惡性腫瘤的風險。21一些metastudies和係統性文獻回顧表明tsDMARD嚴重感染和惡性腫瘤沒有不同於bDMARDs。16日22日23日最近的評論報告可能與tsDMARDs增加靜脈血栓栓塞的風險。23日24
相關的隨機對照試驗不可避免地對合格標準不同,病人特點和內部效度,這可能會扭曲他們的結果(即傷害信號),因此潛在的偏見的解釋。25日26日如果證據是可用的審判特點為當從metaresearch解釋傷害調整,這些協變量將被視為重要的語境因素。目前,語境因素是廣泛定義為“…變量不是一個研究的結果而是需要認可(測量)了解研究結果。這包括潛在的混雜因素和效應”修飾符。27然而,我們目前沒有經驗證據有關的程度語境因素,諸如人口和審判特點和偏見的風險(RoB)域,修改傷害信號從試驗測試靶向治療(即bDMARDs和tsDMARDs)在IA的疾病。
基本原理
設計、執行和報告相關的應該把瘧蚊的方法——例如隱瞞隨機分配,眩目的參與者和人員,並適當地參與意向處理人口避免偏見產生的幹預和控製組織之間的不兼容性。經驗證據表明,缺乏嚴格的方法會導致偏見的幹預效應估計(即淨收益)。28語境因素,如人口和審判特點,也已被證明可能影響修飾符在評估效益。8 29
搶劫,試驗的影響危害特點和上下文因素(如人口特征)還有待調查,並使用metaepidemiology是首選的方法。30.以前metaepidemiological研究在風濕病學主要研究方法學質量的影響(內部效度)治療效果(收益)。8 29日31日32據我們所知,還沒有人研究語境因素的重要性在IA療法(即人口和審判特點)和搶劫時,結果是有害的影響。
和分析方法
metaepidemiological研究結合可用的數據從一個大具有代表性的試驗通過組裝成一個單一的數據庫試驗已經包含在發布係統評價。通用措施,涉及重要危害結果域,即(1)WD, (2) WD d / t AEs和(3)節約,17和死亡率將構成數據庫中的因變量。傷害效果與靶向治療的使用將被分析以確定他們是否受到語境因素的影響在人口中,藥品類(例如,生物製劑、小分子)和審判的特點。
合格標準
我們將搜索MEDLINE(通過PubMed)係統評價(2015年4月以來發表)或Cochrane評論。從這些係統評價,包括隨機試驗(獨立出版年)將有資格如果他們履行我們入選標準(見表1為參與者,幹預,比較和結果(PICO)框架),至少有一組隨機分配給bDMARD和/或tsDMARD。
利益的幹預靶向治療(即bDMARDs和tsDMARDs)批準歐洲藥品局或美國食品和藥物管理局,到目前為止,治療IA在成年人口的條件;這一藥理區別也將用於單獨的分層分析。這些治療包括bDMARDs: abatacept、adalimumab anakinra, certolizumab,道,golimumab, guselkumab,英夫利昔單抗,ixekizumab,以美羅華sarilumab, secukinumab,叫ustekinumab, tsDMARDs: apremilast, baricitinib, filgotinib, tofacitinib upadacitinib。
隻有相關的包括在現有的係統評價患者的IA (RA, PsA和AxSpA(包括))將考慮資格。我們會排除審查(即不是尋找試驗),撤回。此外,隻有從合格的係統評價相關的全文可在英語將被包括在內。沒有限製出版年的個人相關的。
信息來源和搜索策略
MEDLINE(通過PubMed)我們將尋找合格的薈萃分析2015年4月以來發表的試驗係統評價和資格Cochrane綜述使用所示的搜索算法箱1。
搜索策略
(關節炎[tiab]或spondyloarthritis [tiab]或強直性[tiab]或銀屑病[tiab]或Spondylarthropathies風濕性[tiab]或[tiab]或牛皮癬[tiab])
和
(“疾病修飾治療風濕病的藥物”[tiab]或“生物製劑*”* [tiab]或[tiab]或生物DMARD [tiab]或abatacept [tiab]或adalimumab [tiab]或anakinra [tiab]或apremilast [tiab]或baricitinib [tiab]或certolizumab [tiab]或服用依那西普[tiab]或filgotinib [tiab]或golimumab [tiab]或guselkumab [tiab]或[tiab]或ixekizumab英夫利昔單抗(tiab)或利妥昔單抗(tiab)或sarilumab [tiab]或secukinumab [tiab]或叫[tiab]或tofacitinib [tiab]或upadacitinib [tiab]或ustekinumab [tiab])
和
(((“係統回顧”[葡文]或薈萃分析[葡文]或薈萃分析[tiab]或“係統回顧”[tiab]或meta-analys *[葡文]或meta-analys * (ti)或metaanalys * (ti)或meta-regress * [tiab]或metaregress * [tiab])
(“2015/04/01”[日期-出版]:“3000”[出版日期-]))
或“Cochrane數據庫係統轉速”[的])
研究選擇
兩個獨立的評論者(JB和新興市場,在SMN / RC)的支持下將屏幕係統評價基於標題和摘要,符合合格標準。相同的兩個評論者將評估整個係統回顧文獻評論的資格,隨後選擇有資格的相關評論,根據我們的目標。我們將獲得全文,如果至少有一個評論員認為一個隨機對照試驗的篩選過程中潛在的合格。分歧將由共識或谘詢解決第三個審稿人(RC)。尾注V.X9.2軟件將用於管理從搜索中檢索的評論和個隨機對照試驗記錄。
數據收集過程
兩個評論家(JB和EM)將提取數據使用一個預定義的、標準化的數據提取的形式,在不確定性的情況下,第三個審稿人(SMN或RC)將谘詢。如果審判中包含多個評論,審判將登記和統計/包括一次。
評估水平
的評論,我們將在審查注冊號碼提取數據,出版,第一作者的名字,許多相關的符合我們的研究中,和條件和幹預研究,根據審查標題。
隨機試驗水平
提取數據的試驗,我們將第一作者的名字,出版身份(ID),試驗持續時間,持續時間,直到開關(如相關的適應性試驗設計),救援,早期逃跑或者交叉,數量的參與者在每個手臂,和治療的活躍和比較器武器(ie, PICO框架)。治療比較器臂將分為以下預定義類別:(1)安慰劑;(2)標準治療或候補名單/不幹預;(3)積極的比較器;或作為最終的最後選擇,(4)不清楚。結果措施和數據提取的試驗和參與者指定如下特征和上市框2。
人口和審判特點
試驗合格標準
所需的最小和最大數量的sjc。
所需的最小和最大數量的TJCs。
最小和最大所需的c反應蛋白。
ESR所需最小值和最大值。
最小和最大允許疾病持續時間。
射頻。
Anti-CCP抗體狀態。
Anti-CCP2地位。
DMARD曆史
csDMARD-naive。
csDMARD-IR (csDMARD-IRs)。
bDMARD或tsDMARD-IR (bDMARD或tsDMARD-IRs)。
藥物DMARDs的背景
MTX。
天真。
不使用。
停止。
繼續說。
沒有報道。
csDMARDs MTX。
天真。
不使用。
停止。
繼續說。
沒有報道。
bDMARDs或tsDMARDs。
天真。
不使用。
停止。
繼續說。
沒有報道。
骨料(如平均/中位數)患者基線特征
的年齡。
女(%)。
疾病持續時間。
ESR。
c反應蛋白。
疾病Ativity得分。
RF陽性(%)。
Anti-CCP積極(%)。
CCP2積極(%)
sjc。
TJCs。
健康評估Questionnaire-Disability指數。
醫生全球評估疾病活動。
病人疾病的全球評估活動。
Patient-reported疼痛視覺模擬評分的0 - 100毫米。
bDMARD、生物疾病修飾治療風濕病的藥物;中國共產黨,循環citrullinated肽;CCP2,循環citrullinated肽抗體2;CRP, C反應蛋白;csDMARD,傳統合成疾病修飾治療風濕病的藥物;DMARD疾病修飾治療風濕病的藥物;ESR、紅細胞沉降率;紅外光譜、反應不足;射頻,類風濕因子;SJC,關節腫脹數; TJC, tender joint count; tsDMARD, targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug.
參與者個人研究的特征
以下數據提取試驗合格標準
二進製(0或1)的炎症指標得分如下標準:1≥1的紅細胞沉降率(ESR)≥28毫米/小時,CRP水平≥0.3 mg / dL和/或晨僵持續≥45分鍾。
所需的最小和最大數量的關節腫脹數(sjc)。
投標所需的最小和最大數量聯合計數(TJCs)。
最小和最大允許疾病持續時間。
類風濕因子(RF)和/或anticyclic citrullinated肽(CCP)抗體和/或anticyclic citrullinated肽抗體2 (CCP2)狀態。
為了分層試驗根據DMARD包括患者的曆史,我們會問以下信號問題:參與者,包括之前,可能疲憊的治療潛力至少一類DMARD-either csDMARDs, bDMARD或tsDMARD) ?
csDMARD-naive(患者csDMARD天真的或者沒有疲憊的至少一個csDMARD)的治療潛力。
csDMARD-IR (csDMARD-inadequate急救員(IRs)),患者筋疲力盡之前至少一個csDMARD選項。
bDMARD或tsDMARD-IR (bDMARD或tsDMARD-IRs),患者應對不足至少一個先前的bDMARD或tsDMARD。包含在這一組需要被排除在其他DMARD曆史群體。
病人的處方藥(背景)的DMARDs審判期間將在以下三個要求的水平
MTX。
csDMARDs MTX。
bDMARDs或tsDMARDs。
我們將如何提取信息三組在隨機處理,可能使我們的試驗為一個集群以下五個層次:(1)天真的(例如,病人從未使用過的藥物(s)利息);(2)不使用(即,研究隻包括患者目前不使用藥物(s)的利益);(3)停止(即病人不被允許繼續藥物(s)的利益;(4)繼續(即病人被允許繼續藥物(s)的利益);和(5)沒有報告(不清楚:沒有信息報告在這個問題上)。axSpa而言,非甾體抗炎藥將被提取並考慮相當於csDMARDs。
以下數據聚合(平均/中位數)患者基線特征提取
年齡、女性(比例)、疾病持續時間(年)、ESR(毫米/小時)、c反應蛋白(mg / dL)、疾病活動得分,RF陽性(比例),anti-CCP積極(比例),anti-CCP2積極(比例),SJC, TJC,健康評估Questionnaire-Disability指數,醫生全球評估(如視覺模擬量表(血管)),病人的全球評估(如血管)和patient-reported疼痛0 - 100毫米的血管(如血管)。
羅伯和審判在個體特征的研究
許多發表的評論包括某種形式的RoB評估(即至少為最常用的RoB域)為每個單獨的試驗;這些評估將映射到對應的能力最好的Cochrane搶劫1節。35羅伯還將評估的兩個評論家之一(JB或EM)和隨後與原來相比偏差和內部效度評估審查,從采樣。
在每個全文試驗報告中,我們將以下領域的原始Cochrane RoB工具(即RoB V.1.0),35組成的方法:
序列生成/維護分配隱藏(選擇性偏差)。
致盲的患者和人員(性能偏差)。
管理/分析/報告不完整的結果數據(摩擦的偏見)。
這三個領域將被評為高風險,低風險或不清楚搶劫。35在不確定性的情況下,另一個評論家(SMN / RC)將谘詢。RoB評估來源之間的任何差異將作者通過討論來解決。
以下額外的偏見來源也將評估,將從中提取和數據:
結果測量
數據提取每一個隨機對照試驗將包括病人死亡的數量和患者的數量有下列“通用事件”:(1)所有的改進算法,(2)改進算法AEs和(3)節約。17如果個人節約患者的數量沒有報告,我們將提取節約而不是報道的數量。
原因解釋節約提供,他們將根據MedDRA歸類V.23.0:(1)感染和感染;(2)腫瘤良性、惡性和不明(包括囊腫、息肉);(3)心髒和血管疾病;或(4)他人。如果患者對照組幹預後提供(即切換到幹預組),事件的數量在開關將被用作選擇的端點(即之前引入自適應試驗設計)。
總結措施
對於每一個二進製的結果,我們將對應於一個2×2表中提取數據,總結患者的數量在每組比較有經驗的結果報道在隨機試驗和病人的總數在每組隨機分配。結果的收集和報告對應不同的時間點,我們將選擇最長隨訪的時間點,同時尊重主要研究設計(例如,引入一種自適應試驗設計之前,和/或標簽擴展開放)。40 41
因為所有結果措施二分,相對風險率(RRs)與95%獨聯體將首選測量的相對效應,而這些可以隨後被應用到基線或對照組風險產生絕對的風險。42適合非常罕見的不良事件時,我們將使用一個連續性校正(添加所有細胞因子的倒數成正比的大小對比研究小組),情人和他的同事提出的,43考慮到零隻一組細胞計數。這種連續性校正將被應用在沒有事件是在一項研究中觀察到的手臂的審判。修正成反比的相對大小相反的研究。21 43連續性校正實驗幹預的手臂是1 / (R+ 1);R的比例是對照組幹預組的大小(即R=nC/n我)。同樣,連續性校正控製比較器的手臂R/ (R+ 1)。我們預計,大多數試驗將報告隻有少數節約和死亡,所以口服補液鹽和95% CIs也(敏感性分析的目的)的使用計算皮托方法。因為預期的事件是稀疏的,所有試驗都有類似的持續時間的隨訪治療組,RRs和口服補液鹽的使用應該代表一個有效的方法來評估相關的“風險”的使用合成或生物幹預IA患者。研究包含的數量將取決於可用合格試驗的數量在係統評價;因此,一個正式的樣本量計算不會有意義。然而,我們希望搜索帶來大約175合格試驗(PsA RA: 117: 15日AxSpA: 43)基於領域內的一些大型的係統評價。44-48
合成的結果
結果事件將編碼,這樣一個RR不止一個方向指示潛在的有害影響的實驗幹預(例如,RR = (r我/n我]/ [rC/nC])。混合效應限製最大似然(REML)薈萃分析49將用於把傷害效果在相關(基於他們的日誌(RR))50;我們將應用試驗ID作為隨機效應而應用評論ID(試驗的取樣)作為固定效應為了模型的層次結構數據采樣。51
異質性在隨機比較將使用Cochrane問測試,評估52我解釋的基礎上2不一致性指數,53和量化between-trial估計的方差(τ2),估計T2。54人口和審判的影響特征(上市進一步)between-trial方差計算通過單變量添加一個固定因素的具體特征模型中。如果一個特定的協變量引入到元模型減少了觀察between-trial方差(T2),這個結果將被認為是一個修飾符顯示一個潛在的重要的影響。55
進一步的分析(如果可能的話)可能包括多變量模型。56觀察自然,metaepidemiological像目前的研究應該會有某種程度的metaconfounding因為預後因素之間可能不均勻地分配研究暴露(審判特點積極)。我們將嚐試調整可能混淆反是(即“deconfound”)推理;也就是說,我們將探討暴露前協變量調整任何重要的能力C(即,發生過的事情產生的興趣是研究設計變量)之間可能是不均metaepidemiological暴露組(E:暴露與未暴露的),這是也祖先(可能的原因)的試驗結果(即更誇張的傷害的風險):米E←C→YE。56
權力和樣本大小的考慮
雖然在合成的試驗合格的基於的前提是固定的,有幾個因素會影響統計在薈萃分析,如合格相關的總數(k),個人的樣本大小(N1,N2、…Nk)和傷害事件的數量在每一個試驗(e1,e2、…ek)。因為我們想學習各種實驗幹預的有害影響,甚至很小的影響大小將是有益的。大量暴露之間的異質性和未曝光subgroups-will影響我們整合估計的精度,因此我們可能發現地層之間的顯著差異。因此,在特別的基礎上,我們進行了一些分析探索兩個階層之間的差異有多大是為了讓我們能夠探測到,考慮到預期的研究在我們處理(說,至少200試驗條件)。8 29 57 58一個特別小組使用power.analysis R中的功率進行了分析。隸屬函數,基於由籬笆和Pigott描述的方法:59 60假設我們想要比較兩個獨立的口服補液鹽,或1= 2 vs或2= 1,保守推測SE的日誌(或)值為0.15,61年我們會有一個好的統計能力檢測地層之間的差異(90.4%)。輸出也告訴我們,在其他條件保持不變的情況下,(日誌(或效應大小不同1日誌(或)vs2需要至少0.595)以達到足夠的權力。
羅伯在研究
分層薈萃分析將用於測試危害之間的交互和審判羅布(中列出盒3收集如前所述)和試驗特性。
偏見的風險
科克倫偏見的風險領域
選擇性偏差的風險。
性能偏差的風險。
摩擦偏見的風險。
整體風險的偏見。*
額外的偏見來源
單和多點試驗。
小型和大型試驗。
的資金來源。
討論
結果措施風濕病倡議成立了工作組指導理解語境因素,語境因素的識別和處理臨床試驗,與大多數當前的重點是淨效益推斷風濕病學試驗。62年這個metaepidemiological研究將從原始的定義上下文因素,定義的介紹。我們將探討,希望能揭示語境因素可能造成的影響(即人口和審判特征)和RoB域的三種不同(但相關)傷害措施,以及死亡。63年知道哪些因素與因果關聯模型harms-either效應修飾符或扭曲的結果由於偏見是重要的在今後的試驗中提高傷害的調查和報告。64年如果未來的試驗報告傷害根據重要環境因素,薈萃分析能夠調查危害不依賴語境因素獲得個體患者數據。這種metaresearch可能識別子組患者風濕性疾病的風險較高,經曆傷害。這些信息將為未來治療指南開發提供重要的證據。最終,醫生能夠區分基於病人的幹預的風險特征。這有可能提高知情決策和效果的治療幹預措施應用在實踐中,導致更安全的治療患者個體和提高效率在醫療保健係統。
這項研究有幾個優勢。這將是一個全麵的風險危害分析bDMARDs和跨多個IA tsDMARDs診斷與之前的評估。研究選擇、數據提取和RoB評估將由兩個審稿人;數據提取將是廣泛的,因為它將包括許多不同的語境因素和RoB數據項。最後,我們將隻包括相關調查潛在影響修飾符時避免固有問題從non-RCT證據。
然而,應該考慮一些局限性。首先,分析可能會受到不良報告,數據可能會缺乏某些語境因素(即風險)和不常見的危害(結果)。第二,依靠搜索結果發表的評論,我們假設我們檢索一個代表性樣本分析;然而,有可能是潛在有用的試驗可以省略,例如,由於非常具體的評論或最近試驗合格標準尚未包含在係統回顧,理論上可以影響我們的結果。第三,其他特征,我們不考慮可能是相關的。第四,metaregression評估,盡管隻包括相關的,是由自然和觀測結果本身可能被其他因素抱愧蒙羞。65年最後,metaregression評估涉及聚合數據可能受到生態謬誤的影響和可能會誤導人。66年
病人和公眾參與
病人和/或公眾沒有參與設計研究概念或起草的協議。
道德和傳播
因為我們的研究沒有收集原始數據,不需要正式的道德評價和知情同意。這項研究將發表在同行評審的傳播。
倫理語句
病人同意出版
確認
帕克學院感謝金融支持來自公共和私人基金會,公司和個人。
引用
腳注
貢獻者貢獻:學習概念和設計和起草的協議:EM, JB, SMN, TE,列克,RC, JPAI, ST, DF, js和PCT;至關重要的修訂協議的重要知識內容和最終批準前提交:所有作者;擔保人的協議:鋼筋混凝土;獲得資助:TE和RC。
資金帕克研究所Bispebjerg外柯林斯醫院支持核心從橡樹基金會的資助(ocay - 18 - 774 ofil)。橡樹基金會是一個集團的慈善組織,自1983年成立以來,授予了非營利組織在世界各地。
免責聲明提交協議的觀點是作者自己的,而不是一個機構或資助者的官方立場。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計、實施、報告或傳播計劃的研究。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。