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營養和代謝
協議
地中海飲食幹預對胃腸功能的影響帕金森病(MEDI-PD研究):隨機對照試驗的研究方案
  1. Carley Rusch1,2,
  2. 馬修Beke1,2,
  3. 莉莉Tucciarone1,
  4. 凱瑟琳·迪克森1,
  5. 卡梅隆Nieves Jr .)1,
  6. Volker麥3,
  7. 塔瑪拉Stiep2,
  8. 特蕾西Tholanikunnel2,
  9. 阿道夫•Ramirez-Zamora2,
  10. 克裏斯托弗·W赫斯2,
  11. 波比Langkamp-Henken1
  1. 1食品科學與人類營養部門,佛羅裏達大學,蓋恩斯維爾,佛羅裏達美國
  2. 2神經學部門,諾曼Fixel研究所神經係統疾病,佛羅裏達大學,蓋恩斯維爾,佛羅裏達美國
  3. 3流行病學、新興病原體研究所,佛羅裏達大學,蓋恩斯維爾,佛羅裏達美國
  1. 對應到Carley Rusch;crusch792在}{ufl.edu

文摘

介紹便秘是一種常見的非機動車,有時使人衰弱的症狀的帕金森病(PD)會導致腸道炎症和微生物生態失調。地中海飲食,富含可發酵的纖維和抗炎的酚類化合物,與降低患帕金森病的風險和帕金森症的進展緩慢。地中海飲食為PD患者經常被推薦;然而,沒有研究到目前為止檢查這個減肥法作為治療幹預調節胃腸道(GI)功能障礙。

和分析方法這是一個隨機,對照,平行研究。兩周試車期間,參與者與PD和便秘症狀(n = 52)將進行基線營養和神經係統評估和提供一個糞便樣本。參與者將由性和分層Hoehn Yahr階段和隨機遵循標準的照顧便秘(控製)或標準治療+ 8周的地中海飲食(幹預)。研究營養師將提供膳食指導和每周通過電話隨訪兩組支持和監測不良事件。問卷將評估膳食攝入量和胃腸道功能包括大便頻率、形式、症狀和瀉藥的使用。測量完成在基線會重複4和8周的幹預。主要結果評估之間的區別意味著改變(final-baseline)胃腸道症狀評定量表(gsr)便秘症狀分數的控製和幹預組。次要結果將評估大便頻率和形式,每周gsr綜合症分數,消化生活質量,瀉藥的使用,糞便微生物群落和炎症標記物,焦慮,抑鬱,品質生活,體重和組成、膳食纖維攝入和地中海飲食依從性。

道德和傳播這項研究得到了佛羅裏達大學機構審查Board-01 (IRB202001333)批準。結果將通過傳播研討會演講、講座和同行評議的出版物。

試驗注冊號碼NCT04683900。

  • 帕金森病
  • 營養和營養學
  • 胃腸功能紊亂
  • 免疫學
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2021 - 053336

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    本研究的優點和局限性

    • 地中海飲食幹預將與便秘的護理標準相比,在帕金森病。

    • 性別、年齡、Hoehn Yahr階段和左旋多巴劑量當量將被添加到統計模型來控製這些變量對二級結果的影響。

    • 者使用的幹預措施是教育與controlled-feeding研究和將依靠參與者合規。

    • 8周的幹預期和樣本量可能不足以觀察可測量的糞便微生物多樣性的差異和炎症標記物。

    介紹

    非機動車在帕金森病(PD)症狀,如便秘,是常見的,可以掩蓋電機產生症狀的發病率和致殘率。1便秘會影響生活質量,甚至變得衰弱疾病的後期。2 3雖然知之甚少,便秘存在於80%的PD患者,可以先於電動機的發病症狀。4早期介入的胃腸道(GI)束在PD導致Braak的假說等α-突觸核蛋白病理可能起源於胃腸道,沉積在胃腸道粘膜之前已經觀察到年帕金森病的運動症狀出現。5最近的模型支持這一假設的gut-to-brainα-突觸核蛋白的傳播通過迷走神經機製PD和微生物群和炎症的發展可以促進運動功能障礙。6 7

    便秘是與增加腸道失調有關,這可能會使由於先天和適應性免疫係統的相互作用。這樣的互動被認為導致增加腸道炎症和腸漏。8 9腸道通透性增加,微生物生態失調,促炎的蛋白質和細胞因子(如calprotectin、乳鐵蛋白、腫瘤壞死因子-α(tnf)、白介素(IL) 1、IL - 6,引發)都被認為是增加體內或在結腸活檢和糞便樣本的PD患者與健康對照組相比。10 - 15

    最近的研究表明減少了大量的潛在的有益微生物,如普氏菌,Faecalibacterium和Roseburia,大量的增加Akkermansia和Bilophila與腸道運輸緩慢和堅實的PD的凳子。16這些微生物與腸道屏障的規定,17炎症18 - 20甚至增加運動症狀在PD基於運動障礙的社會統一帕金森病評定量表(MDS-UPDRS)21;提供額外的證據在PD microbiota-gut-brain軸的參與。

    治療目標使用膳食幹預改善胃腸道症狀(如便秘),反過來,調節鬆弛,腸道炎症、滲透性和微生物群在PD還有待探索。膳食纖維有選擇地由腸道細菌發酵產生短鏈脂肪酸(SCFA)重要改善交通時間(可以減少便秘症狀),維持腸道屏障功能,減少炎症。22此外,觀測證據表明,地中海飲食依從性之間的聯係,降低患帕金森病的風險(包括前驅的便秘症狀)以及帕金森症的進展緩慢。第23 - 25

    地中海飲食豐富水果、蔬菜、全麥食品,健康的膳食脂肪(如橄欖油,鱷梨,堅果和種子),適量的魚、禽、蛋和奶製品和限製攝入紅肉或糖果。食物在這個飲食提供能源的可發酵的纖維和抗炎多酚對腸道細菌被認為是有益的。高堅持地中海式飲食已經增加大便頻率和水分,濃縮在潛在的有益微生物(如Roseburia,普氏菌和Faecalibacterium prausnitzii),SCFAs濃度的增加,減少炎症生物標記物(如il - 1、il - 6、tnf)和促進健康的減肥。26-31然而,在PD減肥並不總是可取的,為減少身體質量指數與更高的UPDRS分數有關,增加肌肉損失和營養不良的風險。32 33而地中海飲食通常建議患者PD,現有的證據支持它的使用主要是觀察和沒有特別關注便秘,更不用說與意想不到的減肥相關的風險。

    因此,本研究的目的是測試的有效性地中海飲食幹預對改善便秘的臨床症狀,確定幹預的影響在腸道炎症和微生物群落和描述它對體重的影響和構成在PD患者和肌肉功能。

    和分析方法

    研究設計和參與者的時間表

    這是一個隨機對照優勢研究與兩個平行組,將在蓋恩斯維爾的弗洛裏達大學,佛羅裏達,美國。虛擬訪問並提供知情同意後,將實現並行設計與prebaseline 2周內評估preintervention胃腸道功能和一個8周的幹預比較標準的照顧便秘(對照組)標準治療+地中海飲食(幹預組)(圖1)。prebaseline 2周期間,參與者(n = 52)將開始問卷調查,被要求保持正常的飲食和將出席他們的首次研究訪問(訪問1)。營養和神經係統評估將在這次訪問。參與者隨機對照組將提供施舍推薦管理便秘症狀(標準)。那些隨機幹預組將提供相同的便秘講義和地中海飲食建議。prebaseline期2周後,所有的參與者將被要求開始合並到他們的日常生活的飲食建議(第一天)。研究參與者將返回網站後4周(訪問2)和8周(訪問3)。

    Study design and participant flow. ASA-24, Automated Self-Administered 24-hour Dietary Assessment Tool; GSRS, Gastrointestinal Symptom Rating Scale; IC, informed consent; IE, inclusion and exclusion criteria; IPAQ, International Physical Activity Questionnaire.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    研究設計和參與者流。ASA-24、自動自行24小時膳食評估工具;gsr,胃腸道症狀評定量表;集成電路,知情同意;例如,納入和排除標準;IPAQ、國際體力活動問卷。

    招聘

    招聘將在Fixel神經疾病研究所通過張貼傳單,佛羅裏達大學的口碑和支持組。局部神經病學研究診所將郵寄傳單。此外,人們會發現使用一個數據庫Fixel研究所倫理委員會批準了。確定研究協調員聯係的潛在參與者將邀請他們參與這項研究。

    知情同意

    潛在參與者將出席一個虛擬訪問通過電話或變焦(變焦視頻通信,2019)。在這次訪問之前,他們會提供一份知情同意形式審查。研究協調員將審查合格標準,同意形式和回答問題。將簽署同意使用一個安全的web應用程序,研究電子數據捕獲,佛羅裏達大學的托管。

    合格標準

    入選標準包括參與者:(1)neurologist-diagnosed PD 40 - 85歲,(2)藥物天真或穩定的PD藥物劑量,(3)Hoehn和Yahr(浩英)階段≤2.5在臨床”的狀態,(4)便秘症狀評分≥2.0基於胃腸道症狀評定量表(gsr),34(5)使用<每天20克纖維基於塊水果/蔬菜/纖維過濾網,35願意並且能夠:英語(6)完整的知情同意,(7)通過prebaseline時期,保持飲食習慣(8)改變飲食要遵循地中海飲食和/或接收便秘的護理標準在幹預期間,(9)完成每天和每周的問卷和12飲食回憶在大約10周,(10)提供糞便樣本收集期間,(11)24小時避免劇烈運動和酒精的研究之前,(12)快速前至少12小時每個研究訪問,和(13)停止服用生命起源以前的,草藥或高劑量維生素或礦物質補充劑可能會影響整個研究炎症協議標準(不包括複合維生素或bulk-producing瀉藥)。

    排除標準包括:(1)非典型或繼發性帕金森症,(2)體重(體重指數< 18.5),(3)腦深部電刺激術的曆史,(4)定期使用灌腸劑或栓劑(如≥1次/周),(5)使用的另一個臨床實驗的產品在3個月內訪問檢查,(6)抗生素或益生菌補充劑使用之日起2個月內糞便收集,或(7)目前治療被診斷出的胃腸道疾病或條件(不包括便秘,腸易激疾病、胃輕癱、回流或大腸憩室症)。

    研究過程和合規

    一個虛擬的互訪和三個將參與(表1)。確保遵從性和保留,電子郵件或短信提醒將發送不完整問卷參與者和每個研究訪問之前。所有參與者將通過研究營養師每周電話確保合規,提高堅持飲食和監測不良事件。

    把這個表:
    表1

    每次的活動安排

    隨機

    參與者將被隨機分配到幹預或對照組(1:1)分配通過密封的信封。隨機將由兩組分層浩英階段(0 - 1.5和2 - 2.5)和性別(男/女)。部門的成員沒有參與這項研究將使用一個隨機數字生成器生成隨機信封可以在Excel(微軟)。隨機發生的順序同意當醫療記錄確認PD的診斷和浩英階段是可用的。參與者將被告知他們的分配小組訪問1 prebaseline期間。如果浩英階段不可用的醫療記錄,那麼參與者將被隨機訪問1基於浩英階段由神經學家在研究基線神經係統評估。

    幹預措施

    便秘的護理標準管理

    控製和幹預組的參與者將收到一個便秘管理資料,分發給那些存在Fixel研究所與便秘症狀。總之,講義上建議每天至少喝6 - 8杯液體,以及增加體力活動和纖維的攝入量。本資料列出了各種類型的通便的藥物(如大便軟化劑、滲透、批量生產、等)和推薦使用。建議是符合當前文獻管理成人便秘。36

    地中海飲食幹預和指導方針

    參與者將收到1周樣本的膳食計劃,食譜,教育講義由營養學家研究和谘詢。指導方針是基於Prevencion反對飲食Mediterranea (PREDIMED)試用協議。37 38因為我們的目標是測試這種飲食模式的功效在PD的便秘症狀,我們使用的主要地中海飲食指南中概述的PREDIMED協議並沒有提供額外的補充與橄欖油或堅果這些已經包含在膳食指南。飲食協議包括以下:(a)大量使用橄欖油烹飪調料菜;(b)的消費≥2蔬菜的攝入量;每天(c)≥2 - 3份新鮮水果(包括天然果汁);(d)≥3周份豆類;每周(e)≥3份魚或海鮮(至少一份富含脂肪的魚類);(f)≥3周份堅果或種子;(g)選擇白色代替紅肉和加工肉類(漢堡,香腸);庫克(h)至少每周兩次醬(由橄欖油、番茄、大蒜、洋蔥和其他芳香藥草)穿著蔬菜、麵食、米飯。

    參與者分配到地中海飲食應消除或限製食用以下食物:奶油、黃油、人造黃油、午餐肉、碳酸和/或含糖飲料、糕點、商業烘焙產品和甜點、薯條或薯片。此外,參與者將被要求排除消費從probiotic-containing食品(如酸奶和開菲爾)由於研究的排除標準。對於通常的飲酒者,酒精的主要來源應該是酒。如果酒的攝入是通常的,建議每天喝一杯葡萄酒(大體積對於男人來說,150毫升,比對於女性來說,100毫升)在吃飯。隨意消費是允許以下食物:堅果(原料和無鹽),雞蛋,魚,海鮮,低脂奶酪和全麥穀物。每周有限的消費(≤1份)建議對治愈火腿,紅肉(刪除後可見脂肪),巧克力(隻有黑巧克力,超過50%的可可),治愈或脂肪類型的奶酪。

    數據收集

    每天和每周的問卷調查

    日常調查問卷將評估腸功能(如大便頻率和形式),藥物的使用(包括瀉藥),壓力和不良醫療事件。糞便形式將評估使用布裏斯托糞便形成規模(bsf),因為這是和整個腸道運輸時間比凳子關聯性更強的頻率。39每周的問卷將評估胃腸道功能使用gsr和Digestion-associated生活質量問卷(DQLQ)。gsr是驗證問卷用來評估嚴重性15常見的消化係統症狀分為五個症狀包括便秘、腹痛、回流、消化不良和腹瀉。34使用這種規模將捕捉一係列胃腸道症狀在每個綜合症。DQLQ措施消化活動的效果和經驗在過去一周的日常生活質量。

    飲食依從性、身體活動和能量攝入

    地中海飲食依從性將評估兩組作為每周的問卷的一部分使用驗證其一地中海飲食依從性過濾網(梅達)。40 41前三個研究,參與者也將完成4個24小時膳食回憶(兩個工作日和兩個周末)使用自動自行24小時(ASA-24)膳食評估工具,版本2020年,由美國國家癌症研究所(馬裏蘭州貝塞斯達)。4214分的梅達和ASA-24將用於捕獲所有食品、營養、膳食纖維和能量攝入的分析。參與者將報告和分鍾的身體活動水平使用國際體力活動問卷之前,每個研究訪問。43

    營養評價

    參與者將在每個重研究訪問。因為體重變化不具體描述脂肪量和無脂質和流體的變化,重要的是膳食幹預評估飲食對營養狀況的影響,身體成分和潛在的變化如何影響功能(例如,握力)。研究營養師將使用我們主觀的全球評估衡量營養狀況(PG-SGA)在每個訪問。PG-SGA是問卷用於評估營養不良的患病率。44身體成分和手握力測量研究訪問使用bioimpedance光譜學(BIS;XiTRON Hydra 4200)和測功器(Jamar加上數字手測功器),分別。國際清算銀行是一種非侵入性的設備,已經驗證測量全身水,細胞外和細胞內液量對身體成分的計算電流。參與者植入除顫器,起搏器、支架或金屬縫合材料在心髒或其他容器不會接受身體成分測量根據BIS製造商指導。12小時後測量國際清算銀行將快速(除了水沒有食物或飲料、咖啡和脫咖啡因的茶),參與者將被要求避免酒精和劇烈運動前24小時測試。光的早餐將提供當測量需要禁食狀態已經完成。手握力將用於描述肌肉功能。

    神經係統評估

    在訪問1神經學家將執行一項研究臨床評估(MDS-UPDRS和蒙特利爾認知評估45)來評估基線運動和非症狀和認知功能在臨床”的狀態。MDS-UPDRS將完成而禁食最小化food-medication互動的可變性。在這項為期十周的協議中,參與者將被要求避免PD藥物變化,除非必要。藥物的使用,包括左旋多巴等價物,將捕捉到的日常調查問卷作為一個潛在的協變量研究期間如果發生變化。在4和8周0,問卷評估非將完成使用帕金森病症狀Questionnaire-39 (PDQ-39)來衡量生活質量,46漢密爾頓抑鬱量表(ham - d)測量抑鬱症的症狀47和漢密爾頓焦慮評分(HAM-A)測量焦慮的症狀。48

    樣本收集和分析

    參與者將提供一個糞便樣本(0,4和8周。樣本收集4周(研究中點)將允許第二個分析點如果參與者堅持下半年幹預是次優的研究。收集糞便樣本將使用一個便桶標本收集係統(生物醫學高分子材料)。參與者將指示部分大約1 g的糞便樣本(芸豆大小)分為四個管含有防腐劑和3毫米玻璃珠,用力晃動。兩個樣本將被保存在3毫升RNA晚些時候(表達載體)和其他兩個樣品將保存在3毫升磷酸鹽溶液pH值(7.4),最終protease-free牛血清白蛋白的濃度為3%,0.05% Tween-20和1%蛋白酶抑製劑(停止蛋白酶抑製劑的雞尾酒,熱費希爾科學)微生物群和炎症性分析,分別。參與者將船樣品隔夜研究網站當天或第二天集合後,然後儲存在−80℃之前處理。

    測量腸道通透性和炎症

    糞便zonulin將作為腸道通透性的指標來衡量。49通過測量糞便calprotectin腸道炎症將會評估。50生物標記將由ELISA測定。這些炎症標記物已經觀察到與PD被改變,可能導致腸道通透性增加。14日15

    腸道菌群的研究

    糞便微生物群的研究將在本周進行0,4和8個樣品使用16 s rRNA測序以確定α多樣性的變化(Chao1,香農指數)和β多樣性(相對微生物操作單元(OTU)豐富和UniFrac分類單元)。微生物(即f . prausnitzii,普氏菌和Akkermansia Roseburia,和Bilophila)之前與透析相關胃腸道功能障礙將被評估使用定量PCR (qPCR)。高堅持地中海式飲食及其組件已經增加微生物豐富由於增加的部分Faecalibacterium, Roseburia和普氏菌。-Akkermansia muciniphila在PD,這可能是過多的,是一個特征明顯的粘蛋白下降的助手在維護腸內的生理障礙。17這種過剩的退化主機黏蛋白可以增加結腸細菌cross-feeders硫磺生產,如Bilophila,並可能影響帕金森病症狀的嚴重性。51

    數據管理和保密

    知情同意後,參與者將被分配一項研究所有數據收集的數量。每天、每周體育活動,地中海飲食依從性和生活質量問卷將使用Qualtrics調查電子管理軟件(SAP軟件解決方案)。論文調查問卷將郵寄,當請求。飲食回憶將ASA-24電子化管理。參與者無法完成飲食回憶電子將通過電話與訓練研究協調員將進入飲食ASA-24回憶。任何源數據和/或調查問卷將進入一個電子表格在紙上完成至少兩個研究協調員和數據將相比質量控製。不同的條目將糾正使用紙質的源文件。審計的源文檔完成後將完成每個學習訪問。在審判期間收集的數據將在研究鑒定關閉。受保護的健康信息有關研究數據或參與者將不會發布任何未經授權的第三方。

    安全監測

    參與者將文檔的任何不良事件在日常調查問卷和後續研究營養師每周安全監測。由於短與參與相關試驗持續時間和最小的風險,沒有外部數據監測委員會。所有不良事件記錄和評估首席研究員,研究營養師或醫生確定事件是參與審判的直接結果。進一步,因為無意減肥可能會增加患營養不良,參與者將撤出研究如果他們失去了> 5%的初始基線體重在研究訪問2和醫生確定他們不應該繼續。

    樣本大小的計算

    樣本大小的計算基於gsr便秘症狀評分。這種綜合症分數的平均響應三個問題(硬凳子、便秘和不完整的疏散)均獲得1 =沒有不適7 =非常嚴重的不適。我們在中心進行了5周隨訪時間可行性研究證明是在參與者改變(final-baseline) gsr便秘症狀得分1.13參與者遵循地中海飲食報告便秘症狀(Rusch C, Beke M和b Langkamp-Henken膳食幹預改善胃腸功能在帕金森病)。預計在這個平行設計將會有一個小的減少意味著改變gsr便秘症狀分數對照組受到標準的護理和每周接觸研究營養師。因此,平均差為0.7(如代表強度下降1的三個症狀)的gsr便秘分數組之間用於此雙臂,平行研究。總樣本量34每臂(17)需要看到一個顯著(p < 0.05, 80%力量和0.99效應大小)的差異至少0.7分兩組之間的SD為0.7。占20%的損耗率,額外的8個參與者將被包括在內。額外的10個參與者可能招募占屏幕故障總共52參與者。

    結果

    主要的結果

    本研究的主要結果是評估之間的區別意味著改變(final-baseline)便秘症狀分數的控製(標準)與幹預(標準治療+地中海飲食)組。

    二次結果

    次要結果本研究包括以下:大便頻率(每周排便數量),大便形狀(bsf),每周從gsr綜合症分數,每周消化從DQLQ生活質量得分,瀉藥使用,qPCR量化細菌物種的利益(例如,f . prausnitzii,普氏菌,Roseburia、Bilophila Akkermansia等),糞便微生物豐度和多樣性以16 s rRNA測序分析,糞便calprotectin zonulin, PDQ-39, ham - d和HAM-A分數,體重和成分,手握力,PG-SGA分數,膳食纖維的攝入量(為期4天平均)和地中海飲食依從性。試驗注冊中心首次發布以來已經更新,以反映當前的協議手稿次要結果最近被資助。

    統計分析

    Intent-to-treat (ITT)分析將對所有結果進行對所有合格的參與者。進一步,最後一個可用的數據/樣本撤回參與者將結轉到第八周ITT分析。改變(final-baseline)便秘症狀得分將使用學生的組間t檢驗分析。分析二次結果將使用廣義線性混合模型(北卡羅來納州卡裏SAS研究所),幹預組,組之間的相互作用和每周的固定效應和隨機效應占重複措施。性別、年齡、浩英階段和左旋多巴等價物將被添加到模型作為協變量作為潛在的解釋變量。按方案將對所有結果進行分析參與者得分10對幹預組和< >對照組基於梅達4和8周。數據將被報告為±SEM手段。I型錯誤率截止0.05將被用來表示統計學意義。

    病人和公眾參與

    病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。

    討論

    這個試驗將成為第一個地中海飲食幹預研究PD管理的便秘症狀。因為沒有治療飲食開發專門治療PD的胃腸道症狀,本研究的結果將在確認的有效性和安全性至關重要的膳食幹預治療PD患者存在與胃腸道功能障礙。次要結果在這項研究可能有助於進一步闡明地中海飲食幹預的機製可能誘發胃腸道炎症變化,滲透率和微生物群症狀改善。本試驗成功的結果將提供證據(1)促進地中海飲食谘詢的PD患者治療非症狀;(2)進一步研究長期堅持飲食對運動和非功能;和(3)設計營養建議基於微生物的相互作用,疾病和營養狀況(即精度營養)。

    倫理批準和同意參與

    這項研究已經批準的機構審查Board-01佛羅裏達大學的(IRB202001333)和在ClinicalTrials.gov注冊。同意參與將從所有參與者開始之前獲得的試驗研究協調員。這項研究的結果將會在相關科學會議和同行評議期刊。

    協議的修正案

    任何修改的協議可能會影響研究過程、結果和潛在風險/利益參與者將需要修改協議。所有的修正案將商定的研究團隊和機構審查批準Board-01前佛羅裏達大學的實現。

    倫理語句

    病人同意出版

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    腳注

    • 推特@carleyrusch

    • 貢獻者CR、MB和BL-H構思。CR、MB, LT, KD, CNJ BL-H負責招聘、協調和數據收集的參與者。CR和MB營養師負責飲食教育與參與者每周跟進。TS、TT、AR-Z和CWH是神經學家負責神經係統評估。CR、CNJ和VM負責糞便樣本分析。CR和BL-H負責統計分析。AR-Z和CWH負責醫療監督和安全監測。CR起草了手稿。所有作者閱讀和批準最終的手稿。

    • 資金這項工作是支持的佛羅裏達大學和美國農業部國家食品與農業研究所孵化項目(佛羅裏達州- fos - 005636)提交。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。