條文本
PDF
摘要
目標估計亞洲視神經脊髓炎譜係障礙(NMOSDs)發病率的基於人群的研究有限，緯度和發病率之間的關係很少被研究。我們旨在估計中國成年人NMOSDs的發病率，並探討其與緯度的關係。
設計基於中國城鎮職工基本醫療保險數據的隊列研究。
參與者2016年至2017年，在20個省份對1.77億人進行了跟蹤調查。
主要結果測量發病率由泊鬆分布估計，並使用標準人群報告年齡調整和性別調整率。
結果共發生1313例NMOSD病例，總發病率為0.41 (95% ci: 0.39至0.43)/ 10萬人年。女性的發病率較高，女性對男性的IRR為4.52。發病率隨年齡增長而增加，女性在55-64歲達到峰值，男性在65-74歲達到峰值，之後逐漸下降。在<55歲的人群中，女性對男性的irr較高。緯度和發病率之間的關係在統計學上不顯著。
結論中國成人NMOSD發病率為0.41 / 10萬人-年。沒有觀測到緯度梯度。性別和年齡影響NMOSD的風險，提示遺傳、激素和其他相關因素在病理生理中的作用。
- 流行病學
- neuro-ophthalmology
- 神經學
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。任何合格的調查人員都可以向北京大學公共衛生學院國家保險索賠流行病學研究(NICER)小組共享彙總數據。聯係郵箱:0016156078@bjmu.edu.cn。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
基於一個相對較大的樣本，該研究估計了具有同質遺傳背景的中國成年人視神經脊髓炎譜係障礙的發病率。
比較了不同年齡層的性別發生率，並探討了緯度梯度。
由於數據有限，無法估計血清陰性和血清陽性病例的單獨發生率。
延長觀測周期可以得到更準確的估計。
簡介
視神經脊髓炎譜係障礙(NMOSD)是一種罕見的抗體介導的自身免疫性中樞神經係統疾病，預後差，複發風險高。1水通道蛋白-4免疫球蛋白G (AQP4-IgG)對臨床診斷的NMO具有高度特異性，並靶向位於血腦屏障星形細胞足突中的營養不良糖蛋白複合物的一個組成部分。2NMOSD發生在世界各地所有種族的個體中，據報道患病率為每10萬人0.7至10人，3 - 12發病率估計為每10萬人年0.037-0.73人。11 - 14號據報道，NMOSD在亞洲人群中比在白種人中更常見，11 12 15 16這反映了不同種族的不同風險。雖然近年來關於NMOSD的流行病學研究越來越多，但大多數研究對象都是白種人。17在亞洲，基於人群的流行病學研究，特別是探索NMOSD發病率估計的研究仍然有限。5 7 8 16 18
在以往的流行病學研究中，多發性硬化症(MS)的緯度梯度已被廣泛報道，可能與低日照和低血清維生素D水平有關，從而產生免疫調節作用。19NMOSD是一種自身免疫性疾病，曾被認為是MS的一種變體，NMOSD的發病風險也可能與緯度有關。據我們所知，由於發病率低，樣本量有限，最近隻有三項研究試圖探索NMOSD風險的緯度梯度。8 11 18中國地域遼闊，是研究與緯度差異相關的NMOSD發生率的潛在差異的理想環境。因此，在本研究中，我們旨在基於大數據來源估計NMOSD在中國人群中的發病率，描述性別特異性和年齡特異性方麵，並進一步研究發病率與緯度的關係，提供有關NMOSD在亞洲的流行病學信息，有助於深入了解NMOSD的易感性和病理生理學。
方法
研究設計和數據來源
這項研究在中國進行。NMOSD的發病率是根據使用全國醫療保險索賠數據庫(稱為城鎮職工基本醫療保險(UEBMI))的回顧性隊列設計估算的。
UEBMI是中國三大基本醫療保險項目之一。所有政府、國有企業、非政府組織和私營實體的在職和退休員工都有義務參加UEBMI。因此，該數據庫跟蹤所有醫療索賠記錄，包括住院病人和門診病人，為該數據庫的受益人。根據中國人力資源和社會保障部的數據，約有2.95億成年人參加了UEBMI計劃，占中國總人口的五分之一以上。20.對於UEBMI參與者，在所有排名醫院(包括初級、二級和三級醫院)中發生的每一次診斷都被記錄下來。由於所有醫院都集中在UEBMI係統中，對於UEBMI數據庫，一旦登記者被診斷患有某種疾病，無論診斷和治療的物理位置，都將記錄診斷，這使得UEBMI數據庫包含了最完整的人群醫療記錄。UEBMI數據庫的細節在其他地方有描述，它對流行病學研究很有用。21一般來說，UEBMI數據庫是一個集中的健康信息係統，記錄每項收費醫療服務，包括疾病診斷和治療費用的信息。數據庫按照國家醫療保障局的《國家衛生統計管理辦法》進行標準化管理。22
2013年1月1日至2017年12月31日的數據被提取並用於本研究。11個省份(吉林、河北、天津、北京、寧夏、西藏、陝西、貴州、江西、福建和上海)因缺乏診斷信息或報告政策豁免而被排除在外。最終，使用了20個省份的匿名患者數據。基於該數據庫，創建了一個包括2016年至2017年1.77億員工的回顧性隊列，覆蓋了整個UEBMI人群。隊列人群的平均年齡為42.8歲，52%為男性。
病例定義
醫院中NMOSD的診斷依據2015年國際視神經脊髓炎診斷標準。1必要時進行AQP4抗體檢測和MRI檢查。事件病例根據以下標準確定為2016年和2017年新診斷的NMOSD患者:(1)根據《疾病及相關健康問題國際統計分類》第10版G36.001/G36.951代碼診斷或診斷為“視神經脊髓炎”、“NMO”、“視神經脊髓炎譜係障礙”、“NMOSD”或“Devic’s病”;(2)在2016年1月1日至2017年12月31日期間確診;(3) 2013年1月1日至2015年12月31日無NMO或NMOSD診斷，即使用2013 - 2015年的數據集作為衝洗期;以及(4)出生日期、性別和種族的完整信息。在本研究中，隻有0.03%的記錄因信息不完整而被刪除。2016年和2017年共發現1813例NMOSD病例，2013年至2015年共發現1313例新診斷病例和700例既往診斷病例。新確診病例中，84.1%(1104例)為住院患者，15.9%(209例)為門診患者。
發病率估計
發病率估計值的風險人群由2016年至2017年UEBMI受益人數量確定(約1.77億)。由於NMOSD的發病率極低，在3年洗脫期(2013-2015年)中存在的NMOSD病例(n=700例)未被排除在危險人群之外。發病率以2016年至2017年新診斷的NMOSD病例數為分子，以2016年至2017年存在風險的人年數為分母。還計算了年齡特異性和性別特異性發病率。由於本研究隊列分布在地球赤道麵北緯20°至46°的20個省份，為探索NMOSD發生率的緯度分布提供了極好的機會。因此，將整個隊列根據居住緯度分為5個亞組(20°、25°、30°、35°和40°)，並計算每個亞組的發病率。
統計分析
使用泊鬆分布估計發病率和95% ci。年齡調整率和性別調整率是以2010年中國第六次人口普查的居民為標準人口。發病率的計算和描述為每10萬人年的發病病例數。此外，將總人口按種族、年齡、性別和緯度進行分層，並分別計算每個分層組的發病率。此外，還報道了發病率比(IRR)和95% ci。僅對中國漢人進行了估計，以反映更同質的人口。定量變量描述為平均值±標準差，分類變量描述為數字(百分比)。皮爾森的χ2采用檢驗方法檢驗各組發病率的差異。計算Pearson相關係數，衡量不同省份NMOSD發病率與其緯度之間的線性相關關係。的χ2進一步采用比例趨勢檢驗，檢驗五個緯向組的發病率趨勢。p <0.05為差異有統計學意義。每位患者的年度醫療費用中位數也被列出。使用R (V.3.6.0)進行分析。中國地圖和世界地圖數據分別使用R語言中的“maptools”包和“rnaturalearth”包獲取，所有圖形用“ggplot2”包繪製。
患者和公眾參與
沒有病人參與。
結果
在177 229 403名UEBMI受益人中，2016年至2017年發現了1313例新診斷的NMOSD病例，觀察到348 909 063人-年(表1)．漢族患者居多，占86.2% (n=1133)。患者以女性為主(n=1031, 78.5%)。平均發病年齡47.6歲(19 ~ 89歲，SD: 13.7歲)。女性患者的平均發病年齡(平均47.0歲，SD: 13.4歲)小於男性患者(平均49.7歲，SD: 14.7歲)，性別差異有統計學意義(p=0.004)。
總發病率為0.41 (95% CI: 0.39至0.43)/ 10萬人年(表1)．漢族人群發病率低於其他人群(IRR: 0.83, 95% CI: 0.73, 0.96，表1)．
女性的發病率顯著高於男性(女性:0.68,95% CI: 0.63 ~ 0.72;男性:0.15,95%可信區間:0.13至0.17，每10萬人年;p<0.001)，女性對男性的IRR為4.52 (95% CI: 4.39至4.65)。僅包括漢族，女性的發病率為0.66 (95% CI: 0.62 ~ 0.70) / 10萬人-年，也顯著高於男性(0.15,95% CI: 0.13 ~ 0.17，每10萬人-年，p<0.001) (在線補充表1)．
不同年齡組的發病率見表1．18 - 34歲人群的發病率最低(0.21,95% CI: 0.19 - 0.24，每10萬人年)。隨著年齡的增加，發病率增加，55 - 64歲的發病率最高(0.67,95% CI: 0.58 - 0.76，每10萬人-年)，然後老年組發病率下降(中實線)圖1，在線補充表1)．在兩性中，不同年齡的發病率也有相似的模式(虛線和虛線)圖1，在線補充表1)．然而，女性在55 - 64歲年齡組中發病率最高(1.09,95% CI: 0.93 - 1.26，每10萬人-年)，而男性在65 - 74歲年齡組中發病率最高(0.28,95% CI: 0.20 - 0.39，每10萬人-年)。18-34歲、35-44歲、45-54歲、55-64歲、64-74歲和75歲以上的女性與男性的irr分別為4.68 (95% CI: 4.38 ~ 4.99)、5.05 (95% CI: 4.75 ~ 5.35)、5.24 (95% CI: 4.98 ~ 5.49)、4.26 (95% CI: 3.96 ~ 4.56)、3.34 (95% CI: 2.94 ~ 3.74)和3.02 (95% CI: 2.40 ~ 3.64);這些值在55歲以下的個體中更高圖1，在線補充表1)．
不同年齡組的年齡特異性和性別特異性發病率以及女性對男性的IRR。柱狀:女性對男性的irs;線:發病率;虛線:女性發病率;虛線:男性發病率;實線:總體居民發病率。IRR，發病率比。
當隻包括漢族參與者時，不同年齡組的發病率在0.20 - 0.60 / 10萬人-年之間，女性與男性的irr在3.05 - 5.20之間，女性和男性的發病率最高的仍然分別是55-64歲和65-74歲年齡組(在線補充表1)．
20個省份的城市發病率與緯度無顯著相關性(R=0.03, p=0.896，圖2)．位於地球赤道麵以北20°、25°、30°、35°和40°城市的發病率分別為0.53 (95% CI: 0.46 ~ 0.61)、0.41 (95% CI: 0.33 ~ 0.50)、0.40 (95% CI: 0.36 ~ 0.43)、0.54 (95% CI: 0.46 ~ 0.62)和0.30 (95% CI: 0.26 ~ 0.35) / 10萬人年。在總樣本中，不同緯度的發病率並無顯著趨勢(圖3，P-trend=0.874)或兩個性別亞組(在線補充表2)(女:Ppip coburn = 0.825,男:Ppip coburn = 0.953)。當隻包括漢族個體時，結果沒有實質性變化(在線補充表2和圖1)．
中國20個省份視神經脊髓炎譜係障礙發病率分析。地理空間矢量數據從http://wwwdiva-gisorg/gdata．首先使用' maptools '包讀取shapefile，然後使用R (V.3.6.0)中的' ggplot2 '包繪製地圖。
不同緯度地區NMOSD發病率。柱狀表示每個緯度子組的發病率估計值，垂直線表示發病率的95% ci。NMOSD，視神經脊髓炎譜係障礙。
每位患者的年總醫療費用中位數為13 225元，其中大部分由UEBMI項目報銷，每位患者的年總醫療費用中位數為2787元。
討論
基於對1.77億人進行2年隨訪的大型隊列研究，我們確定了1313例新診斷的NMOSD病例，中國成年人NMOSD發病率估計為0.41 / 10萬人-年。雖然文獻表明NMOSD在亞洲人群中更常見，但最近隻有一項流行病學研究(Tian等2020)18在中國，成年人的發病率為每10萬人年0.347人。盡管研究設計存在差異，但我們的研究和Tian的研究得出了相似的結論。在中國國家衛生健康委員會的監督下，NMOSD的診斷程序在各醫院是相同的。新診斷的NMOSD病例與我們的研究有部分重疊，即田的研究包括了31個省份所有三級醫院住院患者的住院記錄，而本研究包括了20個省份所有排名醫院UEBMI受益人的住院和門診記錄。根據我們的資料，新診斷的NMOSD患者以住院治療為主(1104例，84.1%)。包括門診患者的記錄(209例，15.9%)可能部分解釋了我們研究中略高的發病率估計。
以往大多數調查NMOSD發病率的研究都是在白種人中進行的。3 4 9-11 13 23作為表2而且在線補充圖2顯示，澳大利亞和新西蘭的NMOSD發病率(每10萬人年)為0.037，110.063加泰羅尼亞(西班牙)，40.07在奧姆斯特德縣(美國)，23丹麥0.0710匈牙利為0.132，9這比我們研究中報道的發病率要低得多。然而，馬提尼克島的發病率(每10萬人年)為0.73(90%的人口為黑人)。23韓國為0.73;7這比我們結果中的發病率要高。雖然研究設計的差異可能是部分原因，但研究之間的不同結果可能主要是由於NMOSD風險的種族差異，如遺傳背景、感染暴露和其他危險因素的差異。7
與其他報告類似(表2)，在我們的研究中亦發現以女性為主。女性發病率(每10萬人年)為0.68，男性為0.15。在之前的報告中，男女比例有所不同，4 6 7 10 16 23 24馬來西亞的比例最高(10.6)，16南印度芒格洛爾(Mangalore)的比例最低(1.2)。24先前大多數研究報告的男女比例是根據病例數計算的。在我們的研究中，我們報告了女性對男性的IRR為4.52 (95% CI: 4.39至4.65)，這比較了基於標準時間框架的兩性之間的風險，並允許更好地理解兩性之間NMOSD的相對風險。NMOSD性別差異的原因可能與其他自身免疫性疾病性別差異的原因相似，因為在係統性紅斑狼瘡、MS和自身免疫性甲狀腺疾病等自身免疫性疾病中，女性普遍占主導地位，但也有例外。25免疫能力和免疫反應性因性別而異，激素因素、遺傳易感性、表觀遺傳學和環境因素被認為涉及。25日26日最近的研究也報道了不同的臨床特征27和結果28NMOSD的性別差異。因此，在關注NMOSD發病機製的研究中，性別應該是一個主要的關注點。
由於病例數量有限，很少有研究按年齡層評估NMOSD的發病率。基於1000多例NMOSD病例，我們的結果顯示，發病率隨著年齡的增加而增加，在55 - 64歲組達到峰值，之後下降。這與日本的一份報告相似。8有趣的是，我們的研究結果顯示，這種先增加後減少的模式在女性中更為明顯，55-64歲年齡組的發病率達到峰值，而男性的發病率在個體達到65 - 74歲之前小幅增加，這導致45-54歲個體的女性對男性IRR最高，此後IRR持續下降。同樣，最近的一項研究報告稱，女性與男性的比例在生育年齡時很明顯。29對於女性來說，更年期期間荷爾蒙會發生重大變化，30.這可能會影響免疫狀態增加自身免疫性疾病的易感性31日32激素因素以及其他遺傳和環境因素可能導致55歲以下個體NMOSD的女性對男性irs較高水平。
維生素D參與了幾乎所有與自身免疫性脫髓鞘疾病相關的重要生物功能。33據報道，NMOSD和MS患者中維生素D缺乏的患病率很高。19由於避免曬太陽是與維生素D缺乏相關的因素之一，因此患病率存在明顯的緯度梯度34和發病率35已經報道了多發性硬化症，緯度越高風險越高。作為一種自身免疫性疾病曾被認為是MS的變體，NMOSD被假設表現出與MS相關的相似的緯度梯度;然而，主要由於這種罕見疾病的病例有限，報道NMOSD的緯度梯度的流行病學研究有限，緯度與NMOSD風險之間是否存在關聯仍不清楚。一項研究報告稱，日本南部的NMOSD患病率高於日本北部，8另一項研究報告了澳大利亞和新西蘭的緯度和患病率之間的反向關係。11在我們的研究中，隊列來自位於20°至46°緯度的20個省份，為檢驗假設提供了機會，但結果沒有顯示緯度與NMOSD發病率之間的顯著相關性。這一結果與田的研究結果相似等的研究。18根據結果(圖3)，除35°至40°的高發生率外，在高緯度地區的發病率可能較低。該地區發病率較高的省份主要是青海、甘肅和山西。圖2)．三省的少數民族受益比例明顯較高(18.6% vs 12.6%)。根據我們的結果，少數民族的發病率高於漢族(0.48 vs 0.40 / 10萬人-年)。而在僅保留漢族人的敏感性分析中，相似的緯度格局(在線補充表2)，三個省份亦有類似的高發病率(在線補充圖1)．這三個省的人均醫院數或神經科醫師數與全國平均水平基本一致。在田的研究中，青海和山西也發現了類似的高發病率。18我們沒有一個明確的答案來解釋那裏的高發病率。由於發病病例數的小幅增加會引起罕見病發病率的顯著變化，因此需要用更長的觀察周期和更大的分子來驗證結果。在之前的研究中，我們進一步標注了研究區域的緯度(表2，在線補充圖2)，但各項研究仍未發現緯度梯度。然而，我們不能排除緯度梯度在NMOSD風險中的可能性。我們的研究可能動力不足，研究之間的異質性導致不確定性。為了更好地理解NMOSD，需要廣泛的合作來進一步探索緯度梯度。另一方麵，我們認為緯度梯度與維生素D缺乏相關，進而與MS風險相關。NMOSD與MS可能參與不同的生物學機製，這也需要進一步的探索。
這項研究也有局限性。首先，由於數據有限，我們無法獲得關於抗體狀態的信息來分別估計血清陰性和血清陽性病例的發生率。不同亞臨床類型的年齡、性別和緯度分布有待進一步研究。其次，本研究選擇2年的時間框架是為了優化病例數量，自2015年以來，AQP4-IgG的商業檢測在中國大部分地區已經廣泛使用。2015年之前有可能出現診斷不足。由於本研究中的發病病例為新診斷病例而非新發病病例，因此水洗期AQP4抗體檢測的可用性不均勻，可能導致對發病率的高估。延長觀測周期可以得到更準確的估計。第三，本研究中分析的緯度反映了參加UEBMI項目的人的位置。對於大多數UEBMI受益人來說，他們參加UEBMI計劃的地點與他們工作和生活的地點相同。然而，我們不能排除患者發生NMOSD的地點與他的住址不同的可能性。 Forth, the study population was composed of employees enrolled in UEBMI who may have different characteristics from those not included. Also, data from 11 provinces were not included. We found similar age and sex distribution between the excluded and included provinces, but a higher gross domestic product in the included provinces (在線補充表3)．對結果的推斷應謹慎進行。盡管存在這些局限性，但在本研究中，隊列中的大多數人都是中國漢族，在估計中提供了同質遺傳背景。相對較大的樣本量使得比較性別之間的發病率，估計不同年齡層的女性對男性的irr，並探索緯度梯度成為可能。該結果有助於深入了解NMOSD的病理生理學。
綜上所述，中國成人NMOSD發病率為0.41 / 10萬人-年，高於白種人。NMOSD的發病率因年齡和性別階層而異。遺傳、激素和其他相關因素可能在NMOSD的病理生理中發揮作用。沒有觀測到緯度梯度。這些結果提供了亞洲NMOSD流行病學概況的信息，並有助於深入了解NMOSD的易感性，以更好地了解該病。
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。任何合格的調查人員都可以向北京大學公共衛生學院國家保險索賠流行病學研究(NICER)小組共享彙總數據。聯係郵箱:0016156078@bjmu.edu.cn。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
由於本研究使用的數據是出於行政目的而收集的，沒有任何個人標識符，因此本研究免除了由中國北京北京大學醫學部倫理委員會批準的機構審查委員會的要求。
參考文獻
補充材料
-
補充數據
此網頁文件由BMJ出版集團從作者提供的電子文件製作而成，並沒有對內容進行編輯。
腳注
YW和MY的貢獻相當。
貢獻者Y-HH和SW對研究概念有貢獻，對所有數據有完全的訪問權，並作為擔保人。YW和MY對數據的完整性負責，並對調查結果進行解釋和起草文章。PG, TW, ZW, JWu和JWa對數據分析有貢獻。PG, TW, WW, QX和HZ解釋了數據。所有作者都對文章的重要知識內容進行了批判性的修改。通訊作者證明所有列出的作者都符合作者標準，其他不符合標準的作者被省略。
資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。
地圖免責聲明包含任何地圖(包括其中任何邊界的描述)，或任何地理或位置參考，並不意味著BMJ就任何國家、領土、司法管轄區或地區或其當局的法律地位表達任何意見。任何這樣的表達僅是相關來源的表達，不被BMJ認可。地圖的提供沒有任何形式的保證，無論是明示的還是暗示的。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
補充材料此內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅是作者的意見或建議，不被BMJ認可。BMJ不承擔因對內容的任何依賴而產生的所有責任和責任。如果內容包括任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且對因翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏不負責。