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摘要
介紹膽道絞痛(biliary colic, BC)是膽結石疾病的主要表現，是一種發作性疾病，患者的右上腹部疼痛劇烈。雖然針灸對緩解疼痛有重要意義，但針灸對BC的即刻鎮痛仍需驗證，其潛在機製尚不清楚。因此，本試驗旨在首先驗證針灸治療BC的即時鎮痛特性，然後探討其對周圍敏感穴位和中樞腦活動的影響。
方法與分析這是一項隨機對照、平行臨床試驗，患者和結果評估者采用盲法。72例以BC為表現的膽囊結石患者將被隨機分為椎體針刺組和假針刺組。兩組都將接受一次即時針灸治療。采用數值評定量表評估患者BC的改善情況，並檢測治療前後穴位的痛閾值。在治療過程中，將使用功能性近紅外光譜(fNIRS)監測大腦神經活動，並對針刺感進行評分。分別分析臨床和fNIRS數據，驗證針刺效果，並進行相關分析，探討疼痛緩解與腦外周功能變化的關係。
道德與傳播本試驗已獲成都中醫藥大學第一附屬醫院機構審查委員會和倫理委員會批準，倫理批準號為2019 KL-029;獲龍泉驛區第一人民醫院機構審查委員會和倫理委員會批準，倫理批準號為af - key -2020071。這項試驗的結果將通過同行評議的出版物和會議摘要或海報傳播。
試驗注冊號CTR2000034432。
- 補充醫學
- 疼痛管理
- 肝膽管的疾病
這是一篇根據知識共享署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業方式分發，重新混合，改編，構建此作品，並以不同的條款授權其衍生作品，前提是正確引用原始作品，提供適當的信譽，指出任何更改，並且非商業性使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計數據
本研究的優勢和局限性
這項隨機對照試驗將首先使用功能性近紅外光譜(fNIRS)來研究針灸治療膽絞痛(BC)時大腦的變化。
結合針刺對周圍穴位致敏和腦活動的影響，將有助於探索針刺緩解BC的部分機製。
客觀和主觀結果將用於評價針灸治療BC的效果。
由於fNIRS測量通道的數量有限，我們將把我們的分析限製在患者的背外側前額葉皮層和初級體感皮層。
針刺對反複疼痛並伴有惡心、嘔吐等不適的膽結石患者的累積效應有待進一步研究。
介紹
膽結石病是最常見的胃腸道和膽道係統疾病之一。1膽道絞痛(biliary colic, BC)是膽結石疾病的主要表現，表現為右側上腹部劇烈疼痛，患者持續至少20-30分鍾。2 - 4在發達國家，10%-15%的成年人患有膽結石，每年膽結石患者中有1%-4%發生BC。5據報道，在最初無症狀的人群中，2年發生BC的累積概率約為11.9%±3.0%，10年約為25.8%±4.6%。6此外，BC會嚴重損害睡眠、情緒和生活質量，並造成重大的經濟和社會負擔。7 8
令人信服的證據表明，非甾體抗炎藥(NSAIDs)對緩解BC有效。9然而，長期使用這些藥物被認為有副作用。10 - 12作為一種補充療法，針灸被認為是有效的緩解急性疼痛和罕見的副作用。13 - 15對於許多內髒疼痛的疾病，針灸已被證明是有效的。比如趙等證明針灸作為一種輔助療法對緩解心絞痛是有益的。16最近，裴等據報道，針灸可能比傳統藥物更有效地緩解腸易激綜合征患者的腹痛。17然而，盡管一些研究表明針灸可以緩解BC，21頁針刺對BC的即刻鎮痛仍需驗證。
在外周係統中，針刺可抑製Oddi氏括約肌的收縮，雙向調節膽囊壓力，促進肝膽汁分泌等。22日至25日然而，針刺緩解BC的主要機製仍需進一步研究。腦活動與內髒功能的調節密切相關，中樞整合是針刺實現內髒功能良好調節的關鍵。26日27日同時，穴位的狀態和髒腑的功能被認為是動態的，相互之間是雙向的關係。28
功能核磁共振成像(fMRI)、正電子發射斷層掃描、腦電圖、功能近紅外光譜(fNIRS)等神經成像技術的迅速發展，為神經活動的研究提供了可能。其中，功能磁共振成像是最常用的技術。然而，在目前的研究中，BC患者很難在MRI期間保持受限，他們的身體和頭部運動受到嚴格控製。29與fMRI相比，fNIRS通過測量含氧和脫氧血紅蛋白(△HbO和△HbR)的濃度變化來檢測腦功能活動同樣成功，但它更靈活，沒有這些限製，並且具有更好的時間分辨率。30.此外，fNIRS也是一種無創的方法，比腦電圖具有更好的空間分辨率。31這種神經成像技術已被用於評估各種疾病的皮質活動，如疼痛疾病，32注意缺陷/多動障礙、33腦癱34還有認知障礙。35
本研究旨在:(1)通過與假針灸的比較，重新驗證針灸的即時鎮痛效果;(2)利用近紅外光譜(fNIRS)監測針刺過程中患者的腦活動，探討其鎮痛作用的中樞機製;(3)通過將臨床改善和穴位痛閾與腦神經活動聯係起來，探討潛在的外周-大腦影響。
方法
研究設計
這是一個有兩個平行組的1:1隨機安慰劑對照試驗。該試驗將按照《標準方案項目:幹預試驗建議指南》進行報道36並將遵循《聯合試驗報告標準》和《針灸臨床試驗幹預措施報告標準》的原則。37 38
本研究將招募72名參與者，每組36名參與者。所有參與者將接受一次針灸治療。如圖所示圖1和2，所有參與者在針灸治療前後的臨床測量和行為數據將被評估。在針灸治療過程中，每位患者的大腦活動將被fNIRS同步檢測。
研究設計流程圖。BC:膽道絞痛;fNIRS，功能近紅外光譜。
標準協議項。fNIRS，功能近紅外光譜;數字評定量表;Zung焦慮自評量表;Zung抑鬱自評量表;SF-12, 12項簡短健康調查。
患者人群和招募策略
參與者將於2020年7月至2021年12月在成都中醫藥大學第一教學醫院(中國成都)和龍泉驛區第一人民醫院(中國成都)的急診科和普外科進行篩選和招募。訓練有素的研究人員將對參與者進行篩選。所有患者將被充分告知實驗程序，並在入組前獲得所有參與者的知情同意。參與者將被告知他們可以在任何時候自由退出研究而不會受到處罰。在本研究中，膽囊結石病(GSD)的診斷遵循歐洲肝髒研究協會的標準。39出現BC且符合納入標準的GSD患者將被納入。
入選標準
本研究納入標準如下:
年齡在18歲到60歲之間。
右手。
右上腹部輕度壓痛，有墨菲征(−)。
入組前2周內無服用非甾體抗炎藥史。
簽署知情同意書。
排除標準
本研究排除標準如下:
膽管結石。
急性膽囊炎、急性化膿性、壞疽性、嵌頓性膽囊炎或膽囊穿孔伴彌漫性腹膜炎。
嚴重並發症或影響腦、心血管、肝、腎、內分泌或造血係統的原發疾病。
嚴重的消化係統疾病，如消化性潰瘍、上消化道出血、胃腫瘤、克羅恩病或腸易激綜合征。
其他引起上腹部疼痛的原因，如胃炎、腸炎、胰腺炎或腹膜炎。
白細胞計數大於15×109/L伴有全身炎症反應。
精神障礙，如嚴重焦慮和/或抑鬱(Zung焦慮自評量表至少70分或Zung抑鬱自評量表至少72分)。40 41
服用其他藥物，如慢性鎮痛藥。
懷孕或哺乳期婦女。
在過去3個月內參加任何其他臨床試驗的曆史。
在過去一個月內接受過任何針灸治療。
樣本量考慮
根據先前的研究，針刺後急性疼痛的視覺模擬量表評分下降2.4分，假針刺後下降0.7分。42在這項研究中，我們預計針灸後數字評定量表(NRS)得分降低2.4分，假針灸後降低1分。如果α=0.05, 1 - β=0.8, SD為2，則每組需要33名參與者。估計退學率為10%，我們計劃招募72名參與者，每組36名。根據之前的神經影像學研究，一項研究的最佳樣本量是在16到32名受試者之間。43考慮到頭部運動導致的輟學率和數據丟失，本試驗中每組25名參與者將接受近紅外光譜成像。
隨機化和盲法
由第三方專業統計學家使用SAS V.9.2軟件(SAS Institute)生成隨機序列。隨機名單將放置在密封的不透明信封中，由一名非參與研究者按順序依次打開。72例GSD患者將按1:1的比例隨機分為陽陵泉針刺組(GB34)和假針刺組，每組36例。針灸師很難對治療方案的分配進行盲化，但患者、療效評估者和統計人員將對治療方案的分配進行盲化。不同小組的參與者將被隔離在小隔間內，以限製交流，並使用相同類型的Park設備，以確保參與者的盲性。此外，參與者將被告知，在這項研究中提供了兩種不同類型的針灸;“安慰劑”或“假”等術語將不會被使用。因此，假針灸的目的不僅在於控製GB34穴周圍淺表和皮膚的體感效應，還在於控製被試對針灸的期待所誘發的認知加工。44
病人及公眾參與
本次試驗的患者將不參與研究的設計、招募或實施。患者將能夠通過社交媒體查看研究結果。
幹預措施
參與者將在右側GB34或假穴位上接受一次針灸治療，針灸治療將由訓練有素的持證針灸師進行，他們至少有3年的針灸臨床經驗。假穴在脛骨外側，距ST36(足三裏)外側1 ~ 2cm45（圖3)。GB34的位置在小腿外側，腓骨頭前下凹陷處。ST36的位置是髕骨下緣以下四指寬，脛骨前脊外側一指寬。
試驗中穴位或非穴位的位置。
兩組患者將接受相同的針灸程序和手法。在針灸過程中，將使用四種不同的針灸手法。具體來說，第一個任務是針插入(NI)，然後是初始旋轉以激活穴位。第二個任務是第一次轉針，重複四次(T1, T2, T3, T4)，以保持穴位的激活。第二個任務的持續時間為140秒，包括4次旋轉(4×20秒)和3次休息(3×20秒)。然後，針頭保持5分鍾以維持deqi感覺。第三個任務是第二輪轉針，重複四次(T5, T6, T7, T8)，以加強deqi感覺。第三個任務的時間長度與第二個任務相同(140秒)。最後，最後一個任務是脫針(NR)。針灸過程將持續10分鍾30秒(圖4)。
實驗範式。
針刺手法用一次性無菌絲狀針(0.25×40 mm;針刺組使用Park裝置，經酒精消毒皮膚後垂直插入穴位21 - 26mm深度(圖5)。在每次轉針時，針將在90°至180°範圍內雙向旋轉，並以1 ~ 1.5 Hz(60-90次/分鍾)的幅度在3 ~ 5mm之間均勻地推力，以誘導和維持deqi感覺(包括疼痛、麻木、腫脹和沉重)。46個47
Verum針灸和假針灸。
假針灸組使用Park假針進行非插入性針灸，該假針由Park裝置(圖5)。48針灸師將被指示輕輕地將假針放在皮膚表麵，以盡量減少任何生理影響。49
針灸將被停止，當患者出現嚴重不適，如疼痛、出血或昏厥時，將立即接受治療。在針灸治療結束後，如果參與者仍然有BC，則可以接受藥物治療，並且使用的藥物類型和劑量也將記錄在病例報告表(CRF)中。
結果測量
臨床結果評估
主要結果是幹預前後疼痛強度變化的平均差異。為了測量針灸前後患者自我報告的疼痛強度，50 51將采用全國定額製度。NRS是一條水平線，有10個部分，從0(“完全沒有疼痛”)到10(“能想象到的最嚴重的疼痛”)。
其他臨床數據，包括人口統計信息、參與者的生活質量和基線時的社會心理狀態，也將被記錄下來。本研究的標準方案項目見圖2．12項簡短健康調查，52Zung焦慮自評量表40和Zung抑鬱自評量表41將用於評估受試者在基線時的生活質量和心理社會狀態。
評估deqi針刺過程中，在NI、T4、T8、NR四個時間點對兩組患者發放針刺感覺評估表。該量表基於中文版修改後的美國麻省總醫院針刺感覺量表(C-MASS)，其效度和信度已在前期進行過檢驗。53 54針刺感是針灸治療中不可缺少的一部分。55針刺感覺評價表包括deqi特征(疼痛、腫脹、麻木、沉重、鈍痛等)，評分為deqi強度。病人會被要求描述描述:i有一個10分的視覺模擬量表，從0(“無”)到10(“無法忍受”)。
穴位痛覺閾值測量
根據中醫理論，身體內部髒腑的紊亂一定有一些外在的表現，而穴位可以顯示一個人對疾病的外在反應。為了探討針刺後BC患者(假)穴位的激活及其與疼痛緩解的關係，我們將測量機械痛閾值和壓力痛閾值(PPTs)。
機械疼痛閾值將使用電子Von Frey感測器(型號2390;IITC生命科學，Woodland Hills, California, USA)。已經發現該裝置可以檢測痛覺過敏和感覺神經功能的變化。56-58在這一點上，將以10g /s的速率施加遞進壓力。計算GB34穴/假穴的平均機械痛閾值。
PPT將使用FDIX力計(force One FDIX;Wagner Instruments, Greenwich, Connecticut, USA)。PPT作為一種半客觀的量化局部疼痛的方法被廣泛應用於臨床實踐。59 60在這一點上，將以100gf /s的速率施加遞進壓力。計算GB34穴/假穴的平均PPT。
如果在一個穴位進行的兩次測量之間的差異超過15 g/500 gf(分別為機械痛閾值和PPT)，則將進行第三組測量。這兩種設備在我們之前的研究中已經使用過。61
fNIRS成像和數據收集fNIRS是一種光學神經成像方法，表征大腦表麵在優先識別的大腦區域的血流動力學變化，將用於測量患者大腦皮層神經的激活。fNIRS係統(OMM-3000;日本京都島津公司(Shimadzu, Kyoto, Japan)擁有780、805和830nm波長的連續波激光二極管，將用於本次實驗。62光電二極管將根據頭圍選擇單獨大小的帽子，放置在國際腦電圖10-20係統電極放置上。大約10個地點將在空間上進行調整，以保持我們感興趣地區的一致覆蓋。63 64為了準確固定，將光電二極管安裝在NIRS帽中的支架上，將光源對與探測器光電二極管之間的距離設置為2.5 - 3cm。65
在本研究中，將使用8個發射器和8個檢測器來徹底研究人腦背外側前額葉皮層(DLPFC)和初級體感皮層。通過考慮Fpz和Cz作為參考點來定位發射器。總共20個通道將使用發射器-探測器組合配置。
安全和監控
為了全麵了解他們的健康狀況，本研究的每位參與者都將接受一係列的健康評估，包括腹部超聲、血液生化測試和心電圖檢查。任何與針灸治療相關的不良事件，如血腫、皮下出血、嚴重疼痛、局部感染、斷針和疲勞，將立即處理並詳細記錄在CRF中。比較針刺組和假針刺組的不良事件。
質量控製和數據收集與管理
所有研究人員在研究開始前都會接受一係列的培訓，以確保他們完全理解研究方案和標準程序。由唯一數字標識符標記的crf將用於收集患者的相關數據、不良事件和安全性評估。隻有結果評估人員才能訪問CRFs，並將執行雙重數據輸入。成都中醫藥大學循證醫學中心將負責監督研究，每3個月監測一次數據。
統計分析
臨床資料分析
臨床數據采用IBM公司的Statistical Package for the Social Sciences V.22.0軟件程序進行統計分析，顯著性水平為0.05，所有假設檢驗均采用雙尾檢驗。偏態數據分布將被規範化。將計算均值、SD和95% ci來描述連續變量。
對兩組患者的基線人口統計學特征、NRS評分和疼痛閾值進行統計學分析2分類測量用Fisher精確檢驗，連續測量用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。將使用2×4重複測量協方差分析方法在四個時間點比較兩組之間的針刺感覺。
近紅外光譜數據分析
數據將在MATLAB V.8.6 (Mathworks, Natick, Massachusetts, USA)中分析。首先，將小波運動校正程序用於具有全光密度數據的運動偽影。64接下來，利用修正的比爾-朗伯定律將光密度數據轉換為HbO和HbR值。66個別頻道的數據會被目視檢查是否有過多噪音。噪聲過大的信道將被排除在後續分析之外。此外，我們將采用一種基於小波的方法來去除全局噪聲，這是fNIRS數據預處理中一個強大的數學工具。67 - 69為了獲得每個參與者20個通道中每個通道的平均響應，將使用普通最小二乘的一般線性模型方法估計血流動力學響應函數。
相關分析將用於研究臨床結果、穴位疼痛閾值和fNIRS數據之間的關聯。兩組之間的相關性差異將通過組水平分析進一步檢驗。
討論
這是一項隨機對照、平行臨床試驗，旨在探索針刺治療BC的即時疼痛緩解及其對周圍敏感穴位和中樞腦活動的影響。
根據中醫理論，GB34是膽囊的下合海穴，被認為與膽囊有特殊的聯係。作為治療膽結石病最常用的穴位之一，針刺GB34被認為是治療膽結石病的有效穴位。19 20 24一些臨床研究報道，假針灸幹預措施，如在假穴位插入針，並非完全無效，因為它們與中度大的非特異性效應相關。70 71因此，在臨床試驗中，不建議使用穿透式假針灸。72 73為了更好地驗證GB34手工針刺的有效性，我們選擇非穴位的非插入針作為假手術對照技術，以盡量減少假手術組的生理影響。因此，在本研究中，假手術組將選擇一個位於小腿外側的非穴位，該穴位與GB34穴位幾乎處於同一水平。然而，最近的一項綜述表明，當刺激的皮節高度重疊時，假針灸和verum針灸的療效幾乎相同。74目前的研究可能有助於驗證這些作者的論點。由於BC患者疼痛嚴重，隻能在短時間內耐受fNIRS成像，因此在初步研究後選擇短時間留針時間(10 min 30 s)的針刺。
中國最近的研究發現，當身體處於疾病狀態時，與疾病相關的穴位會變得敏感。75 - 77疼痛敏感是敏感穴位最重要的敏感表現之一，其程度可能與疾病狀況有關。57 58考慮到穴位致敏對針灸效果的重要性，我們將測量GB34的痛閾值，觀察針刺GB34治療BC的療效。除了提供主觀狀態測量的NRS和C-MASS外，我們還使用疼痛閾值和fNIRS數據評估了針灸治療對客觀結果的影響。同時，將分析相關性，以調查臨床結果，穴位疼痛閾值和fNIRS數據之間的關聯。
fNIRS適用於所有可能的參與者人群，從新生兒到老年人，以及實驗室內外的各種實驗環境。78 79一些伴有急性疼痛的疾病，如BC，很難在嚴格受限的環境中進行調查，例如在功能磁共振成像係統中。近紅外光譜記錄的過程是無聲的，相對舒適的，並且不會對參與者施加身體限製。80這意味著對於許多急性疼痛患者的研究來說，它是一種很好的成像方式。此外，選擇近紅外光譜儀的一個主要原因是金屬物體的使用是適用的。對於針灸研究，由於針灸針是磁性金屬，不可能同時進行治療和fMRI成像。因此，利用近紅外光譜可以實現針灸治療與腦圖像采集的同步。
根據以往文獻，針刺刺激可調節人體軀體運動區的皮質活動。81 82此外，在我們的試點試驗中，針刺GB34可以激活健康受試者的體運動區和DLPFC。DLPFC在疼痛調節中發揮了關鍵作用。83特別是，DLPFC是幾個大腦網絡的關鍵節點，可能是涉及傷害感覺加工和控製的網絡的關鍵節點。84一項研究表明，左側DLPFC的活動與疼痛不愉快呈負相關。85弗洛伊德等發現被指示抑製疼痛的受試者在長時間的急性疼痛刺激中表現出雙側DLPFC的激活增加。86越來越多的證據表明，DLPFC在疼痛體驗的認知成分中起作用。因此，本研究將選擇軀體運動區和DLPFC作為感興趣的腦區。
本試驗將采取以下措施加強質量控製:(1)本研究將受試者年齡限製在18 - 60歲之間，且受試者為右撇子，避免年齡和利手性對大腦功能和結構的影響;(2)為獲得穩定的統計效力，每組36例患者進行臨床評價，每組25例患者進行中心機製研究;(3)對所有研究人員進行統一的培訓，了解試驗的設計和流程，針灸治療將由兩名在試驗前接受過專門和標準化培訓的執業針灸師進行;(4)由一名技術人員在同一台fNIRS機器上按照固定條件下的操作標準和研究設計進行所有掃描，掃描前使用Zung焦慮自評量表和Zung抑鬱自評量表對每位參與者的精神狀態進行評估。
總之，本研究計劃作為一項隨機對照、平行臨床試驗，以評估針灸治療BC的療效和主要機製，並與假針灸進行比較。據我們所知，這是第一個功能性腦成像研究，重點探討針灸治療BC的即時疼痛緩解及其對周圍敏感穴位和中樞腦活動的影響。研究結果可能為針灸治療BC患者的臨床益處和機製提供證據。
倫理語句
患者同意發表
倫理批準
本研究經四川省中醫藥倫理審查委員會(2019KL-029)批準;成都中醫藥大學附屬醫院醫學倫理委員會(af - key -2020071)。參與者在參加研究前給予知情同意。
參考文獻
腳注
貢獻者RS, F-rL和NS參與了試驗的構思和設計。NS、D-MH、XY參與了稿件的起草。LB, XD, YZ, T-HZ和SS負責招募參與者。NS和YZ將為參與者進行針灸。ZL, SC和JC負責數據收集。NS, RS和F-JZ將進行數據分析。所有作者討論、閱讀、修改稿件，並同意發表本協議。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人及公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。