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摘要
簡介在德國，法定參保人有權根據年齡和性別進行糞便測試(糞便免疫化學測試(FIT))或結腸直腸癌結腸鏡檢查(CRC)篩查，但參與率相當低。乙狀結腸鏡檢查是一種目前無法使用的篩查手段，但在降低發病率和死亡率方麵有很強的證據基礎。由於其獨特的特征，它可能會被一些現在拒絕結腸鏡檢查的人所青睞。本研究的目的是在考慮一般人群偏好的同時，與目前的篩查實踐相比，評估德國在CRC篩查中額外提供乙狀結腸鏡的經濟後果。
方法與分析將開發一種決策分析建模方法，從社會角度比較德國目前的結腸鏡篩查計劃(FIT，結腸鏡)與乙狀結腸鏡擴展的計劃。將結合決策樹和馬爾可夫模型評估短期和長期影響，如CRC和腺瘤檢出率、CRC病例數、CRC死亡率以及並發症。將計算每種備選方案獲得的每個質量調整生命年的增量成本。該模型將結合基於離散選擇實驗的一般人群的偏好。此外，輸入參數將取自文獻、德國癌症登記處和健康保險索賠數據。
倫理與傳播該研究已獲得漢諾威醫學院倫理委員會(ID: 8671_BO_K_2019)的倫理批準。這項研究的結果將發表在同行評審的期刊上，並在國家和/或國際會議上發表。
試用注冊號DRKS00019010。
- 內窺鏡檢查
- 衛生經濟學
- 胃腸道腫瘤
- 預防醫學
- 公共衛生
- 統計與研究方法
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本研究的優勢和局限性
決策分析模型能夠估計乙狀結腸鏡額外提供的潛在影響，而不需要實際實施。
將離散選擇實驗中的偏好納入結腸直腸癌篩查的決策分析模型是一種創新方法。
建模方法的概念化將基於廣泛的係統文獻搜索以及與專家的協商。
與所有基於模型的經濟評估一樣，一方麵是可行性，另一方麵是對現實的全麵反映。
簡介
結直腸癌(CRC)是全球第三大癌症類型，具有高度的公共衛生相關性。2020年，肺癌占癌症相關死亡人數的9%以上，僅次於肺癌。大多數結直腸癌病例和相關死亡發生在人類發展指數高或非常高的國家。1在德國，2016年有25990名女性和3.32萬名男性被診斷出患有CRC。25年相對生存率約為60%，但如果在早期發現，則可顯著提高。3.由於結直腸癌沿腺瘤-癌序列發展緩慢，加之現有的篩查方法，結直腸癌往往可以在早期發現，在某些情況下甚至可以預防。4常見的篩查方法是結腸鏡檢查和愈創木基或免疫化學糞便試驗(gobt /糞便免疫化學試驗(FIT))。結腸鏡檢查被認為是金標準，因為腺瘤等先兆病變通常可以直接切除。幾項研究已經證明了篩查措施的有效性和成本效益。5 - 7觀察性研究表明，結腸鏡檢查與發病率和死亡率分別降低69% (95% CI 23% ~ 88%)和68% (95% CI 57% ~ 77%)相關。6
因此，許多國家實施了機會性或有組織的CRC篩查。在德國，有法定健康保險的人有權在有組織和有質量保證的篩查方案框架內進行結腸鏡檢查或FIT，具體取決於他們的年齡和性別。8目前，在德國55 - 64歲的人群中，隻有26%的男性和27%的女性接受預防性結腸鏡檢查。9在其他國家，內鏡篩查措施的參與率同樣很低10而且總體上比非侵入性糞便檢測要低。11原因可能是準備工作和結腸鏡檢查本身所涉及的努力。提前喝2升左右的瀉藥通常被認為是不愉快和負擔。此外，結腸鏡檢查通常是在鎮靜的情況下進行的，這導致檢查當天無法工作，需要有人陪同回家。12檢查後可能出現腸道損傷或疼痛等並發症和副作用。13穿孔的風險估計為4 / 10000 (95% CI 2 - 5 / 10000)，大出血的風險估計為8 / 10000 (95% CI 5 - 14 / 10000)。14
早期發現和預防結直腸癌的另一種方法是乙狀結腸鏡檢查，這是一種隻檢查腸道下部的內窺鏡手術。目前，乙狀結腸鏡，類似於結腸鏡，僅包括在少數篩查方案中，例如，在意大利的部分地區。15直到2020年底，乙狀結腸鏡也是英國部分地區的篩查措施16由於缺乏合格的人員，最近已被FIT取代。17
與隻有觀察性研究的結腸鏡相比，乙狀結腸鏡有更優越的證據基礎。最近發表的一項薈萃分析考慮了四個大型隨機對照試驗，結論是乙狀結腸鏡可使結直腸癌發病率降低24% (95% CI 17%至30%)，並使結直腸癌死亡率降低26% (95% CI 20%至31%)。18對於乙狀結腸鏡檢查，事先灌腸通常足以進行腸道準備。13此外，它比結腸鏡檢查的侵入性更小，不需要鎮靜。乙狀結腸鏡中穿孔和大出血的風險比結腸鏡中更低(1 / 10000乙狀結腸鏡中穿孔(95% CI 0.4 - 1.4 / 10000);1萬例乙狀結腸鏡檢查中2例大出血(95% CI 0.7 ~ 4 / 10 000))。14此外，乙狀結腸鏡與其他篩查策略相似，在衛生經濟係統評價中與不進行結直腸癌篩查相比具有成本效益。7 19 20
鑒於篩查措施在成本、效益、危害和努力方麵的不同特點，篩查的選擇是一個偏好敏感的決策。CRC篩查的偏好提示在最受歡迎的測量和亞組差異方麵顯示出模糊性。研討會乙狀結腸鏡可能更適合那些拒絕結腸鏡檢查的特定人群。盡管如此，在德國，乙狀結腸鏡檢查目前還不能提供給被保險人。由於報銷選擇有限，它不能用於結直腸癌篩查，即使德國S3指南建議在拒絕結腸鏡檢查的情況下進行乙狀結腸鏡檢查。24
由於目前的低參與率，乙狀結腸鏡的大量證據，以及對篩查程序的不同偏好，問題出現了乙狀結腸鏡是否是德國CRC篩查計劃的合理補充。很難估計，額外提供乙狀結腸鏡將如何影響CRC篩查的采用和成本效益。動員更多的參保人員可以提高參保率。但是，參與者的數量也可以在不同的程序之間變化(例如，從FIT到乙狀結腸鏡檢查)(圖1)．這對已發現的結直腸癌病例數量以及結直腸癌死亡率都有影響。為了評估擴大篩查的經濟後果，有必要采用更廣泛的方法。僅僅關注技術(水平)，就像大多數現有的經濟評估試圖確定單一的最佳篩選策略一樣，是不夠的。7被保險人可以在幾種措施(如結腸鏡檢查或FIT)之間進行選擇，以便不同群體的個人使用替代程序。需要將相關人群的偏好納入評估篩查計劃的潛在接受度。這種係統的視角構成了CRC篩查中經濟評價的一種新方法。
隨著乙狀結腸鏡檢查(虛線箭頭)的額外提供，潛在的參與轉移。結直腸癌;FIT，糞便免疫化學試驗。
目標
乙狀結腸鏡作為一種基於證據的CRC篩查——可能的選擇?“研究(SIGMO)結合了(1)離散選擇實驗(DCE)，以確定一般人群對CRC篩查的偏好;(2)決策分析建模方法，比較當前CRC國家法定癌症篩查計劃(標準護理)與另外提供乙狀結腸鏡的篩查計劃。據我們所知，這是第一個基於模型的CRC篩查經濟評估，將德國一般人群的偏好考慮在內。
本協議描述了決策分析建模方法(SIGMO研究的第二部分)。DCE的協議在其他地方發布。25建模方法的具體目標是評估擴大篩選服務對以下方麵的影響:
在不同的篩查措施之間，參與率和參與率會發生變化。
效益(生命年、生活質量、結直腸癌死亡和避免的結直腸癌病例)、危害(並發症)、成本和成本效益(每質量調整生命年的成本)。
方法
決策分析建模將各種輸入參數來源與數學框架中事件過程的定義假設結合在一起。26通過這種方式，甚至在醫療保健係統實施之前，就有可能對某些幹預措施的後果得出結論。本研究的方法基於國際藥物經濟學和結果研究學會和醫療決策學會聯合工作組製定的建模良好實踐指南。26必須首先指定決策問題。接下來是模型的概念化和模型結構的開發。此外，還將確定合適的輸入參數。然後對模型進行了分析和驗證。本文介紹了該方法的概述表1．SIGMO研究將於2019年3月至2023年2月進行。
決策問題的規範
目前在德國的CRC篩查實踐(標準護理)將與乙狀結腸鏡檢查提供的篩查進行比較。相關人群為50- 75歲的普通人群，具有與年齡相適應的平均CRC風險。
根據聯邦聯合委員會的癌症篩查指令，8目前的標準護理包括50-54歲的年度FIT(自2017年取代gobt)。此外，法定投保人從55歲開始有資格接受結腸鏡檢查，10年後可以重複檢查一次，除非第一次結腸鏡檢查是在65歲以後進行的。2019年，男性進行結腸鏡檢查的資格年齡已降至50歲，因為與女性相比，男性患結直腸癌的風險相對較高。如果結腸鏡檢查被拒絕，55歲以上的人可以每2年進行一次FIT。
作為替代方案，除了上述篩查策略(結腸鏡和FIT)外，還評估了包括乙狀結腸鏡的篩查方案。在結直腸癌篩查中，乙狀結腸鏡的最佳使用間隔沒有建議。由於德國S3指南建議在拒絕結腸鏡檢查時進行乙狀結腸鏡檢查，因此考慮的間隔時間應與結腸鏡檢查的間隔時間相似。24此外，歐洲大腸癌篩查和診斷質量保證指南總結出內鏡篩查措施的最佳間隔不小於10年。27乙狀結腸鏡的分析間隔將類似於標準護理中的結腸鏡，其目標年齡範圍分別為男性50-75歲和女性55-75歲。如果乙狀結腸鏡檢查中發現任何異常(前體病變或CRC)，將進行後續的診斷性結腸鏡檢查。
在評估乙狀結腸鏡檢查時，短期和長期結果都是值得關注的。對結直腸癌和前體病變的短期檢出率進行評估。此外，還將確定檢測到的每個病例的費用(包括間接費用和治療和篩查費用)以及篩查的總費用。經濟評估將確定延長治療對CRC病例數、CRC相關死亡率、並發症(如穿孔或大出血)、獲得的生命年數和生活質量的長期影響。還將評估避免的CRC病例和避免的CRC相關死亡。將計算延長方案與標準護理相比獲得的每個QALY成本(增量成本-效果比，ICER)。
經濟模型中應用的時間範圍將是一生，以表示CRC和篩查的預期後果。這項研究將從社會的角度進行。根據德國衛生保健質量和效率研究所的建議，費用和效果的年度貼現率為3%，敏感性分析可調整為0%和5%。28
圖2說明如果乙狀結腸鏡額外用於結直腸癌篩查，預期的影響效果。29潛在的假設是，一般人群的不同偏好導致了不同的篩查措施的參與率。這些測量方法在敏感性、特異性和預測值上有所不同。結直腸癌的治療費用隨著癌症分期的進展而增加。因此，對成本和質量aly的影響主要來自腺瘤和結直腸癌病例檢出率的改變。
乙狀結腸鏡附加報價的影響圖。結直腸癌;FIT，糞便免疫化學試驗。
模型的概念化
該模型的概念化將基於MEDLINE、Embase、EconLit、Web of Science、英國國家衛生服務經濟評估數據庫以及成本效益登記處(塔夫茨醫療中心)的廣泛係統文獻搜索。搜索符合係統評價和元分析(PRISMA)首選報告項目清單30.旨在確定CRC篩查領域的現有模式。由此，可以推導出模型結構的方法。搜索策略包括兩個區塊，描述‘結直腸癌篩查’和‘經濟評估’”。這兩個塊包括各種搜索詞，然後將它們組合在一起。
模型結構的概念化和發展將與決策分析模型領域的專家協商進行。首先，必須確定一種適當的建模方法，以正確模擬CRC的自然發展和篩查的影響。由於要研究擴展篩選報價的短期和長期影響，建議采用決策樹和馬爾可夫模型相結合的方法。31
決策樹是所有可能的決策選項以及每個選項之後可能發生的事件的可視化表示。32 33它從一個決策節點開始。接下來，每個可能的結果都表示為一個分支。在一個機會節點上，可以發生不同的不可預測的事件，從而體現了決策問題的不確定性。因此，存在從根節點到結束節點並以結果結束的各種路徑。每個選擇的期望值是由分支上各個值的和構成的，並根據它們的概率進行加權。由於決策樹的簡單性，它是表示短時間範圍的合適方法。
另一方麵，在馬爾可夫模型中，不確定事件被建模為定義的健康狀態之間的過渡。由於這個原因，馬爾可夫模型也被稱為狀態轉換模型的一種形式。32運行狀況狀態是互斥的，並且總體上是詳盡的。它們反映了疾病的自然曆史和幹預措施的效果。時間範圍被劃分為等量增量的時間(馬爾可夫周期)，具有固定的事件率。在馬爾可夫模型中，一個假設的隊列在給定周期的規定時間框架內通過健康狀態進展。隨著周期的進行，可以根據定義的轉換概率轉換到其他運行狀況狀態。馬爾可夫模型的一個特殊特征是假設轉移概率僅取決於當前周期的狀態，即所謂的馬爾可夫“無記憶”屬性。34運行狀況狀態被分配為特定的效用值和成本。替代方案的成本和效果的期望值來自於周期特定值的累積。這允許推導icer。馬爾可夫模型的優勢在於，可以將生活質量或成本等時變參數納入，從而分析更長的時間範圍。31
由於馬爾可夫模型可以建立在決策樹的結果上，因此將不同的建模方法組合起來評估CRC篩選似乎是合適的。它可以考慮到事件發生的時間或進展的時間，這在癌症篩查中尤為重要。此外，疾病的進展可以充分地表示為不同的階段(馬爾可夫狀態)對應於沿腺瘤-癌序列的基於階段的CRC自然史。可能狀態的中等數量以及篩選事件的重複發生也支持計劃的建模方法。
模型結構
決策樹
首先將為標準護理和擴展提供這兩種比較替代方案中的每一種開發決策樹。在樹形結構中，每種篩查策略(FIT、乙狀結腸鏡、結腸鏡)代表一個分支(圖3)．總體人口在兩種策略之間的相對分布將是一種偏好的表達。接下來的事件，如“CRC檢測到”，將由樹的後續分支和分配的概率表示。從這兩棵決策樹可以得出檢測到的病例數、篩查成本和檢測到的每個病例的成本。標準護理和延長提供的比較將表明潛在的參與轉移到乙狀結腸鏡。由此可以判斷乙狀結腸鏡是否能更多地發現結直腸癌及其前體。此外，與標準護理相比，有關潛在額外費用的陳述也得到了支持。
舉例說明不同篩選措施的決策樹．結直腸癌;FIT，糞便免疫化學試驗。
馬爾可夫模型
後續的馬爾可夫模型將基於決策樹分析的結果。標準護理和擴展篩查服務將分別通過馬爾可夫模型表示。在任何一種情況下，不同的篩查策略都將與自然史聯係起來。健康狀態可簡化為“健康”、“檢測到/未檢測到前體病變(腺瘤)”、“結直腸癌”和“死亡”。最終模型中腺瘤和癌的分期將根據其組織學特征或狀態(如局部的、區域的、遠處的)進一步確定。周期長度設定為1年。在每個周期中，都有可能保持一種狀態或發生轉變，例如從“健康”到“腺瘤”或從“結直腸癌”到“死亡”。不同的篩查策略根據前體的敏感性和特異性，影響到發現前體以及疾病本身的概率。在兩種比較方案中，如果FIT和/或乙狀結腸鏡檢查發現異常，則進行診斷性結腸鏡檢查。假定腺瘤在內窺鏡手術中被切除，前兆病變和疾病的監測是按照現行指南進行的。 The hypothetical cohort will run through as many cycles until a defined amount reaches the state “dead”. In this way, the lifetime of the cohort is represented.
輸入參數
該模型將基於來自不同來源的各種數據:首先，我們進行的DCE;二是係統的文獻檢索;第三，癌症登記和健康保險數據。
離散選擇實驗
公眾對篩查策略的偏好將通過DCE (SIGMO研究的第一部分)確定。這是一種基於隨機效用理論的測量偏好的方法。35每個人都有幾個選擇集，其中有兩個或更多的假設選項。這些選擇集具有不同的屬性，並且在這些屬性的特征(級別)上有所不同。偏好來自於這些選項之間的離散選擇。未標記的DCE中的屬性和水平將代表不同的篩查措施(結腸鏡、乙狀結腸鏡和FIT)。因此，有可能識別出更喜歡某些措施的亞組(例如，像FIT這樣的非侵入性手術)。基於偏好權重，將確定潛在的吸收並將其納入模型。為了收集選擇數據，將向下薩克森州AOK健康保險公司50 - 60歲的被保險人隨機發送一份書麵問卷。描述這項調查的詳細研究方案已經發表。25
係統文獻綜述
衛生效用、成本以及過渡概率的參數將基於進一步廣泛的係統文獻檢索，以便在最佳證據的基礎上支持該模型。為了模擬篩選策略，測試性能特征也將從文獻中采取。將根據PRISMA對每個參數進行單獨的係統搜索，30.隨著數據的推理和選擇被記錄下來。將使用各種適當的數據庫，如Medline、Embase或塔夫茨成本效益登記處。有關的國家統計數據和指南也將列入。德國數據將被優先考慮，因為該模型描述了德國醫療保健係統。必要時，將應用元分析來聚合多個數據。獲得的數據將由專家檢查其真實性。
癌症登記和健康保險數據
為了表示該模型中CRC的自然史，將使用德國癌症登記數據中心提供的當前基於地域的按年齡和性別劃分的CRC發病率和死亡率數據。此外，來自法定健康保險公司AOK下薩克森州的醫療保健利用數據將被納入模型，以充分反映德國醫療保健背景。
分析和驗證
分析將在TreeAge Pro (TreeAge Software, Williamstown, Massachusetts, USA)中進行。我們將評估乙狀結腸鏡延長治療與標準治療的icer。在基本情況分析中，模型計算將使用最可能的參數星座進行。在敏感性分析中，將檢驗結果的穩健性。不同的參數和假設，如乙狀結腸鏡檢查的開始年齡，將按性別分層係統地改變，以評估這些修改對分析結果的影響。敏感性分析和變化參數的選擇應經過合理的考慮。將進行概率敏感性分析，以評估參數的不確定性。為了驗證模型，將谘詢臨床專家以及建模領域的專家。研究結果也將對照文獻進行驗證。
患者和公眾參與
沒有患者參與研究問題的發展或決策分析建模方法的概念化。
討論
的優勢
目前的研究能夠在沒有實際實施的情況下估計癌症篩查新策略的潛在影響。它可以為決策者提供關於乙狀結腸鏡是否應該作為一種篩查方法的重要信息。將偏好納入CRC篩選的決策分析模型是一種創新方法。由於乙狀結腸鏡目前在德國實際上是不可用的，沒有參與的數據存在。SIGMO研究中的DCE提供了關於潛在吸收的有價值的信息，這受到不同偏好的影響。通過在模型中參數化這些數據，就有可能對一些人可能更喜歡的可行篩選策略做出預測。DCE的結果反映了直接符合條件的人口的偏好，從而確保了更準確的估計。在此之上，決策分析建模方法基於幾個不同的數據源來生成有效的結果。
限製
這種建模方法有局限性。所有基於模型的經濟評估都需要在可行性和對現實的真實描述之間進行權衡。模型中包含的細節越多，得到的結果就越準確。然而，這降低了透明度和可理解性。同樣需要注意的是，該模型依賴於所包含的數據，這些數據將部分通過係統研究獲得。缺乏高質量的數據會限製這項研究的有效性。盡管模型結構將基於文獻和專家意見，但結構假設可能無法反映感興趣事件的所有後果。由於建模是一個迭代過程，研究方案可能發生的變化和偏差將被記錄下來。
倫理和結果的傳播
該研究已獲得漢諾威醫學院倫理委員會(ID: 8671_BO_K_2019)的倫理批準。SIGMO研究的這一部分不需要知情同意，因為經濟評估中不包括患者相關數據。這項研究的結果將發表在同行評審的期刊上，並在國內或國際會議上發表。此外，研究結果將在研究完成後6個月內以年度進展報告和最終報告的形式傳達給資助方。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
貢獻者概念化:MD和CK。獲得資金:MD和CK。方法:LD、WS、CK。項目管理:MD和CK。監督:MD, WS, CK。撰寫-初稿:LD.撰寫-審稿:LD, MB, MD, WS, CK。所有作者都為最終版本提供了輸入、審閱、編輯和批準。
資金本研究由德國聯邦聯合委員會創新基金(資助號01VSF18007)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。