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介紹遺傳性痙攣性下肢癱瘓(休克)罕見但並非罕見的神經退行性疾病。超過100人致病相關基因和位點痙攣性截癱症狀已報告。休克蛋白有相同的核心臨床特征,包括進步在下肢痙攣狀態,盡管熱休克異構(如臨床症狀,MRI特征,基因突變)。發病的年齡變化很大,從嬰兒到成年。此外,患者的疾病進展的緩慢和可變利率HSP代表一個實質性的挑戰信息評估治療效果。為了解決這個問題,我們進行前瞻性隊列研究調查genetic-clinical特點,尋找代理人監測疾病進展並確定臨床治療讀數。
和分析方法在這個病例對照隊列研究中,我們將於200年注冊並行HSP患者和200名健康的個體。參與者將連續3年每隔12個月的評估。六個方麵,包括臨床症狀、基因譜,認知能力、MRI特征,潛在的神經電生理生化指標和因素,將詳細評估。本研究將觀察臨床症狀和疾病嚴重程度不同的分子機製基礎上,包括氧化應激,膽固醇代謝和微管動力學,所有這些已經被提議作為潛在的治療目標或模式。分析還將評估疾病進展在不同類型的休克蛋白和細胞通路使用t測試和χ縱向研究2測試。
道德和傳播這項研究是獲得倫理委員會批準的第一附屬醫院福建醫科大學(MRCTA, ECFAH FMU(2019) 194)於2019年。結果將通過演示和同行評議的出版物傳播。傳播將針對不同的觀眾,包括國家利益相關者,不同學科的研究人員和公眾。
試驗注冊號碼NCT04006418。
- 神經學
- 神經遺傳學
- 神經放射學
- 神經學
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
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本研究的優點和局限性
這是第一個病例對照,並行隊列研究旨在確定代理人監測疾病進展。
本研究將根據不同的分子機製,觀察疾病嚴重程度已經被提議作為潛在的治療目標。
這是一個大型縱向研究和全麵的數據收集。
選擇性偏差是不可避免的將本研究的不連續招生。
介紹
遺傳性痙攣性下肢癱瘓(休克)基因疾病的特點是驅動進步痙攣步態障礙。Length-dependent皮質脊髓束和脊柱退化特征標誌熱休克導致雙邊下肢痙攣狀態的核心臨床特征,反射亢進和伸肌足底響應。1休克是罕見但並非罕見,結合全球流行的2 - 5 100 000人。2 3這個家族的遺傳模式的疾病特征,包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳,x連鎖遺傳和線粒體遺傳。4到目前為止,超過100致病相關基因和位點痙攣性截癱症狀已報告,5其中83已經被正式命名並列為spg1 - 83,根據其序列的發現。6
熱休克一般分為純和複雜的形式,根據安妮塔·哈丁的分類。7 8“純”HSP的特點是孤立的錐體綜合症,但這也可能同現神經性膀胱功能障礙幹擾和振動覺減損。“複雜”形式的HSP與其他相關係統的參與(認知障礙、共濟失調、基底神經節症狀,視覺和聽覺障礙,症狀周圍神經的參與)和一般都符合一個更嚴重的疾病。8 9
任何HSP是一種進步的疾病。隨著病情的發展,患者可能需要拐杖和輪椅的幫助。之前的隊列研究表明,疾病持續時間中值直到失去自主行走能力22年。中位數時間從使用援助使用輪椅行走16年。10
近一半的患者HSP尚未收到了基因診斷。10不同熱休克的常見的臨床和病理特征預示某些共同的主題在細胞水平上,和遺傳異質性在識別這些收斂的主題提供了一個重要的優勢。11的確,已發表的研究表明,HSP疾病蛋白質集群在一個大範圍的預測細胞過程:神經發展,髓鞘形成和維護、微管運輸、膽固醇代謝、氨基酸代謝、endosomal泡動力學,內質網動力學、線粒體功能,嘌呤代謝和自噬調控是常見的致病的主題在熱休克。12理解HSP亞型的機械的貢獻對疾病種類和嚴重程度將允許對數據集集成和試圖采用創新的分類休克蛋白根據其分子機製。
目前,沒有任何形式的HSP的具體治療。2改進治療方法的發展需要一個更好的理解疾病的自然史。這裏,我們建立了這個評估患者的臨床隊列研究HSP從臨床、核磁共振、認知、遺傳和生化的角度,增加我們對這些疾病的自然曆史的理解,促進未來的診斷和治療。
目標
主要目標
獲得患者HSP genetic-clinical頻譜特征。
從基線記錄更改的痙攣性截癱評定量表(spr)總分在3年。
描述機械貢獻HSP亞型的不同的細胞通路可能幫助評估疾病嚴重程度。
二級目標
記錄大腦和脊髓MRI的改變(C1-T10) 3年以上。
記錄基線的改變認知能力得分超過3年。
記錄等離子體水平的neurofilament-light肽(NF-L)τ蛋白和髓鞘堿性蛋白(MBP)階段包括HSP發生前症狀、phenoconversion和HSP。
和分析方法
研究設計
這是一個病例對照並行隊列研究。我們將招募患者HSP在我們之前診斷中心(約300名患者)和一些患者目前診斷中心。目前,我們診斷5 - 8例/月,所以它是可行的招募200 HSP患者從2021年3月至2022年3月的12個月裏。招聘周期,獲得簽署知情同意後從所有的參與者,10.0毫升靜脈血樣本將來自每個參與者。六個方麵,包括臨床症狀、基因譜,認知能力、MRI特征,潛在的神經電生理生化指標和因素將被收集。評價會根據所示的試驗大綱進行表1。
參與者
入選標準
候選人會議將招收以下條件之一:
候選人與進步的痙攣步態障礙。
雙邊下肢痙攣狀態、反射亢進和伸肌足底的反應。
候選人與HSP基因診斷有或沒有症狀。
排除標準
候選人與下列標準就沒有資格將被排除在外:
候選人是無法提供同意。
候選人已經在大腦結構異常或嚴重損傷和/或脊髓。
候選人殘疾引起的嚴重下肢創傷或經曆了大手術導致下肢殘疾。
候選人與脊髓小腦的共濟失調(sca)可能會導致皮質脊髓束損傷。
其他疾病引起的痙攣性截癱,包括熱帶痙攣性截癱,亞急性聯合變性和維生素E缺乏症。
篩選
其他一些疾病,如缺乏維生素B12、維生素E缺乏症、梅毒、艾滋病和大腦或脊髓損傷,也可能表現為痙攣性截癱症狀。此外,遺傳疾病如sca也可能模仿HSP在診所。13此外,正如全外顯子組測序(韋斯)經常和多核苷酸重複執行不佳,這種技術在很大程度上是不適合篩選sca,其中許多與多核苷酸重複序列。因此,我們建立了一個篩選係統從池中移除這些候選人(圖1)。
臨床診斷程序等。DRPLA dentatorubral-pallidoluysian萎縮;FRDA,弗裏德希氏共濟失調;HSP遺傳性痙攣性截癱;SCA,脊髓小腦的共濟失調。
首先,血漿同型半胱氨酸、維生素B12、葉酸和維生素E將測量的臨床實驗室福建醫科大學第一附屬醫院排除亞急性聯合變性和維生素E缺乏症。艾滋病毒抗體測試和梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗也將執行在這個臨床實驗室排除HIV和梅毒螺旋體感染。一個anti-HTLV-1/2酶聯免疫吸附試驗(萬泰、北京、中國)將用於檢測人類t細胞白血病病毒(HTLV)感染排除熱帶痙攣性截癱。MRI腦,頸、胸髓將排除結構異常或嚴重病變,可能引起痙攣性截癱。瓊脂糖凝膠電泳將用於檢測multinucleotide重複一些SCA基因排除SCA1、SCA2、SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA10, SCA12, SCA17, dentatorubral-pallidoluysian萎縮和弗裏德希氏共濟失調。片段長度是否異常,桑格測序將進一步確定執行重複的數量。這個過程所示圖1和引物所示在線補充表S1。
招聘
潛在參與者將篩選和合格的接洽神經學團隊的成員。合格的三胞胎或整個家庭將參與者提供的信息表,邀請參加,並有機會提問。書麵同意之前將獲得加入該群。評估將簽署知情同意後開始。
研究評估
臨床特征集合
量化臨床嚴重程度和屏幕對於複雜症狀,神經係統檢查將在神經進行評估室的第一附屬醫院福建醫科大學。我們將使用一個標準化的庫存收集臨床特征。神經係統檢查包括精神狀態的評估,的意識水平,感覺功能、運動功能、顱神經功能和反應。14spr分數將決定和評估每一個參與者量化疾病的嚴重程度。15日166分鍾步行試驗將被執行,如果參與者有或沒有援助,能夠獨立的行走的視頻測試將被記錄下來。這些測試將被執行在《紐約時報》所示程序的安排,和所有的調查人員將在這些測試的管理培訓。
我們也會收集數據為每個病人對疾病進展時間點。具體來說,最初的訪問將被定義為時間的時候發作時病人第一次訪問一個醫生因為異常步態。拐杖依賴起始時間(如果拐杖依賴開始之前或在研究)將被定義為從發病的時間異常步態的拐杖依賴。輪椅依賴起始時間(如果依賴輪椅開始之前或在研究)將被定義為輪椅從出現異常步態的時間依賴性。
生化檢測
10.0毫升靜脈血樣本收集在福建醫科大學第一附屬醫院將被發送到醫科大學神經病學研究所的一個小時內。那裏,血液將離心5分鍾在3800 rpm,質量控製器將觀察樣品是否清晰和不含沉澱,沒有嚴重的溶血,等等。如果質量不好,再收集血液樣本將被丟棄。等離子體將被分發到1.5毫升離心管共有8管200µL每個管,然後管將存儲在冰箱−80°C。反複凍融循環將被避免。樣品將被存儲為不超過2年開始前測量。
NF-L MBP,τ蛋白和P-tau蛋白質將被用作生物標記的神經退化疾病嚴重程度進行評估。17日至19日NF-L將以重複的單分子陣列(Simoa) NF-Light優勢裝備(Quanterix Billerica) Simoa HD-1分析儀儀器,根據製造商的說明(Simoa自釀酒試驗開發指南)。同樣,P-tau蛋白質將檢測Simoa神經病學3-Plex裝備從Quanterix P-tau蛋白質將使用Simoa p -τ- 231測試工具包(Quanterix)優勢。此外,ELISA由研發係統(明尼阿波利斯;目錄號:DY4228-05)是用於檢測MBP一式兩份。MBP的樣本將測量三次;如果一個變異係數大於10%與平均值相比,示例將重新度量界限。所有測量數據將由經過認證的實驗室技術人員。
基因檢測
確定基因診斷、外周血基因組DNA提取的研究參與者使用試劑盒包(希爾登,德國)。我們將使用多路複用ligation-dependent探測器放大(MLPA)加上韋斯分析基因組DNA。MLPA測試將用於檢測大型刪除或拷貝數變化一般在已知致病基因,緊隨其後的是韋斯用來屏幕假定的HSP致病基因淵源者。莎莎MLPA探頭混合(MRC-Holland;荷蘭阿姆斯特丹),包括P165-C2、P211-B4 P306-B1 P213-B2,將專門用於MLPA測試。的探測範圍包括所有外顯子基因容易插入或刪除,包括ATL1 SPAST, REEP1, SPG7, NIPA1 SPG11基因。數據將被收集和分析Genemapper V.3.0 (ThermoFisher;沃爾瑟姆)和Coffalyser軟件(MRC-Holland),分別後的標準協議和數據分析管道。20.
QXT酶協議適配器標簽(安捷倫科技;聖克拉拉)將用於DNA片段,片段將被磁珠純化使用安捷倫SureSelect人類所有外顯子50 MB (v)平台。有針對性的區域將被捕獲whole-exome寡核苷酸和放大準備庫。接下來,paired-end從庫中讀取將生成使用HiSeq 3000測序平台。讀取將對齊到人類基因組構建3821使用burrows - wheeler Aligner-MEM軟件。我們將分析使用基因組分析工具包並使用ANNOVAR注釋。22日23日
變異頻率過濾使用三個數據庫包含一個< 0.1%標準(外顯子組測序項目,外顯子組聚合財團數據庫、中國代謝分析項目和基因組聚合數據庫)。篩選,PolyPhen-2 MutationTaster將用於預測基因變異的致病性。美國醫學遺傳學和基因組學標準將被用於分類變異致病,可能致病和變異不確定的意義。和假定的致病性變異也將與人類基因突變數據庫。24日25日
核磁共振數據采集
MRI收購將在0和36個月(表1)。所有科目都將檢查3 t MAGNETOM Skyra磁共振掃描儀(西門子;德國慕尼黑)配有20-channel頭頸線圈和一個24-channel spine-array線圈。頸椎和胸椎脊髓將獲得使用以下旋轉回聲圖像序列:3 d t2加權序列渦輪旋轉回聲(抽樣完美Application-optimised對比使用不同的翻轉角度的演進,空間);3 d-t1-weighted渦輪旋轉回聲序列(磁化準備收購快速梯度回波,MPRAGE)矢狀麵;和三個軸向傳統的序列(2 d T2 *醫生(多個回波日期圖像組合),2 d T2-PD和2 d T2)。26脊髓擴散張量成像(DTI) T1映射和REST-BOLD(血氧水平依賴)圖像同時獲得。大腦圖像也獲得了包括3 d-t1 2 d-t2,液體衰減反轉恢複,敏感加權成像(瑞士),DTI和REST-BOLD圖像。主要的參數核磁共振序列中列出表2。
獲得個人的體積灰質(GM,體素列為GM)之和,白質(WM,體素分為WM)和腦脊液(CSF), 3 d T1影像檢查和處理使用計算解剖學工具箱V.12(貓V.12,http://www.neuro.uni-jena.de/cat/),一個SPM V.12插件(V.12統計參數映射,http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)在MATLAB下運行(R2013b MathWorks;納蒂克)如前所述。的觀眾簡而言之,結構性MRI劃分為通用、WM和CSF後標準細分模型然後空間注冊到蒙特利爾神經學研究所(MNI)模板使用仿射配準算法。之後,通用汽車和WM濃度圖像非線性扭曲使用Diffeomorphic解剖注冊通過取冪李代數算法和重新取樣的體素的大小1.5×1.5×1.5毫米。最後,由此產生的圖像是調製使用雅可比行列式的方法比較的相對體積為個體大腦尺寸調整。此外,顱內總額被定義為體素的總和為灰色或WM或腦脊液。
Voxel-wise tract-based空間統計分析將使用默認目前(FMRIB軟件圖書館;FMRIB =功能核磁共振成像的大腦腦DTI數據)管道。31日32描述簡要步驟如下:(1)對齊每個分數各向異性(FA)的圖像每一個另一個,(2)識別的“最具代表性的形象”,(3)確定目標圖像的仿射對齊到MNI標準空間,(4)每個主題的圖像轉換為標準MNI空間相結合的非線性變換到目標圖像的仿射變換從目標到MNI空間,(5)創建一個代表的意思是足協“骨架”。最後,每個主題的FA數據的最大值(基本上,一個向量)將投射到這骨架作為輸入用於voxel-wise統計分析。
脊髓工具箱(V.4.01)33將用於分割和提取的形態指標在椎脊髓水平。33-36獲得脊髓橫斷麵積和截麵直徑,主要步驟有:(1)市場細分的脊髓。對於每一個參與者,脊髓圖像自動分割使用標準模型被稱為PropSeg必要時手動校正應用,(2)椎的識別水平。後的後提示C2-3盤以編程方式確定,C2-3參考點也自動設置。檢查結果的質量控製報告,(3)模板登記。結構圖像首先直配默認模板的方向。局部變形然後使用仿射轉換執行限製軸麵,(4)提取相關的度量標準。一旦模板注冊已經完成,通過編程自動量化相關的度量標準。
脊髓DTI數據預處理,其中包括分段。然後執行運動校正,DTI指標估計。之後,PAM50模板將被映射到DTI數據以及跨通道登記的解剖圖像均值diffusion-weighted形象。最後,脊髓的DTI指標提取使用缺省參數的最大似然。
認知能力評估
我們將執行的神經心理學評估研究的參與者在連續3年期間每隔1年。年齡、構型和教育的參與者也會被記錄下來。
我們的神經心理學評估可能由兩個部分組成。義務的部分是一般認知功能的評估,由細微精神狀態檢查和蒙特利爾認知評估。第二部分是五個認知域遵循:
符號位模式測試(SDMT)將被用來評估視覺加工速度和工作記憶。37參與者預計寫相應的數量與一個特定的象征。然後,90年代被允許為每個審判。績效評估是基於正確的響應的數量。
加州言語學習測試(CVLT)——將用於測試聽覺和言語情景記憶。38CVLT-II列表包含16個單詞,每個屬於四類之一(蔬菜、動物的方式旅行,或家具)。情景記憶的評估將基於從五個試驗,取得的成績,包括短期和長期的自由和暗示試驗延遲,插入和重複的數字和識別。
短暫的視覺空間記憶測試,修改(BVMT-R)將被用來評估視覺和空間情景記憶。39BVMT-R要求參與者記住一組抽象的幾何圖形(2×3數組)。有三個學習試驗10年代。數組中刪除後,病人會被要求畫出數組,使用正確的數字在正確的位置。收購的評估是基於分數從三個試驗。
本頓判斷線取向測試(BJLOT)將被用來測試空間處理。40測試需要患者來匹配不同的雙成角的線條組成的30項顯示卡片。兩項形式,H和V,呈現相同的物品,但在不同的秩序。病人的分數取決於物品的數量為兩行是正確的判斷。
控製口語單詞聯想測試(COWAT)將被用來評估語義流暢性。41COWAT對英語要求參與者隻講單詞從指定的字母開始,‘F’,等1分鍾。為了適應COWAT說中文的病人,我們一個單詞的字母所取代。參與者應該說開頭的成語“任”(人),“扶輪”(天),和“史”()。比分是正確的成語的數量在1分鍾。
節奏的聽覺連續添加測試(PASAT的)是一個衡量的持續關注和信息處理速度。42使用PASAT要求受試者聽一個聲音的錄音說61 1位數;兩個版本的PASAT管理數字3和2年代間隔。主題是然後要求添加最後聽到前麵的數字。總分是正確答案的數量在每個試驗(範圍:0-60)。
上麵的神經心理學評估之前已經驗證中國人口。43 44具體來說,中國版的矩陣一致認知電池,45在中國已經被證實,46被用來適應PASAT, SDMT BVMT-R。CVLT-II中文版已經顯示出良好的信度和效度在先前的研究中,47和BJLOT測試,包括雙成角的線條,顯示了基於文化或語言差異無顯著影響。48COWAT是修改由於中國標記之間的語言差異和語言使用一個字母44。
神經心理、睡眠和活動的日常生活也將被監控電池問卷由漢密爾頓焦慮量表、漢密頓抑鬱量表(ham - d),49自我評估焦慮量表、內在蒙哥馬利抑鬱評定量表,修改後的疲勞影響,疲勞Scale-14,短暫的痛苦庫存,匹茲堡睡眠質量指數,埃普沃思嗜睡量表和日常生活的活動。
神經電生理檢查
神經傳導研究(nc)和軀體感覺誘發電位(SSEP)將使用關鍵點執行工作站。所有科目的皮膚溫度將保持在以上32°C-34°C。摘要提出的協議包括感官(正中、尺、徑向、膚淺的腓骨的和小腿肚的)和電機(正中、尺、腓和脛骨)雙方的神經。錄音將與標準進行設置:0.2毫秒刺激持續時間,1 Hz刺激頻率,Hz-3 20 kHz頻率帶寬,和感覺的敏感性20μv /部門,而0.1毫秒刺激持續時間,1 Hz刺激頻率,Hz-10 20 kHz頻率帶寬,和靈敏度5 mV /部門將用於馬達。我們將記錄所有神經的振幅,衡量的主要負麵隨後的正峰(峰振幅)。
脛骨的H-reflex神經將測量隨著刺激逐漸增加。H-reflex延遲將用毫秒表示,而最大的比例H-reflex的比目魚肌的最大複合肌肉動作電位將用於表達振幅。共有20個超大的刺激將被用來研究F反應常規的正中神經刺激(手腕)和錄音技術(外展全身)。我們還將分析f反應持久性和傳導速度200μV /部門使用敏感性和過濾設置20 Hz-10 kHz。SSEP脛骨的測量三次。刺激,一個方波200μs,將交付給脛骨神經相鄰和內踝後在3.1赫茲的頻率。後病人舒適和放鬆,最大強度的刺激將應用僅限於20.0 mA。刺激的強度將會調整為了引起輕微但可見抽搐的拇指側腳。錄音3千赫帶寬將30 Hz。數據收集將終止一次平均500試驗表現為每個通道。 The results of the NCS and SSEP experiments will be compared with the reference ranges in our laboratory, which were determined from age-matched and sex-matched healthy adult volunteers using the same protocols.
病人和公眾參與
本研究的研究問題,設計製定沒有輸入病人和公眾。
統計計劃
分析和一代的情節和將使用SPSS軟件進行可視化效果(25節;IBM;阿蒙克)。描述性統計將用於分析的數據分布。缺失的數據將被刪除或通過使用最後的觀察結轉,決定在一個特定的基礎上。單變量分析分析實施風險之間的相關性,可能的混淆的條件和結果。Kolmogorov-Smirnov測試或Shapiro-Wilk測試將被用來評估變量的常態。連續變量將作為中值(範圍)。對於正態分布的變量,將由獨立的雙尾評估學生的群體差異t檢驗和方差分析。為變量,不是正態分布,Mann-Whitney U測試或Kruskal-Wall測試將被使用,適當或數據將日誌轉換參數測試(痙攣性截癱(SPG)類型、年齡、性別,等等)。 Multiple linear regression analysis will be applied to track the interaction with SPRS score and cognitive correlation to MRI, age of onset, sex and biochemical data. Categorical variables will be compared for the groups using the Χ2測試(確切概率法,當期望值< 5)。p < 0.05的值將被視為具有統計學意義。Bonferroni調整將被應用到調整為多個比較。
數據管理和電子係統
第一附屬醫院的神經學研究所將保持一個數據管理計劃指定的所有相關方麵研究數據處理(包括數據驗證、清潔、糾正、釋放)。
流程和使用的字典編碼將被指定在一個醫療編碼方案。國際認可和接受的字典將用於所有數據編碼(如AEs,基線的發現、藥物、醫療/外科曆史/眼科曆史)。
本研究的病例報告表單數據將被收集和提供的一個生態係統宜都之雲(中國,北京)。用戶將訓練之前授權訪問係統。
道德和傳播
本研究獲得倫理委員會批準的第一附屬醫院福建醫科大學(MRCTA, ECFAH FMU(2019) 194)於2019年。研究活動,將從參與者獲得知情同意或父母或法定監護人的參與者18歲以下的。考慮的麵對麵的數據收集,研究人員將跟隨他們的機構和/或政府的指導方針來保護自己和參與者從COVID-19感染。數據將存儲在宜都之雲服務器上,並且隻研究團隊成員將在研究過程中獲得數據。傳統的傳播方式包括發表在同行評議的期刊開放獲取信息,提出研究成果在國家和國際會議。
倫理語句
病人同意出版
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
腳注
Y-SQ, Y-HZ R-YY同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者W-JC、YF、NW、YL概念化的研究和參與初步研究設計,在Y-SQ的援助下,Y-HZ, R-YY, Z-XY, JB, M-WW, Y-JC、XL、X-HL起草了手稿。Y-SQ準備視覺內容修改和協調的手稿。W-JC、YF, NW,我們獲得的研究經費。所有其他作者(Y-KC、YL、年代和J-YJ)參與稿件的寫作或審查和批準了最終版本。
資金這項工作得到了資助82025012 (W-JC) U1905210 (W-JC) U2005201(西北),81771230 (W-JC), 81771279 (YF)和81771279 (XL)從中國的國家自然科學基金,2019年福建省自然科學基金j02010 (W-JC)和2019 j05076 (XL),聯合基金2017年福建省科技創新y9094 (W-JC)和2018 y9082(西北),福建的關鍵臨床專業學科建設項目(西北)。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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