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文摘
介紹有證據表明,低劑量的環丙甲羥二羥嗎啡酮(LDN;< 5.0毫克/天)減輕疼痛,改善人們的生活質量與纖維肌痛綜合症(FMS)。然而,沒有隨機對照試驗與長期跟進執行。英諾華的研究將評估附加功效、安全性、成本效用和神經生物學的影響LDN減少疼痛患者的FMS, 1年隨訪。
和分析方法一站式的、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行設計將進行三期臨床試驗。合格標準包括成人,診斷為FMS和經曆疼痛4或更高的10點數值評定量表。參與者將隨機LDN幹預組(4.5毫克/天)和安慰劑對照組。臨床評估將基線(T0) 3個月(T1), 6個月(T2)和12個月(T3)。主要終點將疼痛強度。60名患者/研究的樣本量臂(120),計算之前招聘足夠的權力,將監控2022年1月至2024年8月。評估還包括日常生態瞬時評估FMS-related症狀(如疼痛強度、疲勞和睡眠障礙),和副作用通過生態瞬時評估疼痛監控應用程序在第一次3個月。也會計算成本和質量調整生命年。一半的參與者在每個部門將掃描與MRI在T0和T1和神經炎症相關腦代謝物的變化和中央敏化作用。血清中炎症生物標記也將被測量。
道德和傳播這項研究的倫理委員會已通過Fundacio桑特瓊德德吳。結果將通過同行評議的雜誌上發表論文,積極傳播研討會演講、社會媒體和社區參與活動。
試驗注冊號碼NCT04739995。
- 疼痛管理
- 衛生經濟學
- 臨床試驗
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本研究的優點和局限性
這被認為是第一個隨機,雙盲,安慰劑對照的III期試驗來評估療效,安全、成本效用和神經生物學的影響低劑量環丙甲羥二羥嗎啡酮(LDN)在纖維肌痛綜合症患者減少痛苦。
英諾華協議結合mobile-technology-based生態的評估和評估與古典遺留措施來獲得更精確的評估主要和次要的動態信息的結果。
本研究將包括免疫和神經影像生物標記為了探索LDN的神經生物學基礎。
隨機對照試驗的挑戰包括長期隨訪期間(1年)和潛在的測量,高輟學率的風險負擔。
介紹
纖維肌痛:定義,患病率和製藥的跡象
纖維肌痛綜合征(FMS)是一個來曆不明的慢性疾病,特點是普遍肌肉骨骼疼痛、疲勞、剛度、認知障礙、睡眠障礙和困境。1 2這種綜合症是非常普遍的在普通人群中(全球2.7%)。3大約6%的成年患者訪問他們的全科醫生,和10%到20%的那些訪問風濕病學服務,FMS。22007年,美國食品和藥物管理局批準普瑞巴林作為第一個藥物表示治療FMS,後來度洛西汀和milnacipran指示批準。然而,歐洲監管當局拒絕了表明這三種藥物治療FMS鑒於各種研究小尺度效應和相關的負麵影響。4 - 6
FMS的發病機理
盡管FMS的病原學的因素並不知道,這種綜合症的發病機製的主要假說強調了中樞神經係統的作用在疼痛知覺的放大以及發展的共病症狀如睡眠問題,疲勞、認知困難和情緒困擾。1 7 8還發現了大腦結構改變患者的FMS。例如,低的灰質體積一直在觀察與處理相關的區域的壓力(如海馬旁回)和疼痛(如前扣帶回皮層、腦島,前額葉皮層,和中小學軀體感覺皮層)。7功能性核磁共振改變已經與自我報告的疼痛強度有關。大腦活動表現出更強的不同可以之間的連接(如腦島和次級軀體感覺皮質),默認模式網絡與FMS的人,以及在這些領域之間的聯係和疼痛患者報告的水平和執行注意網絡。9
改變功能連通性也被報道在各種pain-inhibiting地區。10一些研究報道減少神經遞質參與監管水平的下行鎮痛反應(5 -羥色胺和去甲腎上腺素)和穀氨酸(Glu)和P物質水平的提高,在人們與FMS。11 - 14號例如,高水平的Glu在腦後,已報告的後扣帶皮層和前額葉腹外側皮質FMS患者與健康對照組相比。15 - 19
活化的小膠質細胞可能是一個因素的改變Glu FMS的神經傳遞。20 21小膠質細胞是通常發現處於休息狀態,但它是由廣泛的刺激激活細胞死亡等外圍炎症、慢性壓力和感染。22一旦激活,小膠質細胞釋放炎性因子如細胞因子、興奮性氨基酸和一氧化氮。23這些炎症因素跨多個神經通路可以誘發痛覺過敏,疲勞、抑鬱和其他症狀統稱為“細胞因子誘導疾病的行為”。24日25日小膠質細胞的激活可能會引發一係列動作,導致Glu的增加,最終導致突觸功能障礙。26最近的一項研究使用正電子發射斷層掃描27轉運蛋白的蛋白質發現一個普遍的皮質膠質激活患者FMS,使支持FMS的神經炎症的病因學中的作用。此外,有證據表明,慢性壓力促進了“啟動”和誇張的小膠質細胞的激活。28
盡管FMS並不被視為經典的炎性疾病,有大量的證據表明,免疫通路發揮重要作用的發病機理和維護綜合症。細胞因子發揮關鍵作用在炎症反應和提高疼痛的反應由於其敏化作用的行為,都在外圍和中央層麵。29-32因此,有證據表明,FMS涉及一個失衡促炎症(如白介素(IL) 1、IL - 6, IL-17A和腫瘤壞死因子α(TNF-α)]和抗炎細胞因子(如IL - 4和IL - 10)水平,可能會導致低強度,慢性炎症狀態。Backryd等30.確定神經炎症和係統性炎症通過評估水平的麵板在腦脊液和血漿細胞因子和趨化因子。
低劑量納曲酮(LDN):一個有前途的治療FMS
環丙甲羥二羥嗎啡酮是一種阿片拮抗劑藥物用於治療阿片類藥物和酒精依賴。藥物阻斷,mu-opioid受體delta-opioid受體,在較小程度上,型阿片受體。有前途的證據表明低劑量環丙甲羥二羥嗎啡酮(ie, LDN;< 5毫克/天)是有效管理的一些病理表現為改變免疫途徑,如克羅恩氏病、多發性硬化或FMS。33 34LDN似乎驅動的免疫調節效應的抑製toll樣受體4(地)活動中表達各種免疫係統細胞的膜(如小神經膠質細胞和巨噬細胞)。33此外,由於“反彈效應”,LDN可能發揮鎮痛效應,增強內源性阿片類鎮痛抑製係統。根據這一假說,低強度和間歇的封鎖LDN生成的阿片受體誘發一種補償機製,促進內源性阿片類物質的生產和增加更大的係統的靈敏度的影響。33 34
到目前為止,患者LDN FMS的影響隻有通過交叉評價試點研究,取得了初步結果。在第一個研究FMS LDN,顯著減少痛苦,壓力和疲勞水平觀察。35在隨後的研究中,顯著改善在日常疼痛、生活滿意度和情緒也被觀察到。36在另一個交叉的調查後,前後的血漿細胞因子水平的變化進行評估/ 8周。廣泛的免疫生物標誌物顯著減少了(如IL-1βsIL-1ra, il - 4、il - 6、il - 10, IL-17A和TNF-α),以及減少疼痛水平和FMS症狀的嚴重程度。37
雖然承認過去研究的貢獻,其中包括小樣本大小(n = 8-31參與者)和交叉設計。因此,一站式的、前瞻性,隨機,雙盲,安慰劑對照研究(RCT),這裏提出了一個足夠的樣本進行方法論上健壯調查LDN在FMS的角色。具體地說,英諾華的研究的主要目的是評估療效,安全性和成本效用,神經生物學的影響在FMS LDN減少疼痛。目前還沒有黃金標準藥物治療疼痛減少人與FMS。因此,在目前的研究中,將使用安慰劑,而不是另一種藥物的對照組。
和分析方法
試驗設計
隨機對照試驗(RCT)協議開發標準協議項:介入試驗的建議。38此外,個隨機對照試驗是歐盟藥品監管當局批準的臨床試驗(EudraCT;2021-002534-16)。報告的目的,我們將遵循統一標準的指導方針的試驗報告39和鞏固衛生經濟評價報告標準的聲明。40英諾華是一個12個月的雙盲個隨機對照試驗和兩臂:LDN和安慰劑。LDN將被認為是一個附加治療中提供的常規治療FMS的西班牙國家衛生係統。透明度和分析再現性的目的,數據集和數據編碼將存入開放科學框架。
樣本大小
之前沒有相關的對FMS LDN的功效;因此,我們估計樣本容量考慮先前LDN交叉研究36使用自我報告的疼痛為主要結果(效果是d = 0.99)。因此,60參與者每部門的樣品,我們的目標是檢測差異的顯著性水平為5%和80%的力量。允許一個潛在的損耗率為20%,最終樣本量是60參與者每組。生物標誌物的分析(包括50%的樣本),30個病人每臂的初始樣本大小根據先前的研究被認為是足夠的。37 41
合格標準
一般選擇標準
所有的參與者將滿足以下入選標準:女性在18歲到70年;FMS的診斷根據2016年美國風濕病學院(ACR)標準42由風濕病學家;疼痛強度排名≥4 10的10點數值評定量表在過去一周;流利的西班牙語;提供書麵知情同意;穩定的藥物治療在過去的2個月;與android操作係統的智能手機,生態的評估(EMA)。潛在參與者將根據以下排除標準:排除和環丙甲羥二羥嗎啡酮治療阿片類藥物,抗凝血劑或中央降壓藥在過去的3個月;診斷嚴重的醫療/精神疾病(如癌症、血液學的疾病、肝/異常肝功能,腎功能衰竭,構想自殺觀念,精神障礙);懷孕(或計劃懷孕在研究期間)或母乳喂養;已知的過敏時候,納洛酮或賦形劑; currently participating in other RCTs; ongoing litigation related to FMS.
額外的選擇標準的生物標誌物和神經影像substudy(50%的患者在每一個研究機構)
所有的參與者將符合下列入選標準:右手(神經成像測試);和共病疾病條件(如類風濕性關節炎、紅斑狼瘡)。潛在的參與者將被排除在外根據以下排除標準:發燒(> 38°C);感染在過去2周;在過去一個月接種疫苗;服用可的鬆或anticytokine療法;針頭恐懼症或幽閉恐怖症,金屬植入物或心髒起搏器;體重指數≥36公斤/米2;吸煙超過5支/天;急性疼痛的存在(例如,頭痛或背痛)與FMS當天掃描。
招聘策略、過程和隨機
患者診斷為FMS預約在帕洛阿爾托研究中心的風濕病學服務Sanitari桑特瓊德德吳(聖男孩de Llobregat,西班牙)將被邀請參與這項研究,將被要求參加一個篩選評價研究助理和臨床醫生。一旦獲得知情同意,醫生將審查研究選擇標準確認資格。一周後,麵對麵的評估(T0)包括病史和變量相關服務的使用將與這些患者進行會議所有的合格標準。隻有參與者中包含生物標誌物substudy將需要一個額外的血液提取和神經影像掃描,這將在接下來的3 - 5天進行。參與者將得到一個密封的信封的識別代碼,他們將不得不采取藥房服務。在那裏,他們將獲得相應的藥物劑量(根據隨機)前3個月(90片)。如病人的流程圖所示(圖1),進一步麵對麵的評估將在3個月(T1)、(T2) 6個月和12個月(T3)。神經生物學的變量將使用相同的協議獲得T1基線評估(T0)。
流程圖英諾華的研究基於統一的報告標準試驗指南。FMS、纖維肌痛綜合征;ITT公司,意向處理;LDN,低劑量的納曲酮。
參與者將被要求避免采取任何止痛劑或抗炎藥物在血拔牙前72小時/掃描。所有的病人,包括那些不參與生物標誌物substudy,應當接受血液測試基線。參與者將返回到藥房服務每3個月,將獲得指定數量的LDN /安慰劑後3個月(大約90平板電腦)。未耗盡的平板電腦將返回治療依從性監測。隨機條件將由一個臨床試驗單位的生物統計學家Fundacio桑特瓊德德吳沒有參與資格篩選、招生和治療過程。計算機生成的隨機將一塊排列設計,確保研究武器平衡考慮生物標記substudy資格標準。這是一個雙盲個隨機對照試驗,無論是病人還是評估者或者治療的臨床醫生會知道手臂每個病人都有被分配。隻有商店和提供膠囊的臨床試驗藥劑師,但不參與病人護理,就會知道分配。
數據管理、中央監控和審計
臨床數據輸入、數據管理和中央監控將搬運工。一個獨立的臨床研究機構(CRO)將負責監督intrastudy數據共享和存儲過程。研究協議的任何修改將被傳達到陰極射線示波器。
治療
低劑量納曲酮
幹預組將一個4.5毫克納曲酮片(脫脂)每天睡覺前12個月。
安慰劑
安慰劑對照組將每天12個月(薄膜衣片相同LDN和充滿自由的填料)。控製臂,將相同的指導方針。
為了保持研究的外部效度和道德原因,研究參與者的積極治療的臨床試驗將保持不變。在西班牙,慢性疼痛管理主要是由全科醫生管理定期磋商。這些通常由麵對麵的約會的時間5 - 10分鍾的臨床醫生監控物理,理想情況下,病人的情緒狀態。全科醫生通常提供建議處方藥物治療(止痛藥、催眠藥、抗抑鬱藥等)或參考患者對疼痛的單位在三級醫院更專業的疼痛管理程序是必需的。磋商的頻率是根據疾病的類型及其嚴重程度。在這項研究中,常規治療將在例行的日常訓練一樣,沒有任何修改。此外,參與者可以退出本研究在任何時間因為任何原因而不損害提供或質量的常規治療。如果發生嚴重不良事件(AE),截斷符號可能參與和學習將會停止。如果副作用是可以忍受的,治療將會管理,直到研究結束。所有這些事件都將在研究結束的記錄和報告。
措施,社會人口特征、臨床特征和篩選
一個社會人口的調查問卷將被用來獲取信息以下變量:性別、出生日期、婚姻狀況、生活安排、教育水平、收入水平、就業狀況。
的臨床數據麵試將用於收集信息關於曆史和FMS症狀的持續時間,以及醫療/精神疾病家族史。信息與其他診斷疾病physical-psychiatric條件和現有藥物的類型和劑量將檢查來自醫療記錄。
的纖維肌痛的調查診斷標準43 44是一個6-item自我報告測量的核心FMS症狀根據2016年最新修訂的ACR標準。42它包括兩個分量表:廣泛的疼痛指數,用於確定19身體疼痛的存在領域在過去的一周,症狀的嚴重程度,三個主要的FMS症狀(疲勞、fibrofog,醒來很累)評估以及三個額外的症狀(降低胃疼痛、抑鬱、頭痛)。總分是通過添加兩個分量表。總分範圍從0到31日,值越大表示更大的FMS嚴重性。
主要結果測量
的數字評定量表45是一個一維的疼痛強度的測量主要用於成人。最常用的版本是11個數字規模(單杠或線)得分從0(“沒有痛苦”)到10(“最痛苦的”)。時間框架之間的差異研究。在目前的研究中,受訪者被要求報告平均疼痛強度過去一周。
二次結果的措施
的修改後的纖維肌痛的影響調查問卷(FIQR)46包括21項回答在0到10的數值範圍內,更高的分數表明更多的功能性損傷。調查問卷詢問之前的7天。項目分布在三個領域:物理損傷,整體影響和症狀的嚴重程度(即疼痛、能源、剛度、睡眠質量、抑鬱、記憶問題,焦慮、痛苦摸,平衡問題和對噪聲的敏感性增加,燈光,氣味或溫度)。總分是通過總結三個子量表分數。這可以從0到100不等。更高的分數表明更大的障礙。西班牙版本的FIQR取得較高的內部一致性估計(α= 0.91 - -0.95),足夠兩次試驗法的可靠性指數(r = 0.82)和良好的結構效度。47
的抑鬱焦慮壓力Scales-21(DASS-21)48是一個自陳量表發達的區分特征的抑鬱(快感缺乏/低積極的影響),焦慮(物理刺激)和壓力(心理緊張/攪拌)在臨床和非臨床樣本。DASS已經驗證患者的FMS。49急救員必須表明自己的症狀在過去的一周。每一項得分從0(並不適用於我過去一周”)到3(非常適用於我或在過去一周大部分時間”)。有七個項目的三個分量表:抑鬱、焦慮和壓力。因此,在每一個量表總分的範圍可以從0到21歲。更高的分數表明更嚴重的抑鬱,焦慮和壓力。西班牙語版本顯示足夠的內部一致性的抑鬱症(α= 0.84),焦慮(α= 0.70)和壓力(α= 0.82)。50
的多維的主觀認知障礙(MISCI)51自我報告測量是一個問題的主觀認知功能障礙(即fibrofog)在FMS。每一項得分從1(“從未”)到5(經常)和總得分範圍從10到50。更低的分數表明更高的認知功能障礙。MISCI顯示優秀的內部可靠性、低天花板/地板效應和良好的收斂效度與類似的措施。西班牙版本的MISCI聲音心理屬性(α= 0.91,組內相關係數,ICC = 0.88)。52
的那些殘疾評估時間表2.0(WHODAS 2.0)53是一個參與自我報告測量水平的困難經曆考慮他們如何通常做活動。這包括使用任何設備幫助他們和/或一個人的幫助。在每一項,個人估計殘疾的大小在過去30天內使用5點量表得分從1(沒有)到5(極端/不能做)。總得分範圍從0到100。更高的分數反映更大的障礙。12項WHODAS 2.0在FMS患者良好的心理屬性。54
的廣泛性焦慮障礙7-Item規模(GAD-7)55是病態的7-item自我報告測量擔心。每一項得分從0(“不”)到3(“幾乎每天”)。總分範圍從0到21日,更高的分數反映更大的焦慮症狀。GAD-7有健全的心理屬性(α= 0.92和ICC = 0.83)患者的FMS的先前的研究。56
其他措施
的ACTTION AE是一個報告清單用來測量的安全性和其臨床試驗。57的安全性和其報告和評價工作組的鎮痛、麻醉,翻譯,和成癮臨床試驗創新,機會,和網絡(ACTTION;http://www.acttion.org)與FDA公私合作開發了一個AE報告清單,將用於本研究。
的EuroQoL(EQ-5D-5L版)58是一個與健康有關的生活質量問卷,由兩部分組成。在第一個中,個人的困難關於流動性、自我保健、疼痛/不適和焦慮/抑鬱評估。在第二部分中,認為健康是通過視覺模擬量表評估從0到100不等。EQ-5D-5L分數將被用於計算質量調整生命年(qaly)隨訪期間通過調整持續時間的影響健康結果的價值效用。
的客戶服務收到庫存(CSRI)59是一個自我報告的工具用於收集回顧藥物消費數據和服務的收據。病人被要求把他們的日常藥物處方和疼痛相關藥物信息(鎮痛藥、抗炎藥、阿片類藥物、肌肉鬆弛劑,抗抑鬱藥,等)記錄。這包括藥物的名稱、劑量、處方總數天,每日劑量使用。有關服務的收據,病人被問及總事故和緊急服務預約,一般住院病人總數的診斷測試管理的數量和總任命疼痛管理與醫療保健專業人士(家庭醫生、護士、社會工作者、心理學家、精神病學家、團體心理治療和其他社區醫療保健專業人士)。CSRI將進行兩次:基線和12個月的隨訪,兩指之前的12個月。醫療記錄將被檢查來驗證所收集的數據的準確性。
的病人全球變化的印象措施有意義的總體狀況和變化疼痛變化的具體印象60感知痛苦的改進措施。最常用的規模是一個級數值規模從1分=“更好”)到7 =“更糟”)。
生態的評估
疼痛強度和其他疼痛反應變量(如depressive-anxious症狀和活動水平)可以跨天白天波動,根據個人和環境因素。收集自我報告數據預期越來越近,它的出現大大提高了精度,可靠性和質量的數據。EMA已成功執行患者的各種生理和心理問題。61 62越來越多的證據表明精心設計的智能手機應用程序可以很容易使用,同時即使在相對舊疼痛人群,與合規率高達85%。61年在這個個隨機對照試驗中,我們將使用疼痛監控(監控de悲哀,西班牙名字)應用程序63年評估範圍廣泛的變量(見項目表2)一天兩次(一次在早上,一次在晚上,在方便的時候沿著周)在120天。應用程序和數據存儲在不同的服務器上使用不同的域名和本地連接(包含數據的服務器沒有互聯網訪問)。根據最近的一項薈萃分析,64年EMA-completion利率高於老年患者與年輕患者相比。考慮到大多數的FMS病人在我們的研究中並沒有將年輕,EMA項電池不需要很長的響應時間(< 1分鍾),預計參與者不要過度的負擔。
炎症生物標記
獲得血液樣本之後,它將被允許凝結在室溫下至少30分鍾。然後,它將在1000 g離心10分鍾。結果血清將存儲在−80°C相同的提取,直到早上準備好分析。所有樣品(T0和T1)將會在一個分析分析批減少interassay可變性(大約15%)。的血清水平IL-1βsIL-1ra, il - 4、il - 6, sIL-6r, sgp130, CXCL-8, il - 10, IL-17 TNF-α和高靈敏度(hs) C反應蛋白將被評估。29日細胞因子的量化,從公司將使用MerckMillipore Milliplex試劑,分析使用Luminex平台。高靈敏度的多路複用組件將使用:人類的高靈敏度T細胞,目錄編號:HSTCMAG28SPMX11,適應上述細胞因子。hs-PCR將量化利用比濁法在奧林巴斯AU5400自動分析儀。這些生物標記隻會評估基線(T0)和3個月(T1)有以下原因:(1)有證據表明有明顯的炎症變化與LDN 8周37;(2)這導致較低的輟學的風險(vs評估他們在6或12個月);(3)進行至少兩項措施允許使用基線之間的變化和3個月作為調停者的長期臨床變化;(4)預算約束。
神經影像學
掃描(協議時間:約30分鍾)將在菲利普斯Ingenia 3 t公司核磁共振成像掃描儀中32路頭線圈在醫院桑特瓊德德吳(Esplugues de Llobregat西班牙)。檢查扣帶,孤立、amygdalar、枕角,旁海馬和前額葉灰質體積,我們將使用分布形態測量學(VBM)。我們還將使用基於地表的形態測量學(FreeSurfer皮質厚度的計算、表麵積和當地gyrification指數)用於檢查皮質異常。此外,Glu、穀氨酰胺、肌醇N-acetylaspartate、膽堿、肌酸和肌酐比率水平將使用核磁共振光譜分析。具體來說,我們將進行以下處理感興趣的區域根據相應的假設。對於VBM,我們將應用一個偏差場校正,組織分割與SPM12 +正常化Diffeomorphic解剖注冊通過取冪李代數(DARTEL)。我們將使用和未調製的調製灰質圖像傳達互補容量信息。我們將使用管道來執行VBM FreeSurfer謎。此外,我們將使用LCModel量化代謝物濃度(V.6.3-1J)。我們將隻包括高質量的光譜,定義為信噪比> 15日Cramer-Rao下界< 15%,半峰全寬的代謝物< 0.07。光譜分析的影響將占腦脊液和體素內的灰質,在大腦皮層灰質和個人間的差異。
統計分析
主要分析將比較LDN與安慰劑的效果主要結果(T1下的疼痛強度)。數據分析後將進行意向性治療計劃。然後,我們將計算分析的主要結果(T2和T3)和二級結果的分析T1, T2和T3。線性混合模型將創建使用限製最大似然方法估計參數。影響大小計算根據科恩的d。臨時分析計劃T1一旦評估樣本總數的50%。5%的顯著性水平將用於所有雙尾測試,應用Benjamini-Hochberg修正多重比較。此外,我們的研究結果有臨床意義,治療將報道所需數量。對於這一分析,我們將二分參與者反應或無使用兩個不同的截止條件符合主動方法,測量,和疼痛評估在臨床試驗(IMMPACT)建議45緩解疼痛:至少50%基線(實質利益)或30%或更多緩解疼痛(溫和的好處)。對這些分析中,我們將使用SPSS V.26 (IBM . n:行情))。
關於教育津貼,最近推薦的方法是“網絡分析”。有蓬勃發展的興趣即可形成慢性疼痛作為一個網絡互動的症狀和心理生物學過程。65年網絡分析將為我們提供一個很好的機會來量化和可視化疼痛強度和疼痛相關變量之間的關係(例如,抑鬱、焦慮、疲勞、睡眠障礙)。我們將估計時間網絡通過向量自回歸技術66年;這些“時序網絡”將顯示潛在的因果關係與一個或多個變量前一個或多個變量。網絡分析將執行免費JASP統計軟件。67年
在經濟評價,重要的是計算每個治療的成本之間的關係及其後果的形式qaly,指數衡量,用來評估數量的生活(年)和健康相關的生活質量。一年住在一起最大的生活質量將會變成1 QALY;住一年有一半的最大的生活質量將會變成1/2 QALY。這種相對價值被稱為增量成本效用比率(ICUR)表達之間的關係成本和一個選擇與另一個的影響。獲得的提升在治療開始後的12個月將由曲線下的麵積計算。直接成本將會被加在一起計算的成本來自於藥物和使用衛生服務。藥物的成本將由每毫克價格乘以計算每日總劑量消耗(毫克)和接收治療的天數。因使用衛生服務成本(初級護理,專家和事故和緊急磋商,和住院)將獲得臨床電子記錄(http://www.oblikue.com/en/esalud.html)。間接成本計算基於休息日工作,官方將乘以最低工資在研究期間。治療的效果將使用普通最小二乘估計多元回歸,調整基線組之間的差異。為了管理ICUR抽樣分布的不確定性,非參數引導將被應用,1000年每個複製的比較。成本效用分析將與占據V.16.0 (StataCorp)。
病人和公眾參與
病人和公眾不會參與設計、實施、報告或傳播我們的研究。
道德和傳播
所有程序中執行這項研究將按照1964年赫爾辛基宣言及其最後修正案(7日修訂,世界醫學協會大會第64屆會議通過福塔雷薩,巴西)。簽署知情同意將獲得所有的病人,一旦他們被告知研究的過程、潛在的風險,他們有權在任何時候退出個隨機對照試驗。FSJD倫理委員會董事會評估和批準這項協議在2021年6月(圖片- 178 - 19)。隻有組長(AR-S和JVL)將有完全訪問數據集的最後審判。修改研究方案將報FSJD董事會道德委員會以及獨立的作物。
個隨機對照試驗完成後,我們將在國際同行評議的生物醫學期刊上發表我們的研究結果和現在他們在國家和國際會議。作者將分配按照國際醫學期刊編輯委員會的指導。此外,我們將參與我們的病人一個簡短的報告發現。報告的一個副本將被傳送到健康研究所卡洛斯三世(主要資助機構)。主要調查人員將組織一個研究結束時,研討會。這個活動的主要目的是與利益相關者共享研究結果,討論如何最大化吸收的發現病人的治療和臨床實踐,並確定未來的研究方向。
討論
據我們所知,沒有發表個隨機對照試驗的有效性、安全性、成本效用和患者LDN FMS的神經生物學基礎。這個手稿提供了一個隨機的設計和原理,雙盲,安慰劑對照III期研究中,這是一個強大的設計評估LDN的功效。我們決定管理4.5毫克/天的LDN個隨機對照試驗,因為這個劑量似乎提供了一個最佳平衡顯著的鎮痛效果和最小的副作用(惡心、睡眠障礙、噩夢等)根據最近的一項研究。68年
使用這個設計我們的發現與那些將獲得另一個持續個隨機對照試驗,正在進行在丹麥(最後的研究)69年可能促進第一藥物的批準表示治療FMS在歐洲。最後是一個持續的隻有學習,隨機,雙盲,安慰劑對照試驗,正在進行的歐登塞(丹麥)。總共18歲和64歲之間的100名女性與FMS將LDN或安慰劑為3個月。除了自我報告的措施,丹麥研究人員還將研究促炎和抗炎細胞因子的水平。如果我們各自的發現強烈不同的功效和安全性,我們可以分析哪些因素可以解釋分歧和計劃一個多國確認試驗一致的設計和方法。金姆和菲什曼指出,70年與一般常見的問題,複合藥物的研究是缺乏商業支持。開始研究如英諾華或決賽,至關重要的協同公共資金的支持機構,私人實體和商業公司。這是在目前的研究中,不同的公共和私人機構提供經濟和後勤支持。
的大腦和血液免疫生物標記將使我們能夠確定LDN調節神經炎症過程涉及神經膠質細胞等炎性細胞。這些標記也會讓我們探索藥物的“激效”的影響,也就是說,如果一個低劑量的拮抗劑(環丙甲羥二羥嗎啡酮)可能矛盾作為內源性鴉片係統的興奮劑。如上所述,斷定,LDN主要通過封鎖地作為一種免疫調節藥物,它提供了一種治療途徑降低炎性反應和疼痛的係統的激活。71年在最近的一次初步研究,72年阿片類誘導痛覺過敏患者和患者FMS LDN治療,療程3個月。通過不同的機製的行動,LDN改善疼痛容忍度(冷加壓試驗)在兩組患者中,被這些參與者的效應更強阿片類藥物誘導痛覺過敏。根據作者的作用機製,為FMS解釋LDN的有利影響可能瞬態阿片類生長因子受體的封鎖。
獲得經驗證據成本效用的治療或幹預西班牙衛生部要求報銷。在西班牙,一個閾值每QALY€22 000 - 25 000獲得了發現是一致決定采用新技術的國家衛生服務。73年據我們所知,有一個為LDN缺乏經濟評估;因此,本研究的一個重要特性是藥物的成本效用評估。
FMS是一種使人衰弱的慢性和難以管理條件對於世界各地的許多人。經過三十年的密集的研究,臨床藥理治療尚不清楚和有限的好處。本研究將評估鎮痛功效,LDN使用嚴格的安全性和成本效用和動力設計。如果有效和具有成本效益的,LDN可能是第一個在歐洲藥物批準FMS。
試驗狀態
本研究目前在招聘階段。第一個病人將參加2022年1月,研究預計將在2024年8月結束。
秘密地
個人資料將存儲按照西班牙監管指南臨床研究。參與者將被分配一個唯一的標識(ID)數字條目。主列表連接參與者的個人信息和身份證號碼將保持在一個有密碼保護的硬盤在帕洛阿爾托研究中心Sanitari桑特瓊德德吳(PSSJD;聖男孩de Llobregat,西班牙)。研究數據將存儲在10年後完成。
倫理語句
病人同意出版
引用
腳注
AF-S AR-S和JVL聯合高級作者。
AC-C, JPS-M和HH-N共同第一作者。
貢獻者JVL, AR-S AF-S構思研究和修訂後的手稿。JVL起草了手稿。AC-C、JPS-M HH-N, XB, CS-R AG-P, JorM, JosM, FD,毫米,JWY, AF-S手稿AR-S提供反饋,所有作者進行審核和批準的最終版本的手稿。
資金這項研究已經由衛生研究所卡洛斯三世(ISCIII;ICI20/00080;CPII19/00003)和與歐盟ERDF提供部分資金。JPS-M從ISCIII pfi計劃博士前的合同(FI20/00034)。AC-C從AGAUR FI博士前的合同(FI_B / 00216)。AF-S承認塞拉獵人的資金計劃(uab - le - 8015)。ISCIII沒有任何作用,分析和解釋數據,撰寫的手稿,或決定提交投稿。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。